林 慧，蔣俊毅，秦利榮，肖大偉（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008）

抗真菌藥雖屬于抗感染藥分類和管理，但與較為熟知的抗細(xì)菌藥或者抗病毒藥有著截然不同的作用機(jī)制及使用對象。近20余年來，真菌感染發(fā)生率正呈現(xiàn)逐年上升趨勢[1]，這主要是由于抗生素濫用導(dǎo)致了耐藥菌株的廣泛產(chǎn)生，組織深部真菌感染發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢；另一方面，隨著人類免疫缺陷患者的增多，以及人體器官移植、介入性診斷治療和腫瘤化療藥物的臨床使用越來越多，直接導(dǎo)致醫(yī)院抗真菌藥物使用量逐年攀升、治療費(fèi)用增加。真菌感染容易引起復(fù)雜感染的發(fā)病率和死亡率升高，面對這樣嚴(yán)峻的局面，抗真菌藥物如何使用和控制，將會是我國的醫(yī)藥工作者在實(shí)際臨床工作中不得不面對的突出問題。本文采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)關(guān)于藥物利用的參數(shù)，統(tǒng)計(jì)、分析南京地區(qū)34家醫(yī)院2009－2012年抗真菌藥的消耗數(shù)量和金額，從中發(fā)現(xiàn)用藥特點(diǎn)和變化趨勢，供廣大臨床醫(yī)藥工作者參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

全部資料來源上海醫(yī)學(xué)情報(bào)系統(tǒng)南京地區(qū)醫(yī)院（其中三級醫(yī)院23家，二級醫(yī)院9家，社區(qū)衛(wèi)生中心2家）上報(bào)的2009－2012年抗真菌藥的出庫銷售記錄。涉及南京地區(qū)34家各級醫(yī)院使用的22個品種、8種劑型（注射劑、片劑、膠囊、乳膏、栓劑、擦劑、凝膠劑和噴霧劑）。

1.2 方法

1.2.1 抗真菌藥物分類。依據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版）中的化學(xué)名進(jìn)行歸類。

1.2.2 數(shù)據(jù)分類統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)各類藥品的年度總消耗量（g）、銷售總金額（萬元）及其構(gòu)成比（%）；統(tǒng)計(jì)各類藥品用藥頻度（DDDs）和排序情況；計(jì)算藥物日均費(fèi)用（DDC，元）值；分析抗真菌藥物利用的同步性。

1.2.3 分析方法。采用常規(guī)使用的限定日劑量（DDD）法。參考《新編藥物學(xué)》（17版）及藥品說明書以及個別藥品說明書確定藥物DDD 值，部分參考WHO 網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫（http：//www.whocc.no/atc_ddd_index）查詢所得（2013年9月）。將同品種藥物消耗量折算成以克（g）為單位的藥物消耗總量，計(jì)算DDDs。DDDs＝藥物消耗總量/DDD值，其含義為以DDD為單位的某藥品的消耗量。DDDs 值越大，說明此藥的使用頻度越高。DDC＝藥物的零售總金額/該藥的DDDs。藥品總體的DDC 代表著藥品的總體價(jià)格水平，表示患者應(yīng)用該種藥品平均的日用藥金額。藥物利用的同步性評價(jià)：銷售總金額位序/DDDs 位序，其比值反映用藥金額與數(shù)量的同步性，即藥物利用的經(jīng)濟(jì)性：比值越大，則藥物日使用人次越多，日治療費(fèi)用越低。研究數(shù)據(jù)采用Excel 2007進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)運(yùn)算。由于抗真菌藥物的特點(diǎn)，部分外用劑型（軟膏、凝膠、洗劑、噴劑、噴霧劑）沒有提供確定DDD值，故不計(jì)入DDDs值；外用片劑、泡騰劑、栓劑計(jì)入DDDs。如果同種藥物注射劑和口服片劑的DDD值不同，則分劑型類別分析統(tǒng)計(jì)；同種藥物不同劑型如果DDD值相同，則集中分析統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 抗真菌藥的銷售金額和增長情況

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，南京地區(qū)34家醫(yī)院在2009－2012年抗感染藥大類以及抗真菌藥類的年度總銷售金額見表1。

表1 2009－2012年抗感染藥和抗真菌藥的總銷售金額、構(gòu)成比和增長變化率Tab 1 Consumption sum，proportion and change of anti-infective drugs and anti-fungal drugs from 2009to 2012

由表1可見，抗真菌藥年度銷售金額連年上升，2009年總銷售金額為4627.60萬元，逐年提高到2012年的8899.32萬元。同時，銷售金額占抗感染類藥物的比例也在逐年提升，從3.87%提高到6.51%，增幅2.6個百分點(diǎn)。年度間的銷售金額遞增百分率出現(xiàn)起伏，最低為2011年度的2.89%，最高為2012的59.41%，4年遞增百分率均值是26.52%。

考慮不同生產(chǎn)廠家的藥品包裝、規(guī)格和定價(jià)出現(xiàn)變化，大部分相同生產(chǎn)廠家的同一藥品4年間的價(jià)格變化很小，部分主要藥物品種甚至單價(jià)逐年降低。銷售金額可以說明4年間的抗真菌藥物消耗情況：2010－2011年2年間，抗真菌藥消耗量略有增加；但是在2012年，出現(xiàn)新的大幅度遞增，增幅達(dá)到56.52%。藥物使用選擇變化和新增劑型出現(xiàn)，2012年的下半年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》開始推行，以及報(bào)道的細(xì)菌耐藥范圍變化和耐藥率的提高[2]等綜合因素開始在臨床引起了反饋，具體表現(xiàn)在臨床使用主要品種出現(xiàn)新格局。

2.2 年度抗真菌藥使用和增減變化情況

22個品種4年間的銷售金額、構(gòu)成比和排序見表2。

從表2可見，三唑類的氟康唑、伊曲康唑，棘白菌素類的卡泊芬凈，以及烯丙胺類的的特比萘芬，銷售金額排名2009－2011年均占居前4位；其中銷售金額占首位的氟康唑，構(gòu)成比提示其銷售金額甚至超過年度總銷售金額的1/3（36.28%～37.96%），直到2012年才有下降。4種藥物在4年中銷售金額構(gòu)成比之和值最高達(dá)到78.29%，雖然在2012年有所下降，但也達(dá)到了52.52%。后起之秀伏立康唑，從2009年開始發(fā)展到2012年，逐年抬升，經(jīng)過4年，銷售金額從第14位躍至首位，取代了氟康唑的位置。可見臨床傾向于新型抗菌譜廣、藥效強(qiáng)的唑類藥物的選擇，亦可能是新的治療領(lǐng)域要求和出于對耐藥菌多發(fā)情況的擔(dān)憂，所以選擇新型廣譜的藥物類別[3]。2009－2011年，大多數(shù)藥物的銷售金額構(gòu)成比排序出現(xiàn)小幅度的波動，各自維持穩(wěn)定位次，但是在2012年度，藥物品種間變化較大。可能原因是2012年第3、4季度的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》開始推行；加上2012年度的數(shù)據(jù)中出現(xiàn)同種藥物更多的新劑型，比如制霉菌素和伏立康唑出現(xiàn)口服劑型，增加了臨床實(shí)踐的選擇，實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合用藥的治療方法，也影響到部分藥物的使用量。制霉素、吡硫翁、利拉萘酯和曲咪新（硝酸咪康唑、醋酸曲安奈德、硫酸新霉素復(fù)方）銷售金額排序多居于末次，主要是?？漆t(yī)院使用，臨床使用較為受限。

表2 2009－2012年抗真菌藥22個品種銷售金額、構(gòu)成比和排序Tab 2 Consumption sum,proportion and ranking of 22kinds of anti-fungal drugs from 2009to 2012

2.3 抗真菌藥物分類銷售金額和增長情況

臨床使用抗真菌藥物分類的銷售金額和構(gòu)成比、年度增長率見表3。

表3 2009－2012年抗真菌藥分類銷售金額、構(gòu)成比和年度增長率Tab 3 Consumption sum,proportion and increasing ratio of anti-fungal drugs classified by category from 2009to 2012

由表3可見，包含7個品種的唑類（咪康唑、克霉唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑）抗真菌藥物銷售金額4年間一直居于首位，占抗真菌藥物的67.86%～73.54%。該類藥物最大的特點(diǎn)是使用方便、療效肯定、不良反應(yīng)相對比較輕，對淺部真菌和深部真菌都有療效，臨床應(yīng)用范圍廣[4]，故遠(yuǎn)高于其他藥物類別，構(gòu)成比穩(wěn)定。副作用少、耐藥率相對低的棘白菌素尾隨其后，保持第2位的銷售金額。烯丙胺類的特比萘芬和布替萘芬雖然僅2個品種，但是臨床多聯(lián)合其他機(jī)制的抗真菌藥物配合使用，其銷售金額逐年提高，構(gòu)成比波動于第3、4位，與4種外用復(fù)方制劑的銷售金額較為接近。氟胞嘧啶臨床常見消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，治療期間易發(fā)生耐藥性，臨床使用范圍較小，所以銷售金額保持低位。

2.4 抗真菌藥使用的DDDs和同步性情況

對2009－2012年抗真菌藥進(jìn)行DDDs 統(tǒng)計(jì)和同步性分析，見表4。

由表4可見，統(tǒng)計(jì)出的DDDs 數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，臨床使用量大的抗真菌藥物，集中于唑類和烯丙胺類，其中伊曲康唑（注射劑型+口服劑型）、咪康唑外用劑型和特比萘芬口服片保持前3位。分析4年的DDDs 統(tǒng)計(jì)數(shù)值發(fā)現(xiàn)，臨床使用率高的抗真菌藥物品種與其他文獻(xiàn)報(bào)道[4]類似。有研究認(rèn)為伊曲康唑?qū)τ谇忠u性細(xì)菌感染和ICU患者療效和安全性良好[5]，除了自身抗菌譜的優(yōu)勢外，多劑型選擇和進(jìn)入醫(yī)保目錄身份也有助于受到更多青睞，造成大量的臨床選用。伏立康唑得到越來越多的重視和使用，成為一線藥物新貴，4年中在臨床接受程度的擴(kuò)大勢頭明顯；在2012年，使用劑型在注射劑基礎(chǔ)上增加了口服劑型，簡化了臨床使用方法，更易被患者接受。臨床可能參考了美國感染疾病協(xié)會（IDSA）推薦的最新版指南，該指南推薦伏立康唑用于侵襲性肺曲霉菌的一線用藥甚至初始用藥。早期最有效的抗真菌藥兩性霉素B，雖然毒性較大，但是臨床經(jīng)過劑型改善，其注射用脂質(zhì)體在臨床廣泛使用，DDDs保持穩(wěn)定水平。酮康唑因?qū)Ω闻K損害極大，也出現(xiàn)了逐漸淘汰的趨勢。棘白菌素中的卡泊芬凈、米卡芬凈以及廣譜抗真菌藥物伏立康唑的價(jià)位較高，并且未列入目前的國家醫(yī)保目錄，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而致使用廣泛性受限，但是此3類藥物均具有良好的臨床應(yīng)用前景，排序位次不相上下。外用劑型品種多的藥物如咪康唑、益康唑、酮康唑以及特比萘芬外用片，DDC值偏低，同步性統(tǒng)計(jì)優(yōu)勢明顯；外用劑型效果良好、副作用低，比如4年數(shù)據(jù)每日治療費(fèi)用最低的藥物為咪康唑，其臨床使用率較高。值得關(guān)注的是，4年中DDDs排前10位的品種，無論排序位次變化如何，其DDDs數(shù)值都在增加，尤其是在2012年。這意味著接受治療的頻度在增長，從側(cè)面反映致病微生物耐藥程度可能在變化[2]，臨床的用藥量和藥物選擇在改變，應(yīng)該引以臨床工作者的足夠重視。

2.5 抗侵襲性真菌藥DDDs、排序及其DDC

南京地區(qū)侵襲性真菌感染選用藥物的DDDs、排序及其DDC，見表5。

表4 2009－2012年DDDs排序前15位的抗真菌藥總使用量、DDC以及藥物同步性結(jié)果Tab 4 Top 15anti-fungal drugs in the list of DDDs and their use amount，DDC and synchronization from 2009to 2012

表5進(jìn)一步說明，使用頻度高的抗真菌藥，往往是治療深度感染、系統(tǒng)性用藥的藥物品種，這與當(dāng)今侵襲性真菌感染增加相關(guān)。本文將國內(nèi)外報(bào)道[1，6]中涉及的治療侵襲性真菌感染藥物就其DDC和DDDs單獨(dú)提出分析。

唑類、烯丙胺類和棘白菌素類臨床使用頻度明顯較高，但是給患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對較重。2種棘白菌素類藥物，新型廣譜的伏立康唑和伊曲康唑注射液排名前4位，其費(fèi)用一直高于其他藥物品種劑型，多數(shù)為深部侵襲性真菌感染急重癥的住院患者使用。突出的是卡泊芬凈注射劑型，臨床DDDs 穩(wěn)定，而DDC 最高；其本身價(jià)格昂貴，又是目前國家醫(yī)保目錄外品種，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重。同樣高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)情況也適用于同類別的米卡芬凈注射劑型。氟康唑作為國內(nèi)外指南推薦的首選用藥DDDs 保持穩(wěn)定，但是其抗菌譜相對窄，臨床應(yīng)用較久，耐氟康唑的真菌增多[7]，DDDs 已經(jīng)被其他三唑類藥物如伊曲康唑超越，且被伏立康唑逐年追趕。伊曲康唑DDDs 排序連續(xù)4年居首位，DDC居前列；伏立康唑DDDs上升勢頭很強(qiáng)，DDC居前列且逐年居高不下，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。DDDs最大的伊曲康唑基本保持年度勻速上升，但是美國感染疾病協(xié)會（IDSA）指南[8]指出，對伊曲康唑耐藥的念珠菌種類已經(jīng)超越了耐伏立康唑者。由研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，臨床工作者面對深部感染的治療，選擇抗真菌藥物時對療效的傾向可能大于費(fèi)用的考慮；另一方面，高價(jià)位的藥品又影響患者的用藥積極性?；谂R床抗真菌治療具有預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性決策的特點(diǎn)，不同藥物的耐藥性、醫(yī)療費(fèi)用和不良反應(yīng)都需要醫(yī)藥工作者的嚴(yán)密關(guān)注。

3 討論

從南京地區(qū)34家醫(yī)院抗真菌藥的使用情況看，本地區(qū)藥物使用現(xiàn)狀有如下值得關(guān)注的地方。

3.1 抗真菌藥使用的總體趨勢和地區(qū)特點(diǎn)

本研究發(fā)現(xiàn)近4年來抗真菌藥的消耗量連續(xù)攀升，占抗感染藥銷售金額的比例也在逐年增加。同時，唑類（伊曲康唑和伏立康唑）、棘白菌素類（卡泊芬凈和米卡芬凈）等新型廣譜抗真菌藥使用范圍和頻度擴(kuò)大趨勢明顯。與其他地區(qū)抗真菌藥使用種類文獻(xiàn)報(bào)道[9]有所差別，尤其是新型抗真菌藥物棘白菌素類和烯丙胺類銷售量居前3位。這些反映了南京地區(qū)真菌感染的流行病學(xué)、醫(yī)院感染現(xiàn)狀出現(xiàn)的特點(diǎn)與新的變化，尤其是與真菌耐藥性出現(xiàn)和增加有相關(guān)性[2，7]。

3.2 關(guān)注深部侵襲性感染，謹(jǐn)慎對待危重患者深部感染的早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

復(fù)雜真菌感染，尤其是深部侵襲性感染將帶來高發(fā)病率和死亡率，國內(nèi)臨床研究表明，侵襲性真菌感染的易感人群為免疫力低下患者，多發(fā)生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領(lǐng)域[1]。南京地區(qū)用于深部抗真菌感染藥物，相對集中在氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈和特比萘芬等，而傳統(tǒng)藥物兩性霉素B和氟胞嘧啶卻逐年淡出視野。臨床醫(yī)藥工作者在針對棘手的深部真菌感染時，藥物選擇出現(xiàn)了一些特點(diǎn)。與IDSA推薦的最近版指導(dǎo)原則[8-10]有異有同。相同處如下：2008年版的曲霉病實(shí)用治療指南推薦伏立康唑作為治療侵襲性肺曲霉病及其他多種侵襲性曲霉病的首選用藥；2009版IDSA 念珠菌病治療指南強(qiáng)調(diào)氟康唑是念珠菌病治療的基礎(chǔ)用藥，棘白菌素對重癥患者的治療地位已經(jīng)提高，而傳統(tǒng)兩性霉素B 的地位降低。伏立康唑在4年間的上升表現(xiàn)，也與2008年IDSA曲霉菌指南提出的“伏立康唑在抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療是推薦首選”表現(xiàn)一致；氟康唑連續(xù)4年穩(wěn)坐DDDs 前4位，也與IDSA 治療指南提出的特殊性地位可能相關(guān)。不同處體現(xiàn)在：親脂性三唑類廣譜抗真菌藥伊曲康唑，由于針對侵襲性細(xì)菌感染和ICU 患者療效和安全性良好，除了自身抗菌譜的優(yōu)勢外，進(jìn)入醫(yī)保目錄身份也有助于受到更多青睞，使得幾類劑型長期位于前列，這是本地區(qū)抗真菌藥物的明顯特點(diǎn)。

3.3 兼顧合理有效、經(jīng)濟(jì)安全的劑型

從用藥銷售量上看來，特比萘芬的口服劑型多于局部外用劑型；氟康唑和伏立康唑注射劑均多于口服劑型。這些數(shù)據(jù)說明，抗真菌藥物使用缺乏對于藥物有效、安全與經(jīng)濟(jì)的全面權(quán)衡。臨床需要更多從患者用藥的安全、方便、經(jīng)濟(jì)性考慮不同劑型。對于同種藥物口服聯(lián)合外用的治療手段，注意聯(lián)用的時間長度和藥品不良事件，不同劑型藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)、不良反應(yīng)及藥物間相互作用有往往差異；同時要結(jié)合患者病情和經(jīng)濟(jì)狀況等因素，合理選擇抗真菌藥物。

由于2012年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的實(shí)施，以及后續(xù)專項(xiàng)整治活動方案的陸續(xù)出臺，抗真菌藥物的品種和數(shù)量出現(xiàn)較大的變化，使得2013年與之前年度的抗真菌藥物使用開始出現(xiàn)較大差異，故本文的數(shù)據(jù)分析暫時截止至2012年底?；仡?009－2012年南京地區(qū)抗真菌藥的數(shù)據(jù)分析，可以提供給其他地區(qū)廣大臨床工作人員參考，權(quán)衡致病真菌的種類，抗真菌藥物的抗菌譜、藥動學(xué)和藥效學(xué)、不良反應(yīng)及藥物間相互作用。同時要考慮不同地區(qū)真菌感染的流行病學(xué)分析、醫(yī)院實(shí)際情況、患者病情和經(jīng)濟(jì)狀況等多方位因素，合理謹(jǐn)慎地選擇抗真菌藥物。臨床醫(yī)藥工作者針對危害大的深部侵襲性感染應(yīng)該積極參考國內(nèi)外抗真菌藥物合理使用指導(dǎo)原則和指南；進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療必須遵循一定的程序，且仍然需要結(jié)合細(xì)菌包括真菌耐藥性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和應(yīng)用。

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