符 巍 綜述，霍 鋼審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科 400016）

顱咽管瘤是鞍區(qū)常見的先天性良性腫瘤，由原始胚胎上皮細(xì)胞殘余組織發(fā)生。傳統(tǒng)的手術(shù)切除被認(rèn)為是治療此類疾病的首選，但因顱咽管瘤所處的解剖位置特殊，積極手術(shù)導(dǎo)致重要結(jié)構(gòu)損傷的風(fēng)險較大，即使能達(dá)到完全切除，術(shù)后也易復(fù)發(fā)，因此此類腫瘤的治療一直是困擾神經(jīng)外科醫(yī)師的一大難題。多年來，囊內(nèi)注射博萊霉素治療手術(shù)全切除難度大的巨大囊性顱咽管瘤取得了較好的療效，降低了該類患者的手術(shù)并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)該治療方法能控制不宜行放射治療的患兒的腫瘤生長，延長壽命，為后續(xù)的手術(shù)治療爭取時機(jī)。

1 囊性顱咽管瘤的治療原則及現(xiàn)狀

顱咽管瘤的治療原則是最大程度的控制腫瘤的生長，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥。年齡、腫瘤大小、腫瘤囊性與實(shí)性的關(guān)系、腫瘤與周圍組織的關(guān)系等因素決定了針對不同的患者應(yīng)當(dāng)采取個體化治療方案。在Fahlbusch 關(guān)于成人顱咽管瘤的研究中發(fā)現(xiàn)囊性顱咽管瘤占全部顱咽管瘤的比例為17%，而在Bartels 的研究中發(fā)現(xiàn)12歲以下的兒童患者中顱咽管瘤50%左右為囊性［1］。

至今，國際上大部分神經(jīng)外科醫(yī)師及學(xué)者將直接手術(shù)切除作為治療囊性顱咽管瘤的首選方案。研究表明即使能夠達(dá)到完全切除，但若不輔以其他治療，腫瘤的復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)50%［2-3］，而部分切除后的復(fù)發(fā)率更高達(dá)70%［4-5］。即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師，在手術(shù)切除顱咽管瘤的過程中仍可因手術(shù)操作而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥［6-11］。尤其是對于兒童和腫瘤體積巨大且已經(jīng)出現(xiàn)明顯下丘腦功能障礙的患者，直接手術(shù)的風(fēng)險成倍增加，手術(shù)所致的重要組織結(jié)構(gòu)的損傷更是難以控制。因此，許多神經(jīng)外科醫(yī)師開始尋求更多元化的、相對保守的治療方案。

2 博萊霉素的生物學(xué)效應(yīng)及毒性

博萊霉素是一種由輪枝鏈霉菌產(chǎn)生的抗菌藥物，它能有效地與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合引起核酸鏈斷裂起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。有研究證實(shí)以鱗狀細(xì)胞為主的腫瘤對博萊霉素非常敏感，而顱咽管瘤起源于原始的鱗狀上皮細(xì)胞，因此選擇博萊霉素來治療囊性顱咽管瘤。但博萊霉素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦組織、神經(jīng)及血管均有不同程度的毒性，在使用博萊霉素治療囊性顱咽管瘤的過程中最常見的不良反應(yīng)為頭痛及一過性的發(fā)熱，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為下丘腦損傷、精神改變、性格改變、垂體功能減退、視覺障礙，甚至出現(xiàn)過水腫、失明、偏癱及血管損傷［6］。引起上述并發(fā)癥的原因主要是博萊霉素泄露至蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致藥物在腦內(nèi)擴(kuò)散，因此在注射博萊霉素之前務(wù)必要通過水密實(shí)驗(yàn)及頭顱CT檢查確定無對比劑泄露。從不同患者使用博萊霉素治療的經(jīng)驗(yàn)看，抑制顱咽管瘤細(xì)胞生長的效果與其博萊霉素藥物劑量的大小并無線性關(guān)系，而是取決于腫瘤囊壁的厚度。

2.1 Ommaya 囊在治療囊性顱咽管瘤中的應(yīng)用 Omma y a 囊是Ommaya 在1963年發(fā)明出來的一種腦室外引流裝置，由安置在頭皮下的一個扁平狀的儲液器和一根插入側(cè)腦室前腳的引流管連接而成。此裝置在最初的時候用來向腦室內(nèi)注入藥物治療腦膜炎。后來在各國醫(yī)師的探討和嘗試下逐漸應(yīng)用于腦膜炎、腦腫瘤以及腦出血等疾病的治療。自1985年Takahashi 首次通過Ommaya 囊使用博萊霉素囊內(nèi)注射治療顱咽管瘤至今，許多國內(nèi)外醫(yī)師也陸續(xù)使用此治療方式來治療顱咽管瘤［12-13］，在接受治療的這些患者中有初次發(fā)現(xiàn)腫瘤即使用博萊霉素作為首選治療的病例，亦有因手術(shù)切除后復(fù)發(fā)而選擇博萊霉素治療的病例。在安置Ommaya 囊前先用立體定向顯微外科技術(shù)定位好腫瘤的位置，以此位置為中心做一長約4 cm左右的切口，常規(guī)切開皮膚、皮下組織、鉆孔及止血，“十”字行切口硬腦膜。用直徑為3.5 mm的穿刺針緩慢刺入側(cè)腦室，退出針芯見清亮腦脊液流出后，再深入穿過室間孔進(jìn)入腫瘤囊內(nèi)，此時有囊壁穿破的落空感，退出針芯后見燃油樣黃色或黃綠色液體流出。然后將Ommaya 囊的引流管置入腫瘤囊內(nèi)，儲液器于頭皮下妥善固定，嚴(yán)密縫合頭皮后術(shù)閉。1 周后行頭顱CT檢查確定無對比劑泄漏后，即開始向囊內(nèi)注射博萊霉素進(jìn)行治療［14-17］。

2.2 博萊霉素治療囊性顱咽管瘤的療效 在Takahashi 等［18］的11例兒童患者的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)使用博萊霉素治療后有7 位患者恢復(fù)良好，能夠正常的生活及學(xué)習(xí)，無腫瘤復(fù)發(fā)跡象，無明顯的嚴(yán)重并發(fā)癥。而在Mettolese 等［19］觀察的24例使用博萊霉素治療的患者中，有17例患者經(jīng)博萊霉素治療后，沒有再行遠(yuǎn)期的手術(shù)及放射治療，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展，剩余的7例患者經(jīng)博萊霉素治療后腫瘤體積縮小，在接受后續(xù)的手術(shù)切除治療后，有2例患者因下丘腦-垂體功能減退而死亡。他認(rèn)為博萊霉素能有效的降低手術(shù)風(fēng)險并改善臨床癥狀，而且用博萊霉素單獨(dú)治療或經(jīng)此治療后再行手術(shù)治療的患者比直接采取顯微外科手術(shù)治療的患者有更高的生活質(zhì)量。Hukin等［13］統(tǒng)計的17例博萊霉素治療的患者當(dāng)中，僅有1例患者腫瘤無明顯縮小，但此患者在隨訪的2.8年中腫瘤仍無明顯增大跡象，8例患者單獨(dú)采用博萊霉素治療后效果良好，未再行后續(xù)的手術(shù)及放射治療。這些臨床證據(jù)表明博萊霉素囊內(nèi)注射治療囊性顱咽管瘤療效肯定。

3 囊內(nèi)注射博萊霉素和直接手術(shù)治療之間的選擇

目前認(rèn)為手術(shù)仍是治療囊性顱咽管的首選方案，但傳統(tǒng)手術(shù)治療囊性顱咽管瘤的復(fù)發(fā)率仍較高、術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率也較大。在Clark 等［20］的報道中102例采用手術(shù)切除治療囊性顱咽管瘤的病例，在行腫瘤全切術(shù)的患者當(dāng)中有35%術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，而在行腫瘤部分切除術(shù)的患者當(dāng)中則有65%術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。此外在Clark 等［21］的另外1 篇關(guān)于540例采用手術(shù)治療顱咽管瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)積極手術(shù)所引起的內(nèi)分泌異常（28%）、神經(jīng)功能障礙（12%）、以及視力下降（6%）的病例亦較多。

神經(jīng)外科醫(yī)師需要根據(jù)每位囊性顱咽管瘤患者的具體病情來選擇最合理的治療方案。根據(jù)相關(guān)臨床研究可總結(jié)出以下經(jīng)驗(yàn)：對于體積較小（直徑小于2 cm）的腫瘤，未明顯侵犯下丘腦、腦干及頸內(nèi)動脈的腫瘤及以實(shí)性為主的囊實(shí)性顱咽管瘤的患者，直接的手術(shù)切除仍應(yīng)該作為首選的治療方案。術(shù)后通過對患者意識、電解質(zhì)、血尿滲透壓及激素水平的嚴(yán)密監(jiān)測和針對性治療，可使患者的生存期延長。而對于腫瘤體積較大（直徑大于5 cm），多囊性腫瘤，明顯侵犯下丘腦、向腦室系統(tǒng)生長的巨大囊性顱咽管瘤，直接手術(shù)切除的難度及風(fēng)險是較大，且術(shù)后發(fā)生下丘腦功能障礙、血管損傷和無菌性腦膜炎的概率較高。使用Ommaya 囊每天抽取少量的囊內(nèi)液后注入等量的博萊霉素（3～5 mg）使腫瘤體積緩慢縮小，能避免積極手術(shù)所致的各種并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，延長生存期。

臨床研究已證實(shí)博萊霉素在治療囊性顱咽管瘤中的良好療效，且相對于積極的手術(shù)治療和放射治療，博萊霉素具有自己獨(dú)特的優(yōu)勢：（1）對于年齡較小不宜行放療的患者，囊內(nèi)注射博萊霉素有良好的療效和安全性，部分患者經(jīng)此治療后20年內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)［18］，即使復(fù)發(fā)也可為患者進(jìn)行后續(xù)手術(shù)治療或放療爭取了時間；（2）博萊霉素對下丘腦、垂體、腦血管及腦干的損傷概率要明顯低于直接手術(shù)所致上述重要組織結(jié)構(gòu)的損傷概率，在Takahashi 等［18］研究中的11例患兒均未出現(xiàn)上述重要結(jié)構(gòu)的損傷，而在Hukin 等［13］統(tǒng)計的17例博萊霉素治療的患者當(dāng)中有8例臨床癥狀好轉(zhuǎn)甚至消失，作者認(rèn)為對于體積較大（直徑大于5 cm）、占位效應(yīng)明顯的囊性顱咽管瘤，分次進(jìn)行囊內(nèi)注射可使腫瘤體積逐步縮小，除了同樣能緩解占位效應(yīng)外還能避免手術(shù)切除后壓力驟減所致的血管和腦組織的損傷；（3）相對于手術(shù)切除，囊內(nèi)注射博萊霉素操作流程簡單，能反復(fù)進(jìn)行注射治療，即使是對于復(fù)發(fā)的腫瘤，也比多次手術(shù)治療更少引起重要組織結(jié)構(gòu)的損傷。

然而，此治療方案仍然存在著一定的局限性：（1）博萊霉素不能有效的抑制實(shí)性部分的腫瘤細(xì)胞生長，Park 等［22］報道了10例博萊霉素治療顱咽管瘤的患者結(jié)果發(fā)現(xiàn)博萊霉素對腫瘤的實(shí)性部分無顯著抑制作用；（2）博萊霉素具有明確的神經(jīng)毒性，在治療顱咽管瘤過程中同樣存在一定的風(fēng)險，倘若在治療過程中藥物漏致蛛網(wǎng)膜下腔將引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，即使在注射藥物前經(jīng)水密實(shí)驗(yàn)確認(rèn)無對比劑外泄，在治療過程中腫瘤體積的改變及導(dǎo)管位置的變化仍可能會引起藥物擴(kuò)散；（3）不同患者對博萊霉素的耐受及敏感度有差異，不同學(xué)者專家對不同患者治療采用的起始劑量、治療周期及最大劑量不一致。所以此藥物針對顱咽管瘤無權(quán)威的治療指南可循。

4 展望與小結(jié)

囊內(nèi)注射博萊霉素治療巨大囊性顱咽管瘤是有很大的前景和價值的，是治療囊性顱咽管瘤十分有效的一種治療方案。既能單獨(dú)使用避免嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，又能作為手術(shù)的輔助治療方案。但是因?yàn)樯婕按酥委煼绞降膶?shí)際病例數(shù)仍偏少，且至今仍缺乏系統(tǒng)的有力的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)作為參考和支持，所以目前博萊霉素在顱咽管瘤的治療方案中仍未確立真正的地位。另外，對于安置Ommaya 囊的手術(shù)技巧仍需進(jìn)一步探討。面對直徑在2～5 cm大小的腫瘤，在安置過程中是否需要置換出部分腫瘤囊液，而面對直徑大于5 cm的腫瘤釋放囊液的頻率和速度是多少等。在治療過程中如何更好的防止因?yàn)槟[瘤體積的縮小和引流管位置的改變導(dǎo)致藥物滲漏至腫瘤外。上述問題都需要更多的臨床病例來研究使方法得以改善。

囊內(nèi)注射博萊霉素能夠有效的控制囊性顱咽管瘤的生長，甚至可以使腫瘤其完全消退，能避免積極手術(shù)所致的嚴(yán)重并發(fā)癥，也能延長兒童患者的存活時間，為將來擇期手術(shù)切除及放療提供爭取時機(jī)。

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