梁小梅 王紅陽(yáng)

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea－h(huán)yperpnoea syndrome，OSAHS)是臨床上常見(jiàn)的一種變態(tài)睡眠，在中老年人群中的發(fā)病率平穩(wěn)增加。以AHI＞5為界，OSAHS在中國(guó)的發(fā)病率為20.4%[1]。OSAHS與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，一方面OSAHS是導(dǎo)致日間嗜睡，認(rèn)知功能障礙的重要原因之一，可能是癡呆癥的病因[2];另一方面，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中等，并發(fā)OSAHS的概率很高。

1 OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙及機(jī)制

OSAHS患者存在的認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)在一般智力、注意、集中、記憶(包括片段的、程序的)、警覺(jué)、執(zhí)行功能等方面。記憶損害常是OSAHS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要癥狀之一，其病理生理機(jī)制目前尚不完全明確。近年來(lái)多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為OSAHS患者夜間反復(fù)發(fā)生的低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及白天嗜睡可能是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害，特別是學(xué)習(xí)記憶功能下降的原因[3]。Findley等研究發(fā)現(xiàn)，有低氧血癥的OSAHS患者和沒(méi)有低氧血癥的OSAHS相比，認(rèn)知功能損害更為明顯，其損傷程度與患者夜間血氧飽和度和白天氧分壓有著明顯關(guān)系[4]。OSAHS的特征是慢性間歇性缺氧，這種缺氧再?gòu)?fù)氧的方式類似于缺血再灌注過(guò)程中的病理生理變化，產(chǎn)生了大量的活性氧，引起了集體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。中樞神經(jīng)組織對(duì)自由基損傷很敏感，易導(dǎo)致腦損傷及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，最終引起了認(rèn)知功能的損害[5]。

2 大腦海馬和認(rèn)知功能的關(guān)系

目前海馬已是公認(rèn)的與空間學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的大腦區(qū)域。神經(jīng)影像學(xué)的觀察也證實(shí)了OSAHS患者海馬萎縮，而且發(fā)現(xiàn)海馬的體積與記憶功能的改變存在線性正相關(guān)，提示海馬對(duì)低氧敏感性較高，在OSAHS患者中容易受累。低氧對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)特別是對(duì)海馬的損害是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素。核磁共振觀察OSAHS患者的海馬區(qū)，發(fā)現(xiàn)反復(fù)低氧的過(guò)程中海馬的肌酸代謝水平增加[6]，與缺血預(yù)適應(yīng)相似，提示海馬對(duì)低氧的敏感性較高，在OSAHS患者中易受累。有關(guān)研究表明，海馬系統(tǒng)完好，大鼠可以精確地完成空間迷宮實(shí)驗(yàn)，海馬受損，空間學(xué)習(xí)能力必受到影響[7，8]。

3 賴氨酸氧化酶(Lysyl Oxidase，LOX)

LOX是銅依賴的細(xì)胞外基質(zhì)胺氧化酶，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)中膠原和彈性蛋白的共價(jià)交聯(lián)作用，從而維持細(xì)胞外基質(zhì)完整性和穩(wěn)定性。神經(jīng)中樞系統(tǒng)中，LOX主要在血管壁、皮質(zhì)區(qū)錐體細(xì)胞周圍、脈絡(luò)叢、室管膜及室管膜下層。分泌LOX的細(xì)胞目前尚不明確，可能有遷移到損害區(qū)域的細(xì)胞分泌，具有空間性。也有報(bào)道纖維源性細(xì)胞，如纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞能分泌LOX[9]。LOX被認(rèn)為是促進(jìn)多種疾病發(fā)展的一個(gè)重要微環(huán)境因子，包括組織纖維化及癌癥[10]。Dbra F.Higgins等建立了單側(cè)輸尿管堵塞的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)HIF－1通過(guò)上調(diào)LOX基因水平，促進(jìn)了腎纖維化的發(fā)展;而HIF－1水平的小鼠經(jīng)BAPN(LOX的抑制劑)干預(yù)后纖維母細(xì)胞特殊蛋白(FSP－1)水平和對(duì)照組相比降低[11]。目前對(duì)LOX研究，多集中在心血管障礙，腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，腦外傷及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥方面[12]，低氧致神經(jīng)系統(tǒng)病變尚未見(jiàn)相關(guān)的報(bào)道。Micha M.M.等對(duì)血管性癡呆患者的腦標(biāo)本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)AD和HCHWA－D中LOX和腦淀粉血管病(CAA)及典型，分散的老年斑(SPs)中的Aβ相關(guān)，另外LOX出現(xiàn)在和這些損傷有關(guān)的反應(yīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyto，AS)內(nèi)[13]。LOX可能通過(guò)調(diào)節(jié)ECM增加對(duì)Aβ沉淀的形成，尤其在CAA中至關(guān)重要。另外，有實(shí)驗(yàn)報(bào)道了反應(yīng)性AS內(nèi)LOX的存在和典型的AD，HCHWA－D大腦損傷部位有關(guān)，這說(shuō)明了LOX在反應(yīng)性AS遷移至損傷區(qū)中起了重要的作用[14]。長(zhǎng)期活性LOX可使反應(yīng)性的AS增加并聚集至腦損傷區(qū)，引起神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。

4 星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyto，AS)

AS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多的一種細(xì)胞，為主要的膠質(zhì)細(xì)胞，幾乎具有了膠質(zhì)細(xì)胞的所有功能。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是免疫組化能檢測(cè)AS的特異性標(biāo)記物。AS在病理?xiàng)l件會(huì)被激活，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生和釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)因子和毒性代謝產(chǎn)物，全面影響神經(jīng)元的興奮性，參與神經(jīng)疾病的發(fā)病過(guò)程。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性或者保護(hù)的雙重作用。研究證明，反應(yīng)性AS活化后產(chǎn)生炎性蛋白，促使可溶的Aβ轉(zhuǎn)化為不可溶的絲狀具神經(jīng)毒性的沉淀[13，15]。增生的AS在腦內(nèi)占據(jù)過(guò)多的空間，可能干擾神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與AS之間的正常聯(lián)系，同時(shí)血腦屏障也可能受到干擾而出現(xiàn)滲漏。另一方面，AS能分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括膠質(zhì)源性(GDNF)和腦源性(BDNF)能兩類，支持神經(jīng)元存活和促進(jìn)突觸生長(zhǎng)。但在低氧缺血性腦損傷中，AS異?；钴S，其作用遠(yuǎn)超出對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持和清除變性壞死組織的范圍[16]。出現(xiàn)反應(yīng)性AS后會(huì)發(fā)生明顯的細(xì)胞死亡，而垂死的AS會(huì)殺死鄰近的神經(jīng)元。

5 OSAHS的治療及預(yù)后

目前對(duì)于OSHAS的治療尚無(wú)有效的治療方案。持續(xù)正壓通氣(CPAP)是治療OSAHS的首要治療，Staats等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受CPAP治療的患者與對(duì)照組之間腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的分泌水平?jīng)]有顯著差異，而B(niǎo)DNF是參與認(rèn)知、記憶的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，提示缺氧不是OSAHS患者認(rèn)知障礙的單一因素，由此推斷僅CPAP治療不能解決OSAHS患者所有的問(wèn)題?？谇怀C治器治療適用于單純鼾癥及輕度的OSAHS患者(5＜AHI≤20)，特別是有下頜后縮者。在輕度到中度OSAHS患者，其療效已得到充分肯定。Beebe DW[18]等分析了接受口腔矯治器治療后的20例OSAHS患者，18例患者AHI指數(shù)降低50%以上，客觀有效率為90%，在一定程度上減輕了OSAHS患者的認(rèn)知障礙。以擴(kuò)大氣道通徑為目的的治療，如懸雍垂咽顎成形術(shù)(Uvulo Palato PharyngoPlasty，UPPP)及其改良術(shù)式，是治療OSAHS患者的重要手段，應(yīng)用和研究也較廣泛，但是復(fù)發(fā)率高，應(yīng)用范圍有限。對(duì)于不能耐受CPAP和手術(shù)以及輕、中度的OSAHS患者治療的患者，可選擇藥物治療，但目前的研究暫未發(fā)現(xiàn)療效確切的藥物。中樞神經(jīng)興奮藥物莫達(dá)非尼(modafinil)因能夠改善睡眠剝奪對(duì)象的執(zhí)行能力和感覺(jué)水平而逐步受到重視，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于OSAHS的輔助治療[19]，但是治療效果需要長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。另外一些新開(kāi)發(fā)的藥物如5－羥色胺受體激動(dòng)劑由于副作用大未能用于臨床治療中。

6 展望

OSAHS造成的認(rèn)知功能障礙已經(jīng)嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活，而目前暫無(wú)積極樂(lè)觀的治療方案。因此，通過(guò)早期積極的干預(yù)來(lái)阻斷病程進(jìn)展顯得極其重要。隨著對(duì)OSAHS對(duì)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制研究的深入，將來(lái)LOX有可能作為藥物治療OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的靶點(diǎn)。

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