靳 蕊 晉志高

(河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000;①北京煤炭總醫(yī)院)

梔子為茜科植物梔子Gardenia jasmionides Ellis的干燥成熟果實。其中梔子的主要成分是梔子苷(Jasminoidin)，屬于環(huán)烯醚萜苷類成分，具有抗病原體、抗炎、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、降溫解熱、利膽保肝作用[1]。目前，梔子苷在治療腦部疾病方面的研究越來越多。梔子苷不僅對腦血管疾病本身多個病理環(huán)節(jié)均有不同程度的干預(yù)作用，而且還可通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)和機體代謝，改善血腦循環(huán)、促進神經(jīng)修復(fù)，輔助治療腦血管病合并癥，從而提高腦血管疾病的整體療效。

1 改善腦缺血，抗炎作用明顯

目前對腦缺血再灌注損傷機制的研究表明，再灌注損傷后TNF－A產(chǎn)生較早，可能作為腦缺血后激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的啟動因子發(fā)揮關(guān)鍵性作用。IL－1B表達主要起損傷作用，參與再灌注后的白細(xì)胞浸潤和組織損傷，通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達ICAM－1，使白細(xì)胞聚集在缺血腦組織，加重腦缺血損害。因此，拮抗TNF－A、IL－1B和ICAM－1的作用有可能減輕腦損傷的程度，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2，3]。目前的研究結(jié)果證實，TNF－ A可激活多形核白細(xì)胞(PMN)，誘導(dǎo)IL－1B等多種細(xì)胞因子釋放，促進白細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞黏附，加重炎性反應(yīng);TNF－A損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加毛細(xì)血管通透性，破壞血腦屏障，加重外周白細(xì)胞浸潤及腦水腫，在腦缺血再灌注后的組織損傷中起重要作用。所以，抑制其生物作用可能減輕再灌注損傷，保護神經(jīng)元[4]。

中醫(yī)藥在臨床治療腦缺血方面有著很大的優(yōu)勢，臨床常用方藥有清開靈、安宮牛黃丸等，廣泛應(yīng)用于中風(fēng)急性期的治療。李傳云等[5]研究發(fā)現(xiàn)清開靈注射液中梔子提取物能改善大鼠缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能缺損癥狀。張娜等[6]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷與膽酸合用可顯著降低TNF－A和ICAM－1，明顯優(yōu)于單獨使用一種成分。梔子苷和膽酸同時以較高透過率通過血腦屏障，發(fā)揮抗炎作用，成為重要的阻止腦中風(fēng)病理級聯(lián)反應(yīng)作用的一個環(huán)節(jié)。高永紅等[7]研究了清開靈有效組分對大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血再灌注損傷炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，梔子苷對正常內(nèi)皮細(xì)胞無明顯作用，對缺血再灌注損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的降低細(xì)胞死亡率的作用，可降低培養(yǎng)上清液NO含量，降低黏附分子(ICAM－1，VCAM－1)的表達，對MMP－9無明顯作用[8]。

2 抗氧化，影響自由基自由基是人體防御系統(tǒng)中不可缺少的部分，人體內(nèi)代謝產(chǎn)生自由基不僅會引起衰老，還會引發(fā)一系列退行性疾病[9]。氧自由基(OFR)可與生物膜上不飽和脂肪酸反應(yīng)，形成脂質(zhì)過氧化物，破壞膜結(jié)構(gòu);或引起Ca2+超載;或造成細(xì)胞成分之間的交聯(lián)，使神經(jīng)元喪失功能。氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress reaction)即自由基生成與抗氧化保護作用之間的失衡，可能是心血管疾病的一個重要發(fā)病機制。

在腦血管疾病的發(fā)生中由于供血供氧不足導(dǎo)致氧自由基攻擊的目標(biāo)包括細(xì)胞膜脂質(zhì)中的不飽和脂肪酸、膜蛋白和DNA，使它們失去正常的生物結(jié)構(gòu)和功能，引起細(xì)胞功能障礙和能量障礙，進而引發(fā)一系列的病理事件[10]。張小燕等[11]的研究顯示梔子苷可上調(diào)腦缺血后谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione perox idase，GSH－px)的表達，表明梔子苷可提高病理狀態(tài)下機體GSH－px活性，而GSH－px是一種抗氧化酶，也是腦組織自由基反應(yīng)的重要生化指標(biāo)，其可清除氧自由基對細(xì)胞的損傷。方青等[12]研究黃連解毒湯能夠改善老年癡呆大鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力，其中黃連解毒湯的有效成分是梔子苷、黃芩苷和小檗堿，對大鼠皮層神經(jīng)元具有保護作用[13]，減輕腦組織脂質(zhì)過氧化損傷產(chǎn)生的能量代謝障礙。高永紅等[14]研究梔子苷能夠透過血腦屏障，為其治療腦部疾病提供了保障。同時徐麗榮等[15]研究梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，其抑制缺血后炎癥因子和粘附分子的表達，和文獻[16～18]中說梔子苷對抗自由基和Ca2+超載，改善受損神經(jīng)元及其受損記憶功能相一致。

3 抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷

正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過對活性物質(zhì)內(nèi)皮素(ET－1)、血栓A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)等的合成、釋放、轉(zhuǎn)化滅活來保持它們在血液中一定的濃度比，從而維持腦微血管的正常舒縮。急性腦缺血時，機體內(nèi)TXA2，PGI2，ET－1含量發(fā)生明顯變化，這種變化反應(yīng)于腦微血管，使腦微血管攣縮，血管內(nèi)皮受損，進一步加重缺血后腦損傷。高永紅等[19]用體外模擬大鼠腦微血管缺血再灌注損傷，結(jié)果表明梔子苷可以有效地保護大鼠腦微血管，抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞生存活性，減輕缺血再灌注造成的損傷。丁嵩濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷能夠明顯提高細(xì)胞活性，減少H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率，并顯示出較強的抗凋亡作用及促進受損血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。Yamazaki M等[18]研究發(fā)現(xiàn)，梔子苷可以通過抑制Ca2+載體保護神經(jīng)細(xì)胞，對缺血性腦損傷有保護作用。

4 其他作用

4.1 神經(jīng)保護作用 一些文獻[21，22]從梔子苷的水解產(chǎn)物進行分析，研究發(fā)現(xiàn)梔子苷的水解產(chǎn)物京尼平具有抑制活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞毒性成分活性。鐘相根等[23]發(fā)現(xiàn)梔子苷作為清開靈中的有效成分，同黃芩苷相配伍藥效優(yōu)于單一分組，對于急性缺血大鼠皮層神經(jīng)元、毛細(xì)血管、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)

膠質(zhì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)有良好的保護作用，并且可以減輕腦缺血后的梗死面積。

4.2 抑制NF－/IκB通路和細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生 體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗顯示，高糖培養(yǎng)基可促進上皮細(xì)胞生成細(xì)胞粘附分子(CAMs)會對人體血管造成損失，轉(zhuǎn)錄因子核因子－κB(NF－κB)對CAMs的表達有著重要的影響。Wang等[24]研究表明，梔子苷可通過下調(diào)NF－κB/IκB信號通路的活性，減少VCAM－1和內(nèi)皮選擇素的生成，降低CAMs對血管的黏附作用，從而有助于緩解高糖引起的血管損傷，對臨床上治療糖尿病造成的血管損傷有潛在的應(yīng)用價值。

4.3 焦慮作用 Toriizuka K[25]方 Kamishoyoson中梔子苷可以依賴性的延長大鼠群體接觸時間，具有抗焦慮活性。

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