崔榮記 綜述，陳和平審校

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院老年消化科，四川 成都 610072)

白細胞介素17F(IL-17F)是IL-17家族中一個新近發(fā)現(xiàn)的成員。2001年Starnes等［1］首先報道在活化的CD4+T細胞和單核細胞中鑒定和克隆出IL-17F，并在毛細血管生成實驗中發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制血管形成。IL-17家族成員有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦命名為 IL-25)和 IL-17F。IL-17受體(IL-17RA～IL-17RE)家族成員則有5個。近年來IL-17A誘導靶細胞分泌多種特異性趨化因子和細胞因子并在腫瘤發(fā)生中的作用越來越廣受關(guān)注。研究表明IL-17A在腫瘤形成中對血管形成有促進作用，從而促進了腫瘤的生長。IL-17F與IL-17A具有較高同源異構(gòu)性，目前IL-17F在腫瘤發(fā)生中作用的研究報道較少，本文就其研究進展作一綜述。

1 IL-17F的來源與結(jié)構(gòu)

IL-17F主要由 CD4+細胞、CD8+T細胞、γδT細胞、NKT細胞、LTi-like細胞和上皮細胞產(chǎn)生;另有研究報道，B 淋巴細胞也有 IL-17F 分泌［2，3］。在多種炎癥性疾病研究中證實，IL-17F可以在非免疫細胞如上皮細胞以及在腸道、關(guān)節(jié)等多種組織中表達［4］。IL-17F 基因定位于 6p12，全長 7742 bp，由 3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。鼠IL-17F基因定位于1號染色體，二者IL-17F的同源性達77%。目前發(fā)現(xiàn)人IL-17F的轉(zhuǎn)錄子有兩種，一種編碼163個氨基酸，另一種編碼153個氨基酸，兩種蛋白產(chǎn)物羧基端153個氨基酸完全相同，區(qū)別僅在于前者的 N-末端多出了10個氨基酸，但兩種不同的編碼產(chǎn)物分別切割了氨基端的20個和30個氨基酸殘基，最后生成相同的由133個氨基酸殘基組成的成熟單體。

2 IL-17F受體及信號轉(zhuǎn)導機制

IL-17家族有 6個亞型(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，而有 5 個 IL-17R(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE)家族分子。IL-17A和IL-17F對這些受體的親和力不同:IL-17A與 IL-17RA結(jié)合，IL-17F則與 IL-17RC結(jié)合。IL-17A和IL-17F與相應的受體結(jié)合后生物學功能存在差別，IL-17A和IL-17F受體的完整結(jié)構(gòu)尚未完全了解，但IL-17RA和IL-17RC部分存在差異［5］。IL-17RA和IL-17RC在不同的組織和細胞類型間分布不同:IL-17RA主要分布在固有免疫細胞，而IL-17RC主要在非固有免疫細胞表達［4］。

IL-17RA和IL-17RC含有SEFIR(similar expression to fibroblast growth factor genes and IL-17Rs)區(qū)域，IL-17A或IL-17F與相應的受體結(jié)合應答時需有活化的 NF-kB、MAPK 和 C/EBP通路［6］。Act1是SEFIR區(qū)域銜接蛋白，可通過SEEFIR區(qū)域與IL-17RA/IL-17RC相互作用，并與TRAF6緊密相關(guān)，使NF-kB，MAPK-AP-1和 C/EBP激活。在 IL-17R下游，TRAF3也與Act1相關(guān)，可抑制Act1-TRAF6介導的轉(zhuǎn)錄因子的活化。獨立Act1的ERK激活也有助于IL-17R的信號的傳導，但其機制尚不清楚［5］。但與Act1有關(guān)的TRAF3則與IL-17A誘導活化的NF-kB和MAPK負相關(guān)［7］。推測 IL-17F的信號傳導與Act1、TRAF6、mRNA 有關(guān)，但也有可能 TRAF3有關(guān)。因此，進一步研究 IL-17RC下游的信號分子，將有助于深入闡明IL-17F的信號轉(zhuǎn)導機制及其生物學功能。

3 IL-17F的生物學功能與相關(guān)性疾病

IL-17F已被報道在人氣管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中，誘導產(chǎn)生多種細胞因子、趨化因子和黏附分子。IL-17F能夠誘導產(chǎn)生多種促炎細胞因子(IL-6/GM-CSF)和趨化因子(CXCL1/2/5)，增強粒細胞和中性細胞的聚集［8］。此外還可以抑制血管內(nèi)皮細胞形成，誘導靶細胞分泌IL-2、TGF-β和MCP-1等多種細胞因子抑制血管生成［1］。Fujie等在肺微血管內(nèi)皮細胞(LMVECs)中研究發(fā)現(xiàn)，IL-17RC和IL-17RA在其表面上表達，IL-17A對上調(diào)CXCL1 mRNA表達和蛋白釋放較IL-17F強;IL-17A和IL-17F在LMVECs中沒有誘導CXCL5和CXCL8分泌的能力，但 IL-17F對 IL-1β誘導 CXCL1，CXCL5，CXCL8的分泌有積極調(diào)節(jié)作用，而下調(diào)TNF-α介導趨化因子的分泌，IL-17A功能則相反［9］。Iyoda等在培養(yǎng)的小鼠腎小球系膜細胞(SV40 MES13細胞)中通過ELISA和RT-PCR評估MCP-1和MIP-2的研究發(fā)現(xiàn)，該細胞中有IL-17RA和IL-17RC的表達，并且 IL-17A和 IL-17F通過誘導激活 MAPK(p38 MAPK，ERK1/2，JNK)通路使 TNF-α 和 IL-1β介導的 MCP-1和 MIP-2釋放增強，并與 TNF-α和IL-1β 有協(xié)同作用［10］。

IL-17F與相關(guān)疾病關(guān)系:①對哮喘等過敏性疾病研究表明，IL-17F在過敏性疾病中具有促炎作用，但對疾病的影響程度尚存在爭議［11］。②IL-17F與炎性腸病關(guān)系:IL-17F在Crohn's病變組織中表達比正常組織增高，而在潰瘍性結(jié)腸炎則無明顯變化。另有文獻報道IL-17F(H is161Arg)突變體與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病呈負相關(guān)，而對Crohn's病卻沒有明顯影響［12，13］。提示IL-17F基因多態(tài)性及不同人群間存在差異性。③與感染性疾病關(guān)系:Wu等［14］發(fā)現(xiàn)急性呼吸道支原體感染小鼠模型肺組織中IL-17F表達上調(diào)并通過募集和活化中性粒細胞參與肺的抗感染作用。④與銀屑病關(guān)系:張平等［15］通過RT-PCR法檢測銀屑病患者受損皮膚中IL-17F和IL-8發(fā)現(xiàn)，IL-17F在銀屑病皮損中表達上調(diào)，且伴有IL-8高表達，IL-17F誘導HaCaT細胞系產(chǎn)生IL-8，可能為銀屑病發(fā)病機制之一。

4 IL-17F和IL-17A與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

研究表明IL-17A對多種腫瘤發(fā)生有促進作用，但IL-17F在不同腫瘤發(fā)生中的作用存在爭論。

4.1 IL-17F和IL-17A與胃癌的關(guān)系 Kimang'a等［16］在Hp感染的胃黏膜中發(fā)現(xiàn)，IL-17F和IL-17A表達明顯上調(diào)。Wu等［17］對 IL-17F和 IL-17A在1010例胃癌和800例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F 7488 gA和GG型基因比AA型基因的胃癌風險系數(shù)增加(GA:OR 1.51，95%CI 1.22～1.87;GG:OR 1.61，95%CI 1.03～2.51)。年齡大于40 歲、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中低分化、腸化型、非賁門胃癌與IL-17F 7488 gA基因型相關(guān)。IL-17A 197AG基因型與低分化、TNM I/II、40-65歲的胃癌相關(guān)。胃癌易感性與IL-17F 7488基因多態(tài)性相關(guān)。陳誠等［18］在胃癌組織免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，癌組織中IL-17F和IL-17A的表達明顯高于正常組織，與TNM分期及淋巴轉(zhuǎn)移正相關(guān)，促進了胃癌的發(fā)生發(fā)展，高表達預示預后不良。Shibata等［19］在胃癌研究中發(fā)現(xiàn) IL-17A G-197A基因型與腸化型胃癌密切相關(guān)(OR=1.42;95%CI:1.09～1.85，P=0.010)，并增加胃黏膜萎縮的風險(OR=1.68;95%CI:1.06～2.65;P=0.026)。Rafiei等［20］也發(fā)現(xiàn)Hp陰性早期胃癌的發(fā)生與IL-17A G-197A基因型有關(guān)。Meng等［21］用免疫組化檢測50例胃癌及50例健康對照組IL-17A發(fā)現(xiàn):胃癌患者中的IL-17A的表達和微血管密度均高于健康對照組，且與腫瘤的臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示IL-17A可能通過促進腫瘤微血管生成參與胃癌的進展。

4.2 IL-17F和IL-17A與結(jié)直腸癌的關(guān)系 Tong等［22］免疫組化測定人結(jié)腸癌中IL-17F比正常結(jié)腸組織表達明顯降低，甚至缺失。在對IL-17F過表達的結(jié)腸癌HCT116細胞株和IL-17F敲除的小鼠研究中發(fā)現(xiàn):轉(zhuǎn)染IL-17F的結(jié)腸癌細胞的生長比對照組顯著減慢，而敲除IL-17F基因的小鼠在接受結(jié)腸癌細胞移植后其腫瘤數(shù)量和大小與對照組比較明顯增多;在IL-17F過表達的腫瘤組織中，白細胞滲出無變化，但血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達和以CD31為標記的微血管密度下降;在IL-17F敲除的小鼠結(jié)腸癌組織中VEGF水平則顯著增高。表明IL-17F在大腸癌組織中，通過下調(diào)VEFG和CD31水平，抑制血管形成而抑制腫瘤的生長。但IL-17F在結(jié)直腸癌中的作用尚有爭議。Chae等［23］在APC(min/+)鼠中敲除IL-17F發(fā)現(xiàn)，鼠結(jié)直腸黏膜固有層免疫細胞浸潤減少，IL-1β、Cox-2和IL-17RC的表達降低，從而抑制該鼠腸道腫瘤的發(fā)生。彭波等［24］在結(jié)直腸癌組織中檢測到IL-17F的表達高于正常組織，并與TNM分期、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。說明IL-17F可促進腸道腫瘤的發(fā)生。IL-17F在結(jié)直腸癌發(fā)生中作用仍需進一步研究。Hyun等［25］在 IL-17A敲除鼠和C57BL/6野生鼠對照組中通過注射氧化偶氮甲烷建立結(jié)腸炎相關(guān)性癌(CAC)模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17A敲除小鼠的腫瘤平均大小、炎癥和增殖分數(shù)、產(chǎn)生的炎性介質(zhì)(如 IL-6、IFN-γ、TNF-α)均比對照組野生鼠的下降明顯;Western印跡分析IL-17A敲除鼠的p-STAT3蛋白、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白依賴性激酶2、細胞周期蛋白E、糖原合酶激酶3-β和p-Akt的表達明顯下調(diào);免疫組化染色顯示Ki-67和β-連環(huán)蛋白的數(shù)量與對照組比較明顯減少。以上研究結(jié)果提示，IL-17A在與炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌中可促進腫瘤組織生長。

4.3 IL-17F與 IL-17A肝癌的關(guān)系 Xie等［26］通過建立SMMC-7721人肝癌細胞動物模型發(fā)現(xiàn)，IL-17F在體外不能改變肝癌細胞的增殖活力和細胞周期，但SMMC-7721細胞能夠下調(diào)IL-6、IL-8的生物學效應，使 VEGF和 mRNA表達下調(diào)，并能抑制ECV304血管內(nèi)皮細胞的生長。與移植 SMMC-7721/RV的裸鼠的對照組比較，SMMC-7721/RV-IL-17F明顯使腫瘤的大小和微血管密度減少。在體內(nèi)IL-17F使腫瘤生長延緩，下調(diào)IL-6、IL-8和VEGF等促血管生成因子的表達，抑制腫瘤血管形成，從而抑制腫瘤的發(fā)生與進展。盛偉華［27］等對構(gòu)建人IL-17(hIL-17F)的重組腺病毒載體(Ad-hIL-17F)研究發(fā)現(xiàn)，該載體能夠顯著抑制ECV304細胞的生長，并抑制人VEGF和Ang-1基因在293A細胞、ECV304細胞中的表達，結(jié)果表明 Ad-hIL-17F可通過下調(diào)VEGF和 Ang-1的分泌而抑制血管生成。Zhang等［28］在肝癌組織通過免疫組化檢測IL-17A發(fā)現(xiàn)，癌組織中的表達明顯高于正常組織，IL-17A與微血管密度正相關(guān)，表明IL-17A在肝癌中通過促進新生血管形成從而促進腫瘤的發(fā)生。

5 展望

IL-17F作為調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和免疫反應的一個重要細胞因子，其在腫瘤發(fā)生中作用仍有爭論，仍需進一步深入研究，為腫瘤防治提供更多思路和途徑。

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