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MicroRNAs在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

2014-08-15 00:52陸前進(jìn)
實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2014年5期
關(guān)鍵詞:狼瘡甲基化靶向

唐 倩,楊 陽,陸前進(jìn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及全身多個(gè)器官、系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,以T 淋巴細(xì)胞過度活化、B 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)產(chǎn)生多種自身抗體為特點(diǎn)[1]。目前,關(guān)于SLE 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。研究表明,表觀遺傳學(xué)機(jī)制參與SLE 的發(fā)病[2]。MicroRNAs(miRNAs)是表觀遺傳學(xué)的重要組成部分,相對于DNA 甲基化及組蛋白修飾在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá),miRNAs 主要是通過與靶 mRNAs 的3'端非編碼區(qū)(3' UTR)互補(bǔ)結(jié)合導(dǎo)致靶 mRNAs 的降解或者抑制其翻譯, 從而在轉(zhuǎn)錄后水平對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。近年來的一些研究表明,在SLE 患者外周血淋巴細(xì)胞中存在miRNAs 表達(dá)異常,而這些異常表達(dá)的miRNAs 可能在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用[3]。

1 miRNAs與T淋巴細(xì)胞甲基化

DNA 甲基化在調(diào)控T 淋巴細(xì)胞基因表達(dá)和維持T 淋巴細(xì)胞正常功能方面發(fā)揮著重要作用。大量研究表明,T 淋巴細(xì)胞DNA 甲基化異常與自身免疫性疾病特別是紅斑狼瘡的發(fā)病有關(guān)。SLE 患者T 淋巴細(xì)胞功能異常與T 淋巴細(xì)胞DNA 低甲基化有關(guān)。甲基化敏感基因CD70、CD11a、CD40L、Perforin 在狼瘡患者CD4+T 淋巴細(xì)胞中過表達(dá),且這些基因啟動(dòng)子區(qū)均呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài),甲基化程度與SLE 疾病活動(dòng)性一致[4-7]。研究表明,miR-29b、miR-126、miR-21 及miR-148 能通過直接或間接調(diào)控DNA methyltransferase 1(DNMT1)表達(dá),進(jìn)而參與調(diào)控狼瘡患者T 淋巴細(xì)胞DNA 低甲基化。研究發(fā)現(xiàn),在SLE 患者CD4+T 淋巴細(xì)胞中,miR-126 表達(dá)上調(diào),進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),miR-126 通過直接靶向結(jié)合DNMT1 mRNA 的3'端非編碼區(qū),下調(diào)DNMT1的表達(dá),從而使甲基化敏感基因CD11a、CD70 啟動(dòng)子區(qū)低甲基化,CD11a、CD70 表達(dá)上調(diào),并導(dǎo)致CD4+T 淋巴細(xì)胞自身反應(yīng)性[8]。同樣,Qin 等[9]研究發(fā)現(xiàn),miR-29b 通過靶向調(diào)節(jié)SP1 表達(dá)而間接下調(diào)DNMT1 表達(dá),使CD11a、CD70 啟動(dòng)子區(qū)甲基化下調(diào)。另有研究表明,在MRL/lpr 小鼠及SLE 患者體內(nèi),CD4+T 淋巴細(xì)胞中過表達(dá)的miR-21、miR-148a 分別通過調(diào)控靶基因RASGRP1、DNMT1,間接或直接下調(diào)DNMT1 的表達(dá)[10]。

2 miRNAs與Treg細(xì)胞功能調(diào)控

SLE 作為一種復(fù)雜的自身免疫性疾病,其核心特點(diǎn)是對自體抗原的外周免疫耐受失衡。Treg 細(xì)胞作為效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞的亞群之一,通過抑制免疫系統(tǒng)及相關(guān)免疫細(xì)胞的功能和活性,維持自體抗原的免疫耐受,從而發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用[11]。大量關(guān)于Treg細(xì)胞與SLE 的研究表明,狼瘡患者存在Treg 細(xì)胞數(shù)量或功能異常[12]?;顒?dòng)性SLE 患者外周血中Treg 細(xì)胞比率下降,且Treg 細(xì)胞水平與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)[13]。 Forkhead Box P3(FoxP3)在Treg 細(xì)胞中特異性高表達(dá),調(diào)控Treg 細(xì)胞分化和功能,在SLE 患者T 淋巴細(xì)胞中FoxP3 表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致SLE 患者Treg 細(xì)胞功能缺陷[14]。研究表明,miRNAs 在維持Treg 細(xì)胞生長發(fā)育及適應(yīng)性免疫的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[15]。Rouas 等[16]發(fā)現(xiàn)狼瘡鼠Treg 細(xì)胞發(fā)育及功能異常與miR-31、miR-155 在Treg 細(xì)胞中異常表達(dá)有關(guān)。miR-31 在狼瘡鼠中高表達(dá),通過靶向調(diào)節(jié)FoxP3 mRNA 表達(dá),直接下調(diào)FoxP3。在MRL/lpr 小鼠Treg 細(xì)胞中miR-155 表達(dá)上調(diào),miR-155 靶向下調(diào)CD62L,使Treg 細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換,并且表現(xiàn)出免疫抑制功能缺陷[17]。另外,Huang 等[18]發(fā)現(xiàn)Treg 細(xì)胞中的miR-142-3p 可以通過下調(diào)cAMP,阻礙cAMP對T 淋巴細(xì)胞增生作用的抑制效應(yīng)。

3 miRNAs與B淋巴細(xì)胞功能調(diào)控

SLE 患者體內(nèi)B 淋巴細(xì)胞存在功能異常,主要表現(xiàn)為B 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn),產(chǎn)生大量自身抗體。Lyn 是一種調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞受體信號的功能蛋白,通過負(fù)調(diào)控B 淋巴細(xì)胞受體信號抑制B 淋巴細(xì)胞過度活化。研究發(fā)現(xiàn),Lyn 在SLE 患者外周血B 淋巴細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),提示SLE 患者B 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)與Lyn 表達(dá)缺陷有關(guān)[19]。為了探究miRNAs 是否參與調(diào)控B 淋巴細(xì)胞功能,Liu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)miR-30a 在狼瘡患者B 淋巴細(xì)胞中高表達(dá),并且能夠特異性的靶向下調(diào)Lyn 表達(dá),從而增強(qiáng)B 淋巴細(xì)胞受體信號,促使B 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn),產(chǎn)生大量自身抗體。

4 miRNAs與干擾素信號通路的調(diào)控

近年來研究表明,在SLE 的發(fā)病機(jī)制中,Ⅰ型干擾素(IFN)通路的活化起著重要作用。SLE 患者血清中IFN-α 表達(dá)上調(diào),且IFN-α 的表達(dá)量與疾病的活動(dòng)性呈正相關(guān)[21]。同樣在SLE 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中,IFN 誘導(dǎo)基因的表達(dá)亦上調(diào)[22]。有關(guān)狼瘡鼠的模型研究表明,IFN 受體缺陷及阻斷IFN-α 均能減輕狼瘡鼠發(fā)病[23]。沈南等的研究發(fā)現(xiàn),miR-146a與SLE 患者異?;罨腎FN 通路有關(guān)。miR-146a在SLE 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào),且miR-146a 的表達(dá)量與IFN 通路的活化及疾病的活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān),miR-146a 能通過靶向調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素信號通路相關(guān)蛋白IRF5、STAT1,從而負(fù)調(diào)控Ⅰ型干擾素通路[24]。這一發(fā)現(xiàn)表明,改變SLE 患者miR-146a 的水平可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。

5 miRNAs與X染色體相關(guān)基因的調(diào)控

SLE 在女性人群中高發(fā), 90%的SLE 患者為女性。目前,SLE 男女發(fā)病率存在差異的原因尚不完全清楚。生育年齡的女性發(fā)生SLE 的概率是男性的9 倍[25]。外源性雌激素的攝入亦增加了發(fā)生SLE 的風(fēng)險(xiǎn),提示雌激素可能在SLE 的發(fā)病過程中起著一定的作用。然而,在青春期前及絕經(jīng)后的女性中SLE的發(fā)病亦增加,因此,除了性激素外,性別的其他方面可能與SLE 有著重要的聯(lián)系[26]。女性細(xì)胞有2 條X 染色體,在人的胚原細(xì)胞發(fā)育晚期,每一位女性細(xì)胞(XX) 中的1 條X 染色體被無選擇地滅活成為幾乎無轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。目前關(guān)于X 染色體沉默的機(jī)制尚不清楚,研究表明DNA 甲基化參與X 染色體沉默。CD40L 由X 染色體編碼,其啟動(dòng)子區(qū)表現(xiàn)為低甲基化,相對于狼瘡男性患者,在狼瘡女性患者中高表達(dá),與SLE 發(fā)病有關(guān)[4]。Hewagama 等[27]研究發(fā)現(xiàn),由X 染色體編碼的miR-98、miR-188-3p 在女性SLE 患者中高表達(dá),其可能通過靶向調(diào)節(jié)CBL,阻礙其對T 淋巴細(xì)胞受體信號的抑制作用,參與女性患者SLE 發(fā)病。這些研究為miRNAs 在SLE 發(fā)病機(jī)制中的作用提供了新的研究切入點(diǎn)。

6 結(jié)語

盡管SLE 的病因目前還不清楚,可能與遺傳、感染、激素、環(huán)境及藥物等多因素有關(guān)。miRNAs參與調(diào)控細(xì)胞的生理及病理過程,在SLE 患者存在miRNAs 表達(dá)異常,而這些異常表達(dá)的miRNAs 可能在疾病的發(fā)生過程中起著重要作用。當(dāng)然,目前關(guān)于miRNAs 的研究大都還只是停留在體外細(xì)胞水平,要探究miRNAs 參與SLE 發(fā)病的具體機(jī)制,還需要大量的體內(nèi)試驗(yàn)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。目前臨床上用于治療SLE 的藥物主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主,這些藥物在發(fā)揮有效的治療同時(shí)也產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)[28]。若能實(shí)現(xiàn)將miRNAs 特異性的靶向作用于特定細(xì)胞,miRNAs 有可能成為一種潛在的非常有前景的治療SLE 的方法。

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