劉 丹，徐建洪，焦?jié)升?，李恒進(jìn)

PTEN基因功能及其調(diào)控研究進(jìn)展

劉 丹，徐建洪，焦?jié)升?，李恒進(jìn)

腫瘤;腫瘤抑制蛋白質(zhì)類;PTEN磷酸水解酶

腫瘤的發(fā)生是一種復(fù)雜的生物學(xué)過程，癌基因激活和抑癌基因失活是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。1997年不同的研究小組分別用不同的方法發(fā)現(xiàn)了抑癌基因PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)［1-2］，該基因是繼 p53 基因后，另一種與多種系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系的基因［3-5］，被認(rèn)為是未來基因治療的潛在途徑，自發(fā)現(xiàn)以來一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因的功能不僅局限于抑癌作用;針對(duì)該基因及蛋白的基因型和非基因型調(diào)控研究，亦有更深入的發(fā)現(xiàn)。本文現(xiàn)對(duì)PTEN基因功能及其調(diào)控的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PTEN的結(jié)構(gòu)

早期研究中，已成功將PTEN基因定位于人染色體的 10q23．3［2］，該基因全長(zhǎng) 200 kb，主要由 9 個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，是一種具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN基因結(jié)構(gòu)中包括一個(gè)氨基酸磷酸酶區(qū)域、一個(gè)與脂質(zhì)結(jié)合的C2區(qū)域和一個(gè)羧基端區(qū)域。其氨基端是含有多個(gè)CGG重復(fù)序列的非編碼區(qū)，為甲基化提供了基礎(chǔ)，PTEN的高甲基化使基因處于靜止?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致PTEN轉(zhuǎn)錄水平較低和PTEN蛋白減少甚至缺失。非編碼區(qū)后是開放閱讀框，由1209個(gè)核苷酸組成，編碼403個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。PTEN基因的第5外顯子十分重要，編碼的122-132位氨基酸包含酪氨酸磷酸酶(PTP)區(qū)，該序列內(nèi)有雙特異磷酸酶(dual specificity phosphatase，DSPs)催化區(qū)的序列，是PTEN蛋白磷酸酶核心基序［2］。此區(qū)中保守的半胱氨酸殘基區(qū)C129若發(fā)生突變，PTEN磷酸酶活性則消失，從而使PTEN失去抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。C2區(qū)具結(jié)合膜磷脂作用，基本殘基的突變下調(diào)PTEN的膜親和力和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。C末端尾區(qū)含有PDZ(PSD95/DLg/ZOL homology)結(jié)構(gòu)域和CK2磷酸化位點(diǎn)，在調(diào)節(jié)PTEN穩(wěn)定性和酶活性方面非常重要，PDZ區(qū)突變導(dǎo)致第8或9外顯子編碼的蛋白成熟前剪切、破壞或去除PDZ區(qū)，可逆轉(zhuǎn)抑癌基因表型，影響突變體的穩(wěn)定性和磷酸酶活性，并引起分子構(gòu)象改變是PTEN滅活機(jī)制之一。

2 PTEN的功能

PTEN基因已經(jīng)是公認(rèn)的腫瘤抑制基因，是人體腫瘤中最常發(fā)生突變的基因之一，發(fā)生種系突變可導(dǎo)致產(chǎn)生腫瘤易感綜合征［6-7］。

PTEN具有磷酸酶活性，可通過使FAK(focal adhesion kinase)去磷酸化，下調(diào)FAK和p130酪氨酸磷酸化水平，通過抑制FAK活性，降低整合素介導(dǎo)的細(xì)胞擴(kuò)散和局部黏附的形成，從而阻止細(xì)胞的遷移，抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，PTEN能夠抑制MAPK途徑上游中的ERK、RAS的活化及Shc的磷酸化［8］，從而對(duì) MAPK/ERK信號(hào)途徑起負(fù)調(diào)節(jié)作用，其還能抑制MAPK激酶的磷酸化，阻滯細(xì)胞周期于G1期，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。PTEN除具有蛋白磷酸酶活性外，還具有脂質(zhì)磷酸酶活性，其抑癌作用主要通過脂質(zhì)磷酸酶活性使細(xì)胞內(nèi)第二信使3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP 2)和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)去磷酸化，負(fù)調(diào)控PI3K/PKB/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)Caspase-9及P27等蛋白活性，抑制周期素依賴性激酶(CDK)活性從而使細(xì)胞周期停滯在 G1期，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑癌作用［9-10］。PTEN還可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和代謝的過程。PTEN可以負(fù)性調(diào)節(jié)該通路下游效應(yīng)分子P-S6R，從而抑制核糖體蛋白和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的合成，實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白合成的調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和大小，支持細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活［11-12］。

PTEN參與許多與腫瘤生成有關(guān)的細(xì)胞過程，包括細(xì)胞增殖和存活的調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移和入侵、基因組穩(wěn)定性、在響應(yīng)DNA損傷時(shí)細(xì)胞周期關(guān)卡的誘導(dǎo)以及干細(xì)胞自我更新［13］。PTEN基因的缺失和變異可導(dǎo)致其抑癌功能喪失，其失活方式有突變、缺失和甲基化等，以突變?yōu)橹?。PTEN基因突變最常發(fā)生于外顯子3、5和8，且常發(fā)生于染色體10q雜合子缺失的腫瘤，包括錯(cuò)義突變、無義突變和移碼突變等類型。PTEN基因體細(xì)胞突變?cè)诙喾N腫瘤如惡性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、胃癌中得到證實(shí)，這些均表明PTEN基因失活與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。PTEN蛋白水平的高低還與患者的病理分級(jí)及預(yù)后有關(guān)［14］，其表達(dá)量隨著組織細(xì)胞的類型、腫瘤的發(fā)展階段、細(xì)胞所處周期、狀態(tài)的不同而改變。PTEN蛋白水平越低，腫瘤惡性程度越高，患者預(yù)后越差。

最新的研究表明，除了腫瘤抑制作用，PTEN在代謝和老化方面亦起作用［15］。Ptentg小鼠模型中，PTEN過表達(dá)可導(dǎo)致活動(dòng)過多伴體重減輕，其機(jī)制可能是PTEN表現(xiàn)型會(huì)拮抗主要的合成代謝途徑，如胰島素活化PI3K/AKT途徑［16-17］。與之相似，攜帶PTEN種系突變的人體研究結(jié)果提示，PTEN活性降低與肥胖密切相關(guān)［18］。除此之外，PTEN可能會(huì)對(duì)壽命產(chǎn)生影響，無論是雌性還是雄性的Ptentg小鼠，均表現(xiàn)出相對(duì)較長(zhǎng)的最大壽命和中位壽命［16］。

3 PTEN的調(diào)控

一些內(nèi)源性或外源性活性因子，可通過多個(gè)層面、多種途徑，參與對(duì)PTEN的調(diào)節(jié)［19］。

3.1 PTEN的表達(dá)調(diào)控 PTEN轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控結(jié)果，直接決定著PTEN蛋白表達(dá)水平的高低，目前許多蛋白相繼被發(fā)現(xiàn)對(duì)PTEN轉(zhuǎn)錄的調(diào)控發(fā)揮作用［19］。這些蛋白通過不同的信號(hào)通路來上調(diào)或下調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄從而發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。如通過Ras/Raf/MEK/ERK途徑來抑制PTEN轉(zhuǎn)錄［20］。

3.1.1 PTEN表達(dá)上調(diào):研究表明早期生長(zhǎng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子1(EGR1)、過氧化物酶體增殖體活化受體γ(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)和p53都可以直接與PTEN基因的啟動(dòng)子部位結(jié)合，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化。EGR1是一種核內(nèi)含磷蛋白，屬于神經(jīng)生長(zhǎng)因子的一種，可綁定與PTEN的5'非翻譯區(qū)，直接上調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄水平，在輻射引起的PTEN表達(dá)上調(diào)中扮演重要角色。Moorehead等［21］證實(shí)大鼠乳腺局部注射胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)后，通過 EGR1上調(diào) PTEN 的表達(dá)［22］，EGR1表達(dá)缺失則可抑制PTEN的表達(dá)。PPARγ也能夠調(diào)節(jié)PTEN的轉(zhuǎn)錄，PTEN啟動(dòng)子上游10 kb處有2個(gè)PPARγ結(jié)合位點(diǎn)，被PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮激活的PPARγ可通過該位點(diǎn)結(jié)合PTEN，呈劑量依賴性的使體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)的PTEN mRNA和蛋白表達(dá)增高，增加 PTEN 的活性［23］。Lee等［24］研究表明PPARγ通過其選擇性配體羅格列酮而激活使PPARγ結(jié)合到 PTEN啟動(dòng)子的 2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(PPRE1和PPRE2)，結(jié)果在正常和癌細(xì)胞的PTEN被上調(diào)。

3.1.2 PTEN表達(dá)下調(diào):miRNA廣泛存在于真核生物體內(nèi)，并在進(jìn)化中保守，參與動(dòng)植物生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖與凋亡、激素分泌等各種過程，并廣泛參與腫瘤的發(fā)病機(jī)制［25］。研究證明，miRNA與多種腫瘤的發(fā)生存在著密切關(guān)系，miRNA既可作為抑癌基因下調(diào)原癌基因的活性，也可作為癌基因下調(diào)抑癌基因的活性。動(dòng)物體內(nèi)miRNA主要通過與靶基因3'端非翻譯區(qū)(3'-UTR)不完全配對(duì)，抑制靶基因mRNA翻譯，參與細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、凋亡、代謝等生物學(xué)過程，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，miRNA家族通過影響抑癌基因PTEN的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡［26-28］。miRNA通過與靶基因PTEN mRNA的3'UTR區(qū)的結(jié)合，對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后的抑制性調(diào)控。miRNA和mRNA為非特異性結(jié)合，一個(gè)miRNA可以和多個(gè)靶向基因結(jié)合，一個(gè)靶向基因也可以接受多個(gè)miRNA的調(diào)控。試驗(yàn)證明，miRNA-21的靶向基因包括PTEN，在PC3細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miRNA-21抑制劑成功抑制miRNAme-21表達(dá)后，PTEN蛋白表達(dá)量顯著增高，miRNA-21在轉(zhuǎn)錄后水平通過影響蛋白翻譯作用于PTEN基因的表達(dá)［29］。過表達(dá)miRNA-130a同樣可以下調(diào)PTEN的mRNA和蛋白表達(dá)水平［30］。

在NOTCH信號(hào)通路研究中發(fā)現(xiàn)，HES1(hairy/enhancer of split 1)可以和PTEN啟動(dòng)子結(jié)合，從而抑制 PTEN 的表達(dá)［31］。有報(bào)道表明，NOTCH1對(duì)PTEN的調(diào)控是雙向的，其還可通過C-重復(fù)序列結(jié)合因子 1(C-repeat binding factor 1，CBF-1)和MYC［32-33］來激活PTEN的轉(zhuǎn)錄。而核因子 κB(NF-κB)則通過螯合轉(zhuǎn)錄共激活物 CBP/p300來下調(diào)PTEN 表達(dá)［20］。

3.1.3 p53與PTEN表達(dá):PTEN和p53同為抑癌基因，均參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在人類50%以上的腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了p53基因突變，p53介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生命活動(dòng)中起重要作用。近來研究表明，PTEN和p53之間存在密切聯(lián)系，二者在功能上相互關(guān)聯(lián)。在胃癌患者中，p53基因正常的患者中 PTEN雜合缺失(LOH)比例為11.1%，而在p53基因突變的患者中PTEN雜合缺失比例達(dá)46．2%［34］。晚期腫瘤患者中，突變型p53比野生型p53腫瘤中發(fā)現(xiàn)PTEN缺失的頻率更高［35］。劉鵬等［36］發(fā)現(xiàn)，PTEN 和 p53 在膽管癌中表達(dá)具有相關(guān)性，PTEN表達(dá)下降，而p53表達(dá)升高，p53的突變下調(diào)PTEN的表達(dá)。提示PTEN與p53在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在關(guān)聯(lián)。試驗(yàn)證實(shí)，p53是PTEN轉(zhuǎn)錄的激活子，它直接結(jié)合在PTEN上游序列，誘導(dǎo)PTEN mRNA水平升高，促進(jìn)PTEN的表達(dá)［37］。在胰腺癌SW1990細(xì)胞轉(zhuǎn)染野生型 p53質(zhì)粒后，PTEN mRNA表達(dá)明顯升高［38］，而p53基因被敲除后，磷酸化 PTEN蛋白的表達(dá)水平顯著下降［39］。

此外，PTEN還能與許多因子發(fā)生交互作用，如TGF-β能迅速下調(diào)PTEN的表達(dá)，PTEN最早就是在TGF-β轉(zhuǎn)錄調(diào)控的情況下被克隆出來的;NF-κB能通過p65抑制共轉(zhuǎn)錄激活因子CBP/p300來下調(diào)PTEN的表達(dá);受體相互作用蛋白-1以NF-κB途徑下調(diào)PTEN水平［40］;絲裂原活化蛋白激酶MEK的激 酶 (mitogen-activated protein kinase kinase-4，MEKK4)和 c-JUN氨基末端激酶(c-JUN N-terminalkinase，JNK)通過NF-κB直接結(jié)合PTEN的啟動(dòng)子來抑制 PTEN 的轉(zhuǎn)錄［41］。Peng 等［42］發(fā)現(xiàn)，BCR/ABL同樣能夠抑制PTEN的表達(dá)，在BCR/ABL誘導(dǎo)的小鼠白血病模型中，PTEN表達(dá)明顯下調(diào)。

3.2 PTEN的甲基化 甲基化是核酸的一種重要修飾，可以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和關(guān)閉，啟動(dòng)子區(qū)域的CpG位點(diǎn)甲基化是抑癌基因失活的一個(gè)重要機(jī)制［43］。近年發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中存在PTEN啟動(dòng)子不同程度的甲基化，并且PTEN基因甲基化與腫瘤的發(fā)生、預(yù)后密切相關(guān)。EB病毒可以通過潛伏膜蛋白2A(LMP2A)激活DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，進(jìn)而引起PTEN啟動(dòng)子甲基化［44］。在胃癌研究中發(fā)現(xiàn)，48.2%的胃癌標(biāo)本中存在PTEN啟動(dòng)子甲基化，低分化胃癌和發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的胃癌標(biāo)本中有較高的PTEN甲基化率，而且在PTEN啟動(dòng)子甲基化者中均未發(fā)現(xiàn)PTEN mRNA的表達(dá)，提示PTEN甲基化抑制了 PTEN mRNA 表達(dá)［45］。Salvesen 等［46］報(bào)道，19%(26/138)的子宮內(nèi)膜癌病例中發(fā)現(xiàn)有PTEN啟動(dòng)子甲基化。Kang等［47］報(bào)道，26/66(39%)的胃癌病例中發(fā)現(xiàn)有PTEN啟動(dòng)子甲基化，且其中73%表現(xiàn)為PTEN基因失表達(dá)。35%(7/20)的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病例中檢測(cè)到了PTEN啟動(dòng)子甲基化，且PTEN基因失表達(dá)［48］。在48%的散發(fā)性乳腺癌、16%的肝細(xì)胞癌和＞50%的甲狀腺癌患者中報(bào)告有PTEN啟動(dòng)子甲基化［49-51］。

去甲基藥物5，2'-脫氧胞苷能夠抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性，降低PTEN啟動(dòng)子甲基化水平，在治療人涎腺腺樣囊性癌ACC-2細(xì)胞后，胞內(nèi)PTEN mRNA及蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào)，并隨處理時(shí)間的增加而增加［52］。

3.3 PTEN的磷酸化 PTEN C末端尾區(qū)含有CK2磷酸化位點(diǎn)如 S370、S380、T382、T383 和 S385，這些位點(diǎn)的磷酸化/去磷酸化修飾與PTEN蛋白的穩(wěn)定性及活性有關(guān)［53］。CK-2可以通過磷酸化PTEN C端尾部結(jié)構(gòu)域的Ser/Thr殘基發(fā)揮調(diào)節(jié)PTEN作用。研究發(fā)現(xiàn)，CK-2抑制劑可以抑制PTEN的磷酸化作用［54］，而 CK-2 促進(jìn) PTEN 的磷酸化［55］，其催化PTEN磷酸化的位點(diǎn)正是位于PTEN C末端尾部結(jié)構(gòu)域。Rahdar等［56］認(rèn)為PTEN存在開放和關(guān)閉2種構(gòu)象，磷酸化促進(jìn)PTEN構(gòu)象的轉(zhuǎn)化，從而調(diào)控其定位和功能。當(dāng)PTEN蛋白C端尾部磷酸化位點(diǎn)被磷酸化后，PTEN蛋白形成一個(gè)穩(wěn)定的閉合結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性增高，而生物活性顯著降低［57］，PTEN蛋白也可以使其C端磷酸化位點(diǎn)自動(dòng)去磷酸化，此時(shí)這種閉合結(jié)構(gòu)被解除，其活性增強(qiáng)［58］。Okahara 等［59］研究發(fā)現(xiàn)通過RNA干擾技術(shù)下調(diào)羧基末端結(jié)合蛋白-1(Protein interacting with PTEN carboxy terminus-1，PICT-1)表達(dá)后，PTEN C末端磷酸化水平降低，提示PICT-1可以調(diào)控PTEN的磷酸化。PTEN蛋白C末端尾區(qū)磷酸化后，掩蓋了尾區(qū)PDZ結(jié)構(gòu)域，阻礙PTEN與PDZ蛋白的結(jié)合，從而影響PTEN的穩(wěn)定性和膜定位，調(diào)控PTEN發(fā)揮生物活性。

3.4 PTEN的乙?；?乙酰化是PTEN活性負(fù)性調(diào)節(jié)的另一種機(jī)制［60］。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP相關(guān)因子(PCAF)是真核細(xì)胞內(nèi)一種重要的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，其主要通過催化核心組蛋白的乙?；龠M(jìn)特定基因的轉(zhuǎn)錄。PCAF通過在PTEN催化袋結(jié)構(gòu)域通過對(duì)賴氨酸殘基的修飾而干擾PTEN與底物的空間連接。另外，乙酰化賴氨酸殘基可能導(dǎo)致催化區(qū)正電荷的喪失，失去與負(fù)電荷的PIP3底物結(jié)合能力。Okumura等［60］發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，PCAF表達(dá)導(dǎo)致PTEN賴氨酸乙?；瘹埢黾佣Щ睿罱K抑制了PTEN對(duì)PI3K途徑和細(xì)胞周期的調(diào)控，而采用siRNA降低內(nèi)源性PCAF活性后，生長(zhǎng)因子刺激難以使PTEN乙酰化。

3.5 PTEN的泛素化 泛素化在PTEN的細(xì)胞內(nèi)定位中起關(guān)鍵作用，通過泛素化被蛋白酶水解是PTEN在翻譯后調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)量的重要方式，以抑制蛋白酶體的方法延長(zhǎng)PTEN的半衰期，證實(shí)了PTEN可以被泛素化調(diào)控，多泛素化的PTEN在胞質(zhì)內(nèi)駐留，并被蛋白酶體降解，單泛素化的PTEN進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。賴氨酸289和賴氨酸13是PTEN泛素化的主要位點(diǎn)，NEDD4-1參與PTEN的多泛素化降解，是PTEN的負(fù)調(diào)控因子，其可以促使PTEN在完整的細(xì)胞內(nèi)呈多聚泛素化而被降解［61］，當(dāng)敲除NEDD4-1后，PTEN的表達(dá)量明顯增加。皰疹病毒相關(guān)泛素蛋白特異蛋白酶(HAUSP)能去除PTEN的泛素化，HASUP過量表達(dá)導(dǎo)致PTEN多泛素化在細(xì)胞質(zhì)積累，用RNAi敲除HAUSP后，PTEN單泛素化形式增加，核內(nèi)分布增多。

3.6 PTEN的氧化還原調(diào)控 活性氧(reactive oxygen species，ROS)化學(xué)性質(zhì)活潑，可直接攻擊核酸、蛋白質(zhì)等生物分子，ROS作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子對(duì)PTEN具有調(diào)控作用。肖玲等［62］發(fā)現(xiàn)低濃度過氧化氫(H2O2)抑制細(xì)胞PTEN mRNA表達(dá)，這種抑制作用隨H2O2濃度進(jìn)一步升高而消失。同樣在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤內(nèi)，H2O2可以氧化抑制PTEN活性。PTEN活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基對(duì)H2O2敏感，H2O2能氧化蛋白質(zhì)上半胱氨酸為半胱次磺酸或二硫化物，其對(duì)PTEN的氧化調(diào)控具有時(shí)間和濃度依賴性，氧化后的半胱氨酸殘基 Cys124特異的與Cys71形成分子內(nèi)二硫鍵。此外，H2O2還可以通過EGR-1在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控PTEN表達(dá)，在正常鼠甲狀腺細(xì)胞和大鼴鼠甲狀腺腫瘤細(xì)胞系H2O2通過EGR-1途徑上調(diào)PTEN表達(dá)［63］。PTEN的氧化還原調(diào)控過程是雙向可逆的，硫氧還蛋白1(thioredoxin-1，Trx-1)能以氧化還原依賴性方式結(jié)合PTEN，抑制PTEN的脂質(zhì)磷酸酶活性［64］。

綜上所述，PTEN具有廣泛的生物學(xué)功能，是復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要“節(jié)點(diǎn)”，與多種信號(hào)通路相互作用，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、黏附、遷移和血管生長(zhǎng)等許多生物學(xué)行為中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)多種機(jī)制可以調(diào)節(jié)PTEN的功能，但是其詳細(xì)的上游調(diào)節(jié)分子和調(diào)節(jié)機(jī)制還不是非常清楚。未來對(duì)PTEN基因調(diào)控機(jī)制的深入研究，必將會(huì)在腫瘤和代謝性疾病的分子診斷、基因治療以及預(yù)后判斷方面提供新方法、新途徑。如PTEN基因是子宮內(nèi)膜癌中目前已知的突變率最高的基因，也已成為該腫瘤的基因篩查項(xiàng)目［65］。

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100853北京，解放軍總醫(yī)院皮膚科

2014-01-10 修回時(shí)間:2014-02-16)