常玉立，張建政，孫天勝

創(chuàng)傷后系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)機(jī)制及其血液凈化治療

常玉立，張建政，孫天勝

創(chuàng)傷和損傷;全身炎癥反應(yīng)綜合征;血液凈化

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，各種創(chuàng)傷的發(fā)生率逐漸升高，損傷程度也日益嚴(yán)重，由此引發(fā)的創(chuàng)傷后全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和進(jìn)一步發(fā)生的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)已經(jīng)成為青壯年人群死亡的主要原因之一［1］。創(chuàng)傷、感染、中毒、缺血－再灌注損傷等多種因素均可導(dǎo)致全身系統(tǒng)性炎癥，進(jìn)而出現(xiàn)MODS，與此同時(shí)機(jī)體的炎癥水平及免疫功能發(fā)生顯著改變，其錯(cuò)綜復(fù)雜的病理生理機(jī)制迄今仍未完全清楚。腸菌移位學(xué)說(shuō)、微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)、炎癥級(jí)聯(lián)瀑布學(xué)說(shuō)、缺血－再灌注學(xué)說(shuō)等均無(wú)法將炎癥與免疫反應(yīng)的分子機(jī)制與臨床病理表現(xiàn)完全統(tǒng)一［2］。本文就創(chuàng)傷后SIRS的啟動(dòng)機(jī)制及血液凈化的治療應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 創(chuàng)傷后SIRS啟動(dòng)的分子基礎(chǔ)

感染所致SIRS分子機(jī)制在于病原體攜帶的特征性模式分子 (pathogen associated molecular patterns，PAMPs)通過細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)激活免疫效應(yīng)細(xì)胞。創(chuàng)傷后組織細(xì)胞破裂，釋放具有免疫活性的內(nèi)源性物質(zhì)，特異性結(jié)合PRRs，產(chǎn)生與PAMPs相同的作用，激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致組織器官進(jìn)一步損傷，此種內(nèi)源性成分稱為損傷相關(guān)模式分子(damage associated molecular patterns，DAMPs)［3-4］。迄今發(fā)現(xiàn)的DAMPs來(lái)源大致為壞死細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)碎片，其中源于壞死細(xì)胞的典型DAMPs有核相關(guān)產(chǎn)物高遷移率族蛋白(HMGB)1，應(yīng)激蛋白熱休克蛋白(HSPs)，嘌呤代謝產(chǎn)物三磷腺苷(ATP)、尿酸，線粒體相關(guān)產(chǎn)物甲?；鞍住⒕€粒體DNA。細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)源的DAMPs有透明質(zhì)酸、硫酸肝素等［5］。

從現(xiàn)有的研究分析，源于線粒體的DAMPs很可能是創(chuàng)傷后SIRS的關(guān)鍵啟動(dòng)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)臨床水平的線粒體可溶性碎片經(jīng)大鼠尾靜脈注射后能誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，線粒體DNA及線粒體甲?；鞍拙蓡为?dú)激活中性粒細(xì)胞，引起系統(tǒng)性炎癥［6］。壞死細(xì)胞中非線粒體成分無(wú)顯著免疫活性。臨床研究發(fā)現(xiàn)重度創(chuàng)傷患者血漿mtDNA平均濃度2～9 μg/ml，是健康對(duì)照組的 1000 倍［6］，但 mtDNA 水平是否與損傷嚴(yán)重程度相關(guān)還未經(jīng)證實(shí)。從細(xì)胞進(jìn)化角度來(lái)看，線粒體與細(xì)菌同源，其結(jié)構(gòu)特征與細(xì)菌一致，完全不同于真核細(xì)胞，其獨(dú)立的基因組富含CpG DNA重復(fù)序列(CpG DNA repeats)，編碼甲酰肽。生理狀態(tài)下線粒體位于胞漿，與免疫系統(tǒng)隔絕，細(xì)胞破損后線粒體進(jìn)入細(xì)胞外，則被免疫系統(tǒng)錯(cuò)認(rèn)為細(xì)菌，啟動(dòng)殺傷機(jī)制［5，7］。

在SIRS發(fā)展到MODS的病理生理過程中，創(chuàng)傷、感染等因素使大量DAMPs、PAMPs進(jìn)入血液循環(huán)［6］，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等固有免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，引起循環(huán)中的細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)激活的程度與細(xì)胞因子的濃度相關(guān)［7］。細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)一步激活固有免疫系統(tǒng)，加劇組織細(xì)胞損傷，釋放更多的模式分子激活更多的固有免疫細(xì)胞［6］，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，如此惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)器官衰竭甚至死亡［1］。因而SIRS的治療存在巨大困難:循環(huán)中DAMPs、PAMPs觸發(fā)因素持續(xù)存在，令炎癥反應(yīng)無(wú)法停止;循環(huán)中的模式分子、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)互為因果，形成級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。顯然普通方法無(wú)法去除血液中的這些危險(xiǎn)分子，臨床實(shí)踐證明大劑量廣譜抗生素療效甚微，應(yīng)用細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的抗體、受體拮抗劑均未取得明顯效果。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)救治的焦點(diǎn)在于如何控制循環(huán)中啟動(dòng)、維持免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及模式分子，打斷炎癥過度反應(yīng)的惡性循環(huán)。普通的藥物治療無(wú)法解決這一矛盾。血液凈化療法可以通過透析、濾過、灌流、吸附等方法清除循環(huán)血內(nèi)已知及未知的大中分子蛋白質(zhì)、毒素，包括細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)，精確維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，給 SIRS及MODS的治療帶來(lái)曙光。

2 血液凈化療法治療創(chuàng)傷后SIRS

血液凈化療法指各種連續(xù)或間斷清除血液循環(huán)內(nèi)過多水分、溶質(zhì)方法的總稱，自1943年荷蘭醫(yī)生Kolff開始第一次血液透析以來(lái)，血液凈化治療從理論到方法取得了巨大進(jìn)展，逐漸從腎臟替代的理念轉(zhuǎn)為現(xiàn)代的穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、多系統(tǒng)支持的理念，在臨床醫(yī)療特別是危重癥的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。隨著對(duì)SIRS認(rèn)識(shí)的深入，血液凈化在SIRS及MODS的治療中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。

2.1 血液凈化的模式 早期的血液凈化技術(shù)焦點(diǎn)在于腎臟替代，以透析療法為主。血液透析主要依靠半透膜兩側(cè)的溶質(zhì)濃度差所產(chǎn)生的彌散作用進(jìn)行溶質(zhì)清除，對(duì)尿素、肌酐等小分子物質(zhì)有較高的清除率，而對(duì)中分子物質(zhì)的清除效能較差。隨著臨床需求的不斷增加，尤其是心臟手術(shù)后、休克等狀況下需要保證血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定、及時(shí)調(diào)整有效循環(huán)血量、糾正水電解質(zhì)紊亂，血液濾過得到了廣泛應(yīng)用。血液濾過模仿腎單位的濾過重吸收原理設(shè)計(jì)，將患者的血液引入半透膜濾過器并加壓，超濾出大量水分、電解質(zhì)，炎癥因子等大中分子蛋白也可隨水分濾出(類似腎小球?yàn)V過)。為了補(bǔ)償被濾出的液體和電解質(zhì)，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，需要模擬腎小管的重吸收功能，在濾器前(后)補(bǔ)回適量水和電解質(zhì)。血液濾過能精確控制循環(huán)血量，直接糾正水及電解質(zhì)紊亂，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定作用令其廣泛應(yīng)用于危重患者的救治［8］。持續(xù)動(dòng)－靜脈血液濾過自1977年Kramer首次報(bào)道以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)展為靜脈－靜脈體外循環(huán)，聯(lián)合應(yīng)用血液透析、濾過、血液灌流等方法持續(xù)凈化血液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。血液凈化的方式還有血液灌流、血漿置換等。血液灌流系將患者血液或血漿引入儲(chǔ)有諸如活性炭、樹脂等吸附材料的灌流裝置，使其中的毒物、代謝產(chǎn)物被吸附而凈化，然后再回輸體內(nèi)，多用于急慢性中毒的治療。血漿置換系將患者血液中的血漿分離棄去，并補(bǔ)回適量的血漿，借以清除患者血漿中毒素、抗體、激活免疫反應(yīng)的介質(zhì)和免疫復(fù)合物。從理論上說(shuō)血漿置換療法治療最為徹底，效果應(yīng)十分確切，但由于足量新鮮血漿難以保證，且花費(fèi)不菲，尚無(wú)相關(guān)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)［8］。

10余年來(lái)，隨著對(duì)SIRS認(rèn)識(shí)的不斷深入，對(duì)血液中炎性介質(zhì)、活性物質(zhì)的清除成為重要的治療方向，促進(jìn)了血液凈化方法在凈化方式、濾過膜材料、治療時(shí)間及劑量等方面的發(fā)展。血液凈化模式多采用連續(xù)靜脈－靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)或連續(xù)靜脈－靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，血液凈化的適應(yīng)證也擴(kuò)展到嚴(yán)重 SIRS、MODS，包括膿毒癥、重癥胰腺炎、ARDS、急性腎損傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷。

2.2 血液凈化治療SIRS的機(jī)制 炎癥失控導(dǎo)致MODS的病理生理過程中，炎性介質(zhì)有著舉足輕重的作用。越來(lái)越多的研究證明血液凈化，特別是血液濾過能夠明顯降低循環(huán)中的炎性介質(zhì)濃度。在2005年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，燒傷膿毒癥患者經(jīng)CVVHDF治療后循環(huán)中內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 水平顯著下降［9］。2010 年日本學(xué)者對(duì)膿毒癥休克患者進(jìn)行持續(xù)血液透析濾過(CHDF)治療后發(fā)現(xiàn)不僅前炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6顯著降低，抑炎因子IL-10水平也顯著降低，表明血液凈化方法不僅抑制炎性因子的過度釋放，還能改善免疫麻痹狀態(tài)［10］。另一項(xiàng)對(duì)33例全身感染患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，高容量血液濾過(HVHF)可以顯著降低感染性休克患者血清IL-6、IL-1等炎性介質(zhì)水平，顯著改善SOFA評(píng)分和住院天數(shù)，比常規(guī)CVVH療效顯著增強(qiáng)［11］。

血液凈化過程中濾過膜對(duì)炎性因子的吸附作用也是清除炎癥因子的重要機(jī)制。一項(xiàng)感染性休克并多器官功能不全的臨床研究結(jié)果顯示，采用聚丙烯腈膜(AN69膜)濾器進(jìn)行CVVH治療，與每9 h更換1次濾器相比，每3 h更換1次血濾器可提高細(xì)胞因子清除率并顯著減少去甲腎上腺素用量［12］;另一項(xiàng)使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)膜濾器的研究也發(fā)現(xiàn)，每24 h更換1次濾器可以顯著降低感染性休克患者血中炎性介質(zhì)水平，減少血管活性藥物用量［13］?；A(chǔ)及臨床試驗(yàn)均證明血液凈化能明顯降低循環(huán)中的炎性因子濃度，且持續(xù)性血液凈化效果優(yōu)于間斷性血液凈化，大劑量?jī)?yōu)于小劑量。

模式分子和炎性因子進(jìn)入循環(huán)且濃度進(jìn)行性增高是SIRS啟動(dòng)的重要源頭機(jī)制，血液凈化在清除炎性介質(zhì)的同時(shí)，也必然對(duì)已知及未知的 DAMPs、PAMPs有清除作用。因?qū)W術(shù)界對(duì)DAMPs的研究尚不夠深入，目前未見相關(guān)報(bào)道。此外，現(xiàn)有關(guān)于清除炎性因子的臨床研究多在合并腎臟功能不全患者中進(jìn)行，單以炎性介質(zhì)及模式分子為目標(biāo)的血液凈化治療還有待進(jìn)一步探索。血液凈化治療SIRS的機(jī)制還包括直接糾正水電酸堿平衡紊亂，精確調(diào)整有效循環(huán)血量，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，降低循環(huán)負(fù)荷，促進(jìn)微循環(huán)，加強(qiáng)組織灌注［14］。

2.3 血液凈化的持續(xù)時(shí)間 臨床上血液凈化時(shí)間一般以24 h為限，單次治療持續(xù)時(shí)間＜24 h為間斷性血液凈化，治療持續(xù)時(shí)間≥24 h稱為連續(xù)性血液凈化。間斷性血液凈化主要包括間斷血液透析(IHD)、間斷血液透析濾過(IHDF)、緩慢低效血液透析(SLED)等;連續(xù)性血液凈化主要包括持續(xù)血液透析(CHD)、持續(xù)血液濾過(CHF)、CHDF及緩慢連續(xù)超濾(SCUF)等［8］。

從理論上講血液中雜質(zhì)越少越好，那么是否血液凈化時(shí)間應(yīng)該越長(zhǎng)越好，臨床研究的結(jié)果并不完全支持這一看法。在一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究中，分別采用間斷及連續(xù)血液透析方法治療急性腎衰竭，結(jié)果連續(xù)透析組8．3%腎功能未恢復(fù)，而間斷透析組為16．5%，但兩組90 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。2007年有學(xué)者報(bào)道了一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究，合并急性腎衰竭的MODS患者分別采用IHDF和CHDF，結(jié)果腎臟功能恢復(fù)率、ICU停留時(shí)間及60 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。此后有更多文獻(xiàn)證實(shí)間斷血液凈化與連續(xù)血液凈化的臨床結(jié)局并無(wú)太大差異。由于研究結(jié)果都是在合并急性腎衰竭患者中獲得的，能否適用于所有SIRS(MODS)患者有待進(jìn)一步研究。但是連續(xù)血液凈化可以維護(hù)水電解質(zhì)平衡，調(diào)整循環(huán)負(fù)荷，更早恢復(fù)腎臟功能，因而目前在危重病領(lǐng)域多采用 CVVH、CVVHD、CVVHDF等連續(xù)模式。

2.4 血液凈化的劑量 血液凈化的劑量應(yīng)該是凈化血液的總量，但是血液凈化的效率取決于體外循環(huán)的血量、凈化方式、濾膜材質(zhì)、透析液(濾出液)的流量，因此臨床這一數(shù)據(jù)無(wú)法精確測(cè)定。由于血液中尿素、肌酐等物質(zhì)的清除率大致與透析液(濾出液)的流量呈正相關(guān)，臨床研究中通常把透析液(濾出液)的流量作為血液凈化的劑量。所以對(duì)凈化劑量的研究中如果凈化模式、器材不同則不具備實(shí)際意義。既往對(duì)于劑量的研究較多，一項(xiàng)前瞻性大樣本(425例急性腎衰竭患者)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CVVH劑量20 ml/(kg·h)組存活率顯著低于35ml/(kg·h)組，提示急性腎衰竭患者的CVVH治療劑量不低于35 ml/(kg·h)，此后35 ml/(kg·h)成為CVVH常用劑量。進(jìn)而有學(xué)者提出超濾量在35 ml/(kg·h)以下為代替功能受損腎臟的劑量［17］，超過42．8 ml/(kg·h)則為治療膿毒癥的劑量［18］，認(rèn)為隨著劑量的增加，病死率也會(huì)隨之下降。然而一項(xiàng)1124例患者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，35 ml/(kg·h)組與20 m l/(kg·h)組在病死率、腎功能恢復(fù)率、其他器官衰竭率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。由于該研究應(yīng)用了CVVHDF、間斷透析等多種方法，對(duì)結(jié)論的可靠性有一定影響。

2008年在新西蘭及澳大利亞35個(gè)ICU進(jìn)行的一項(xiàng)1508例患者參加的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，條件相同的CVVH(置換液為后加入式，透析液與置換液的比例為1∶1，血流量保持在150 ml/min以上，濾器采用AN69濾膜)，40 ml/(kg·h)組及 25 ml/(kg·h)組 90 d病死率均為44.7%，雖然治療期間40 ml/(kg·h)組血肌酐、尿素濃度顯著降低(P＜0．01)，但由于應(yīng)用抗凝劑、濾器增加，嚴(yán)重不良反應(yīng)也隨之增多［19］。

血液凈化的時(shí)間、劑量目前尚存爭(zhēng)議，雖然大劑量、持續(xù)應(yīng)用可以短期內(nèi)改善腎功能，降低炎癥因子濃度，但大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)并不能降低總體病死率。

2.5 血液凈化的應(yīng)用時(shí)機(jī) 血液凈化的應(yīng)用時(shí)機(jī)或最佳指征至今仍存爭(zhēng)議。為探索預(yù)防性應(yīng)用CVVH是否抑制創(chuàng)傷后SIRS，2001年在德國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性小樣本(n=24)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共24例重度多發(fā)傷患者(ISS≥27)，均無(wú)腎功能不全、凝血機(jī)制障礙，隨機(jī)分CVVH組12例、對(duì)照組12例，傷后24 h內(nèi)即開始CVVH，結(jié)果顯示CVVH提高了組織的氧攝取，改善了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但對(duì)其后的MOF程度及APACHE II分?jǐn)?shù)并無(wú)影響;并且CVVH組血小板數(shù)量顯著降低，表明預(yù)防性應(yīng)用血液凈化存在風(fēng)險(xiǎn)［20］。手術(shù)也可視為嚴(yán)重創(chuàng)傷，術(shù)后常繼發(fā)SIRS、MODS。2009年一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究中，將98例腹部大手術(shù)后并發(fā)急性腎衰竭患者分為早期(RIFLE 0-R期)、晚期(RIFLE I-F期)血液凈化治療組，結(jié)果顯示早期血液凈化治療組院內(nèi)病死率為 43．1%，明顯低于晚期血液凈化治療組(74.5%)，但早期與晚期血液凈化治療后轉(zhuǎn)歸為慢性腎病的比例分別為54．9%、27．7%［21］。有學(xué)者對(duì)急性腎衰竭患者血液凈化的應(yīng)用時(shí)機(jī)進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧及meta分析，發(fā)現(xiàn)合并急性腎衰竭患者早期行血液凈化治療能提高生存率，但啟動(dòng)血液凈化的具體時(shí)機(jī)、依據(jù)的參數(shù)仍待進(jìn)一步研究。2010年在比利時(shí)進(jìn)行的大樣本(1303例患者)多中心(9個(gè)ICU)臨床研究中，將患者分為保守治療組及血液凈化組，結(jié)果血液凈化組病死率為58%，而保守治療組為43%，并且血液凈化組ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間更長(zhǎng)［22-23］，提示激進(jìn)的血液凈化治療并不可取。由于該研究并非隨機(jī)分組，治療方式由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及具體病情確定，故結(jié)論尚待更多遵循循證原則的研究證實(shí)。目前血液凈化治療的時(shí)機(jī)傾向于患者開始出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，否則可能風(fēng)險(xiǎn)更大。

3 結(jié)語(yǔ)

創(chuàng)傷后系統(tǒng)性炎癥的關(guān)鍵啟動(dòng)機(jī)制在于模式分子進(jìn)入血液循環(huán)，激活固有免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，損傷更多組織細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多的模式分子，最終造成多臟器功能不全。采取血液凈化治療有可能清除血液中的相關(guān)模式分子、炎性因子，從源頭阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò);還可精確調(diào)控內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。但血液凈化治療從腎臟替代理念轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代的穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、多臟器多系統(tǒng)支持理念的時(shí)間尚短，技術(shù)尚需進(jìn)一步完善，在SIRS、MODS治療中應(yīng)用血液凈化療法的指征、劑量、持續(xù)時(shí)間以及不良反應(yīng)的防治均需深入研究。

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R641

A

2095-140X(2014)05-0094-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．05．026

國(guó)際科技合作計(jì)劃課題(2010DFA31250)

100853北京，解放軍醫(yī)學(xué)院研究生管理大隊(duì)(常玉立);100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍創(chuàng)傷骨科研究所(張建政、孫天勝)

2014-01-14 修回時(shí)間:2014-02-23)