劉宇 李展翼 黃澤楠 黃勇

我國是HBV的中度流行國家，有研究顯示，我國1～59歲一般人群HBsAg陽性率為7.18%，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)患者約2 000萬例[1]。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，而在發(fā)展中國家和HBV高流行地區(qū)乳腺癌攜帶HBV患者并不少見，Zhong等于2004年報道乳腺癌患者中約12%為慢性HBV攜帶者。

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性身體健康的常見病，隨著乳腺癌早期診斷和綜合治療技術(shù)的發(fā)展,乳腺癌的病死率已逐年下降。在綜合治療中,乳腺癌新輔助化學(xué)治療、術(shù)后輔助化學(xué)治療起著重要的作用，對延長乳腺癌患者的生存期至關(guān)重要。但是在接受化學(xué)治療的患者中，HBV攜帶者病毒的再激活率可達41%～56%[2-3]。接受細(xì)胞毒性藥物化學(xué)治療或免疫抑制治療的HBV攜帶者也可出現(xiàn)HBV的再激活，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害甚至死亡。HBV再激活的患者中，50%～70%的患者會推遲化學(xué)治療時間甚至中斷化學(xué)治療，影響患者預(yù)后[4-11]。 因此，預(yù)防HBV的再激活在HBsAg陽性乳腺癌患者的化學(xué)治療過程中十分重要。

拉米夫定是我國第一個用于治療HBV感染的核苷類似物，研究發(fā)現(xiàn)在使用細(xì)胞毒性化學(xué)治療或免疫抑制治療前預(yù)防性使用拉米夫定對降低HBV的再激活率可能有一定療效[11-12]。筆者見目前關(guān)于拉米夫定對防治HBsAg陽性乳腺癌患者在化學(xué)治療過程中HBV的再激活的療效及安全性的報道不多，故進行了本研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

將2009年1月至2012年12月在我院接受治療的HBsAg陽性的乳腺癌患者25例設(shè)為治療組，將同期在我院接受乳腺癌治療但不同意進行抗病毒治療的HBsAg陽性乳腺癌患者20例設(shè)為對照組。兩組均經(jīng)病理檢查證實乳腺癌診斷，按《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為HBV攜帶者或慢性乙肝患者，既往無接受抗HBV治療。治療組25例均為女性，年齡21～67(45)歲，腫瘤分期為Ⅰ期12例(48%)、Ⅱ期10例(40%)、Ⅲ期2例(8%)、Ⅳ期1例(4%)，HBsAg全陽性，HBeAg陽性5例(20%)，HBcAb全陽性，HBeAb陽性12例(48%)；對照組20例均為女性，年齡25～64(44)歲，腫瘤分期為Ⅰ期4例、Ⅱ期13例、Ⅲ期1例、Ⅳ期2例，HBsAg全陽性，HBeAg陽性4例(20%)，HBcAb全陽性，HBeAb陽性10例(50%)；兩組主要血液生化指標(biāo)比較見表1，兩組一般資料具可比性，P均>0.05。兩組均排除肝功能失代償，排除患甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎及脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等肝臟疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者對治療方案知情同意。

表1 治療組與對照組治療前主要血液生化指標(biāo)比較 [全距(中位數(shù))]

二、治療方法

治療組化學(xué)治療時間為6個療程，每隔21 d進行一療程，每次1 d，化學(xué)治療方案為5-氟尿嘧啶500 mg/m2+表柔比星75 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2，從化學(xué)治療前1周開始至化學(xué)治療結(jié)束后12周配合使用拉米夫定0.1 mg/d。對照組化學(xué)治療方法同治療組，并于治療前后按肝功能情況適當(dāng)使用護肝藥物如復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽及水飛薊素等。

三、觀察指標(biāo)

于最后一次化學(xué)治療后比較兩組HBV再激活率，HBV感染再激活指在免疫化學(xué)治療過程中或結(jié)束后即出現(xiàn)肝炎，即HBeAg陽性和(或) HBV DNA 升高超過10倍或升高至1012copies/L[4]。最后一次化學(xué)治療后查HBV YMDD變異株?；瘜W(xué)治療期間定期行血液生化檢查，明確肝損害等情況，藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考CIOMS標(biāo)準(zhǔn)和Maria標(biāo)準(zhǔn)。記錄提前結(jié)束或延期治療患者比例以及其他與拉米夫定有關(guān)的不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，分類變量資料采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

治療組患者接受6個周期的化學(xué)治療后無出現(xiàn)HBV再激活者，3例出現(xiàn)化學(xué)治療藥物所致的輕度肝損害，無患者延遲或中斷化學(xué)治療，患者對拉米夫定的耐受性好，無明顯的拉米夫定相關(guān)不良反應(yīng)(包括過敏、凝血系統(tǒng)異常及泌尿系統(tǒng)結(jié)石等)。對照組接受6個周期的化學(xué)治療后，6例出現(xiàn)HBV再激活，3例出現(xiàn)化學(xué)治療藥物性肝損害，5例因肝損害而提前終止或延遲化學(xué)治療，見表2。

表2 治療組與對照組治療后各觀察項目比較結(jié)果

討 論

大量的研究證明，HBV感染者因患腫瘤、自身免疫性疾病、過敏性疾病或于移植治療后使用抗排斥藥物而需接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療時可出現(xiàn)HBV的再激活。此類患者若出現(xiàn)HBV再激活則可能致命，因HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，Katz等于2008年報道這種嚴(yán)重的肝損害病死率最高可達60%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，在HBV感染者接受化學(xué)治療時，防止HBV再激活對化學(xué)治療的順利進行、減輕患者的痛苦、改善患者的預(yù)后十分重要[3]。

在過去的十多年，于化學(xué)治療中預(yù)防性使用拉米夫定預(yù)防HBV再激活，從而降低治療過程中乙肝的發(fā)病率，以及減少因HBV再激活所致化學(xué)治療的提前終止、延期及藥物減量的療效已被證實，但此類研究多為針對淋巴瘤患者，在乳腺癌患者中類似的研究不多[14-16]。HBsAg陽性的乳腺癌化學(xué)治療患者治療前預(yù)防性使用拉米夫定抗病毒治療是否能使患者獲益，是我們十分關(guān)注的問題。近年來，一些關(guān)于HBsAg陽性的乳腺癌患者接受化學(xué)治療前預(yù)防性使用拉米夫定抗病毒治療的研究已開展，這些研究結(jié)果表明預(yù)防性使用拉米夫定抗病毒治療可降低HBV再激活率，但對化學(xué)治療的進行及出現(xiàn)肝損害情況無明顯影響[17]。本研究結(jié)果也支持預(yù)防性使用拉米夫定抗病毒治療可降低HBV再激活率這一結(jié)論，本研究結(jié)果還顯示治療組出現(xiàn)肝損害的百分率低于對照組，且對照組化學(xué)治療延期的百分率高于治療組。另外，學(xué)者們關(guān)注的使用拉米夫定抗病毒治療可能會出現(xiàn)病毒耐藥、變異的情況在本研究中無出現(xiàn)，考慮原因可能為乳腺癌患者接受6個周期化學(xué)治療的總時間一般為4～5個月，而使用拉米夫定抗病毒治療出現(xiàn)病毒YMDD株變異一般發(fā)生于連續(xù)使用6個月后，所以，本研究結(jié)果提示乳腺癌患者使用拉米夫定抗病毒治療不會增加HBV變異、耐藥的風(fēng)險。同時，本研究表明使用拉米夫定治療的患者耐受性良好，并未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，HBsAg陽性的乳腺癌患者接受化學(xué)治療前預(yù)防性使用拉米夫定抗病毒治療可使患者明顯獲益，包括HBV再激活率低、肝損害發(fā)生率低、化學(xué)治療延期率低，但本研究非嚴(yán)格的前瞻性研究，且入組患者例數(shù)較少，尚需進一步行多中心、大樣本的臨床研究。

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