江 天, 陳, 張 虹

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院 疼痛科,江蘇 江陰, 214400)

糖尿病是一類以高血糖為特征的代謝性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)《2012年世界衛(wèi)生統(tǒng)計》報告[1]顯示，全球糖尿病人群患病率約為10%。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)為糖尿病并發(fā)癥之一，其病變累及中樞和周圍神經(jīng)，常引發(fā)疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)痛(PDPN)。據(jù)統(tǒng)計，20%的糖尿病患者并發(fā)PDPN，且發(fā)病率隨年齡增長而增高[2]。目前PDPN發(fā)病機制尚未明確，臨床治療通常以針對病因和改善疼痛為主。加巴噴丁(GBP)作為新型抗癲癇類藥物，在治療中樞和周圍神經(jīng)痛中也顯示出顯著效果。Morre等[3]系統(tǒng)回顧了加巴噴丁用于治療慢性神經(jīng)痛和肌纖維痛的研究，然而針對PDNP的納入研究中并未涉及國內(nèi)人群。為了進一步觀察加巴噴丁治療國內(nèi)PDNP的療效及安全性，本研究對比分析了加巴噴丁和卡馬西平治療PDNP的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月—2013年6月本院治療的糖尿病合并DPN患者46例。入選標(biāo)準(zhǔn): ① 糖尿病診斷符合2012年美國糖尿病協(xié)會(ADA)關(guān)于糖尿病的診療標(biāo)準(zhǔn)[4]; ② 采取血糖控制且糖化血紅蛋白水平在0.043～0.079; ③ 伴有疼痛、燒灼感和針刺感等周圍神經(jīng)病癥，且癥狀持續(xù)3個月以上; ④ 視覺模擬評分法(VAS)>4分; ⑤ 肌酐清除率≥60 mL/min。同時排除嚴(yán)重感染、惡性病變、肝腎功能不全患者。

46例患者中，1型糖尿病3例，2型糖尿病43例，患者隨機分為2組：治療組23例，男12例，女11例，年齡39～72歲，平均(55.6±12.4)歲，糖尿病病程平均(12.5±9.6)年；對照組23例，男13例，女1例，41～72歲，平均(55.2±11.3)歲，糖尿病病程平均(11.8±9.2)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

2組患者治療期間均使用胰島素強化血糖控制并嚴(yán)格管理飲食。在此基礎(chǔ)上，治療組患者給予加巴噴丁(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050271)治療: 100 mg/片，初始劑量300 mg/次，于治療第1天的1次/d 增加至第3天的3次/d, 之后每周增加用藥劑量900 mg/d, 直至患者疼痛明顯減緩或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，最大用藥劑量為2400 mg/d, 患者出現(xiàn)疼痛減緩則維持當(dāng)前用藥劑量，療程為6周。對照組予卡馬西平(江蘇黃河藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020638)治療: 100 mg/片，初始劑量100 mg/次, 2次/d，每3 d增加劑量100 mg直至患者疼痛緩解，最大劑量為900 mg/d, 患者疼痛緩解后維持劑量400～600 mg/d, 療程為6周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組臨床療效、視覺模擬評分法(VAS)和睡眠干擾(SI)分值變化。采用VAS評估患者治療前和治療后第1～6周的疼痛程度，由患者自我評定疼痛：在一條10 cm長的直線左右兩端分別標(biāo)注“無痛”和“最嚴(yán)重疼痛”，患者根據(jù)自身感覺疼痛在直線上標(biāo)記，測量左端至記號距離表示為疼痛分值，其中: 0分為無痛, 1～3分為輕度疼痛, 4～6分為重度疼痛, 7～9分為重度疼痛，10分為極度疼痛?；颊咚吒蓴_(SI)測定則通過0～10分值范圍，描述疼痛影響患者自身睡眠的程度，其中: 0分為不影響，10分為無法睡眠。治療6周后，統(tǒng)計治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定

通過治療后VAS評分與治療前VAS評分改變情況來判定治療效果: ① 顯效：包括完全或明顯緩解，VAS降低>75%; ② 有效：中度緩解，VAS降低50%～70%; ③ 無效：包括輕度緩解或為緩解，VAS降低<50%。有效率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者療效比較

治療6周后，治療組顯效13例，有效6例，治療有效率為82.6%(19/23); 對照組顯效8例，有效9例，治療有效率73.9%(17/23)。2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者治療前后VAS和SI的比較

選取觀察期末(治療6周后)VAS和SI值來評估患者整體改善狀況。治療前，治療組和對照組VAS和SI值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 2組患者治療6周后的VAS和SI均顯著下降(P<0.01); 2組間比較，治療組患者治療后第6周VAS和SI與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)比較

治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中治療組依次為眩暈3例、嗜睡3例、頭痛2例、惡心1例；對照組依次為頭痛4例、眩暈3例、嗜睡3例、惡心2例。治療組不良反應(yīng)率為39.1%(9/23), 低于對照組的52.2%(12/23)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前、治療后6周VAS、SI比較

與治療前比較，**P<0.01; 與對照組比較，#P<0.05。

3 討 論

DPN作為最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，臨床上主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏[5]。DPN引發(fā)的神經(jīng)痛與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑密切相關(guān)，尤其是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)敏化，在疼痛的產(chǎn)生和發(fā)展中扮演著重要作用[6]; 也有學(xué)者[7]認(rèn)為，疼痛的程度和受α和β亞基調(diào)節(jié)鈉離子通道的密度和分布影響。目前，DPN發(fā)病機制涉及糖尿病代謝紊亂引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能障礙[8], 在高血糖和胰島素抵抗的始動作用下，神經(jīng)缺血、多元醇通路活性增高、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、自身免疫等因素共同參與DPN發(fā)病。臨床上常用治療手段以控制血糖為基礎(chǔ)，改善微循環(huán)和神經(jīng)營養(yǎng)，抗氧化治療，結(jié)合使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥和抗癲癇藥等[9]。加巴噴丁是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，口服后在腸道以彌散和異化轉(zhuǎn)運的方式吸收，起初被用于治療難治性癲癇，后續(xù)試驗發(fā)現(xiàn)其治療神經(jīng)病理性疼痛效果亦顯著。相關(guān)研究[10]表明，加巴噴丁不僅中樞神經(jīng)抗痛作用明顯，也能夠抑制損傷后外周神經(jīng)異位放電。加巴噴丁主要作用機制可能為：對含有α2δ-1亞單位的電壓門控鈣通道具有抑制作用，可減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及減小突觸后興奮性，進而抑制去甲腎上腺素和興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放[11]；同時，加巴噴丁通過與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合，拮抗其引發(fā)脊髓后角神經(jīng)元痛覺的作用，并一定程度上抑制其活性。

本研究中，加巴噴丁和卡馬西平治療DPN效果顯著，患者治療6周后疼痛感和睡眠質(zhì)量明顯改善，觀察患者VAS和SI變化，治療后第1周下降顯著，隨后下降趨勢變緩。周盛年等[12]針對神經(jīng)性痛治療的研究中，服用加巴噴丁患者8周后VAS評分顯著低于卡馬西平組。這與本研究治療組患者6周后VAS分值顯著低于對照組的結(jié)論一致。另一方面，對于總體治療效果的評定，治療組和對照組有效率分別為82.6%與73.9%, 2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但從分布中可以看出，采用加巴噴丁治療中顯效患者比例較大。

試驗中，觀察到的主要不良反應(yīng)包括眩暈、頭痛和嗜睡，無患者出現(xiàn)肝腎功能損傷。雖然服用加巴噴丁不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)少于卡馬西平，但2組間比較無顯著差異。國外相關(guān)文獻[13]報道，加巴噴丁對糖尿病外周神經(jīng)病變性疼痛效果優(yōu)于卡馬西平，且患者耐受性好。因此加巴噴丁和卡馬西平安全性仍需進一步研究確定。另外，加巴噴丁同其他藥物無臨床相互作用，不誘導(dǎo)或抑制肝微粒體酶作用，與血漿蛋白結(jié)合力較低，是比較理想的治療DPN藥物[14]。

綜上所述，加巴噴丁和卡馬西平均能顯著改善糖尿病患者神經(jīng)疼痛癥狀，且加巴噴丁改善效果更為顯著，同時加巴噴丁耐受性好，不良反應(yīng)輕微，具有潛在臨床應(yīng)用價值。

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