楊志勤, 張學(xué)會(huì), 唐新生

(江蘇盛澤醫(yī)院, 1. 藥劑科; 2. 婦產(chǎn)科, 江蘇 蘇州, 215228)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見(jiàn)的疾病，以內(nèi)分泌和糖代謝異常為主要病理特征，內(nèi)分泌異常表現(xiàn)為高雄激素反應(yīng)，促黃體激素(LH)水平增高和促黃體激素/促卵泡素(LH/FSH)比值增高，此外，患者通常還表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗(IR)[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的有效藥物，可改善患者胰島素敏感性。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在PCOS的治療中可發(fā)揮重要作用[3]：不僅能減輕患者體質(zhì)量，改善胰島素敏感性，還可改善其多毛癥狀，促使睪酮(T)和游離睪酮(FT)恢復(fù)正常，從而促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常。本研究觀察了二甲雙胍對(duì)PCOS患者血脂代謝、IR狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年2月—2014年5月在江蘇盛澤醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的PCOS患者115例，所有患者均符合2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)頒布的PCOS診療指南的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、促性腺激素低下、卵巢早衰及高催乳素血癥等患者，且所有患者在入組前3個(gè)月內(nèi)均未服用避孕藥、二甲雙胍、安體舒通等藥物。115例患者隨機(jī)分為二甲雙胍組45例，聯(lián)合組32例，對(duì)照組38例。二甲雙胍組年齡19～35歲，平均(28.25±3.27)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(27.83±4.16) kg/m2。聯(lián)合組年齡20～34歲，平均(27.47±3.56)歲; BMI(27.24±3.58) kg/m2。對(duì)照組年齡19～35歲，平均(28.49±3.14)歲; BMI(27.52±4.31) kg/m2。3組患者年齡、BMI、臨床癥狀等一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：二甲雙胍組從月經(jīng)第3～5天起給予二甲雙胍口服，500 mg/次, 3次/d，連用21 d，停藥7 d后重復(fù)用藥，連用3個(gè)周期；聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上加用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，每晚口服50 mg, 療程同上；對(duì)照組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，劑量及療程同上。

1.2.2 檢測(cè)方法: 3組均在治療前及治療3個(gè)月后，晨起空腹抽取靜脈血5 mL檢測(cè)各生化指標(biāo)。采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定血脂代謝指標(biāo)；性激素指標(biāo)均在卵泡期即月經(jīng)來(lái)潮3～5 d測(cè)定，游離睪酮指數(shù)(FAI)=總睪酮/性激素結(jié)合球蛋白(SHBG) 100; 采用放射免疫分析法測(cè)定血清胰島素濃度，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖，并采用穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)IR狀態(tài)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素÷22.5。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3組治療前后臨床癥狀、性激素指標(biāo)、血脂代謝指標(biāo)及HOMA-IR等變化。性激素指標(biāo)包括：FSH、LH、T、SHBG、FAI。血脂代謝指標(biāo)包括：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后臨床癥狀變化

3組治療前臨床癥狀無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后3組臨床癥狀均有改善，其中二甲雙胍組治療后月經(jīng)異常5例(11.11%, 5/45)，痤瘡5例(11.11%, 5/45)，多毛8例(17.78%, 8/45)，單相基礎(chǔ)體溫6例(13.33%, 6/45); 聯(lián)合組治療后月經(jīng)異常6例(18.75%, 6/32), 痤瘡7例(21.88%, 7/32), 多毛8例(25.00%, 8/32), 單相基礎(chǔ)體溫6例(18.75%, 6/32); 對(duì)照組治療后月經(jīng)異常12例(31.58%, 12/38), 痤瘡6例(15.79%, 6/38), 多毛14例(36.84%, 14/38), 單相基礎(chǔ)體溫13例(34.21%, 13/38)。二甲雙胍組的月經(jīng)異常、多毛及單相基礎(chǔ)體溫發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 痤瘡發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05), 二甲雙胍組與聯(lián)合組之間各癥狀均無(wú)顯著差異(P>0.05), 聯(lián)合組與對(duì)照組之間亦無(wú)顯著差異(P>0.05)。

2.2 3組治療前后性激素指標(biāo)變化

3組治療前性激素指標(biāo)均無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后除對(duì)照組FSH無(wú)顯著改善外(P>0.05), 其余各指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01); 組間比較，聯(lián)合組LH、FSH、FAI均顯著低于二甲雙胍組及對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，二甲雙胍組T顯著低于聯(lián)合組及對(duì)照組(P<0.01), 3組治療后SHBG無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 3組治療前后血脂代謝指標(biāo)及HOMA-IR變化

3組治療前血脂代謝個(gè)指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后二甲雙胍組、聯(lián)合組各指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01), 對(duì)照組僅LDL-C較治療前顯著降低(P<0.01); 組間比較，治療后二甲雙胍組TG、HDL-C均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01), LDL-C及HOMA-IR顯著優(yōu)于聯(lián)合組及對(duì)照組(P<0.05或P<0.01), 聯(lián)合組LDL-C顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 3組治療前后性激素指標(biāo)變化

與治療前比較, **P<0.01; 與聯(lián)合組比較, #P<0.05，##P<0.01；與對(duì)照組比較，△△P<0.01。

表2 3組治療前后血脂代謝指標(biāo)及HOMA-IR變化 mmol/L

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與聯(lián)合組比較，#P<0.05; 與對(duì)照組比較，△P<0.05，△△P<0.01。

3 討 論

PCOS是由環(huán)境、遺傳等因素共同影響的神經(jīng)內(nèi)分泌系代謝紊亂所致的多系統(tǒng)疾病，多見(jiàn)于育齡期女性，是臨床無(wú)排卵不孕的最常見(jiàn)原因[5-6]。目前認(rèn)為，PCOS患者雄激素水平升高和排卵異常，可能與機(jī)體出現(xiàn)IR狀態(tài)，胰島素水平代償性升高有關(guān)[7-8]：IR會(huì)抑制性激素與球蛋白結(jié)合，使游離T水平上升；同時(shí)胰島素可直接作用于卵泡膜細(xì)胞，刺激雄激素分泌增加，并引起垂體促性腺激素分泌紊亂。盡管多種遺傳因素可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IR狀態(tài)，但高糖和高脂是其最主要的誘因之一，因此血脂代謝情況可作為機(jī)體IR狀態(tài)的有效評(píng)估指標(biāo)。

炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮是強(qiáng)效孕激素，可通過(guò)降低5α還原酶活性抑制T和雙氫睪酮的作用；并可通過(guò)抑制LH分泌實(shí)現(xiàn)減少卵巢源性雄激素的生成；還可誘發(fā)肝酶活性實(shí)現(xiàn)T清除率的增加[9]。由于炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮在PCOS治療中的抗雄激素作用比較確切，且對(duì)代謝指標(biāo)的影響不大，因此本研究以單用炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮作為對(duì)照組。

二甲雙胍是治療非胰島素依賴型糖尿病的有效藥物，大量研究表明其可通過(guò)提高PCOS患者體內(nèi)胰島素敏感性而達(dá)到改善其生殖功能的目的[10-11]，其具體機(jī)制可能是：二甲雙胍可促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，加速無(wú)氧酵解，緩解或抑制腸壁對(duì)葡糖糖的吸收，從而降低血胰島素水平，減輕胰島素對(duì)卵泡刺激素的刺激作用，起到直接或間接降低雄激素的作用[12]。二甲雙胍還可以直接作用于垂體調(diào)節(jié)LH的分泌，并可直接作用于下丘腦促性腺素釋放激素神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。此外，二甲雙胍還可促進(jìn)游離脂肪酸的再脂化、抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸從脂肪細(xì)胞內(nèi)輸出，進(jìn)而改善脂代謝，增加胰島素敏感性。因此，本研究分別以二甲雙胍單用及聯(lián)合炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮作為治療方案，觀察其對(duì)PCOS患者代謝指標(biāo)的影響。

[1] Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications[J]. Endocrine reviews, 2012, 33(6): 981.

[2] Goodarzi M O, Dumesic D A, Chazenbalk G, et al. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2011, 7(4): 219.

[3] 李靜, 任曄亞, 張懌溟. 達(dá)英-35及二甲雙胍預(yù)處理后聯(lián)合來(lái)曲唑治療氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征的療效分析[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 32(3): 286.

[4] 楊昱, 劉超. 2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 30(2): 89.

[5] Dokras A, Clifton S, Futterweit W, et al. Increased prevalence of anxiety symptoms in women with polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis[J]. Fertility and sterility, 2012, 97(1): 225.

[6] Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome: What's in a Name?[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(4): 1142.

[7] Schlaich M P, Straznicky N, Grima M, et al. Renal denervation: a potential new treatment modality for polycystic ovary syndrome?[J]. Journal of hypertension, 2011, 29(5): 991.

[8] Bora C, Baruah T. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovarian syndrome among Rajasthani women of Guwahati, India[J]. The Clarion, 2014, 3(1): 71.

[9] Madnani N, Khan K, Chauhan P, et al. Polycystic ovarian syndrome[J]. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 2013, 79(3): 310.

[10] Diamanti-Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, et al. Metformin in polycystic ovary syndrome[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1205(1): 192.

[11] Diamanti-Kandarakis E. Reproductive endocrinology: Infertility treatment in PCOS-is metformin in from the cold?[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2012, 8(6): 328.

[12] Weickert M O, Hodges P, Tan B K, et al. Neuroendocrine and endocrine dysfunction in the hyperinsulinemic PCOS patient: the role of metformin[J]. Minerva endocrinologica, 2012, 37(1): 25.

[14] 阿米娜·木, 齊玲, 朱君, 等. 炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合征的療效[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2013, 29(161): 175.