王 磊，鄧金根

(1.中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；3.四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

·制藥技術(shù)·

2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸的合成工藝改進*

王 磊1,2，鄧金根3

(1.中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；3.四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

以依達拉奉,丙酮酸和亞磺酸鈉為原料，合成了依達拉奉衍生物 2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸，總收率54%，純度>99.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS確證。

依達拉奉；藥物合成；工藝改進

依達拉奉[1-苯基-3-甲基-2-吡咯啉-5-酮,(1)]，在醫(yī)學(xué)上常用作腦自由基清除劑，用于治療急性腦梗塞[1]。1可抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞的氧化損傷，阻止腦水腫和腦梗塞的惡化，緩解伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[2]。1的衍生物也具有廣泛的應(yīng)用價值，如1-苯基-3-甲基-4-甲醛及-2-吡唑啉-5-酮可用于金屬萃取、染料合成、抗氧劑及生物化學(xué)；1-苯基-3-甲基-4-甲醛基-5-氯吡唑可用于酯酶抑制劑的合成；2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸(4)具有和1類似的藥物活性，或作為合成前體[3]。1及其衍生物的合成方法已有文獻報道，但反應(yīng)步驟長，反應(yīng)條件較苛刻，催化劑毒性較大等缺點限制了1及其衍生物的合成應(yīng)用。因此，開展對1及其衍生物合成方法的研究具有重要意義[4-5]。

本文以(1),丙酮酸(2)和亞磺酸鈉為原料，合成了1的衍生物(4,Scheme 1)，總收率54%，純度>99.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS確證。與文獻報道[4]方法相比，該方法具有操作簡便，易于純化和成本低廉等優(yōu)點。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Stanford OptiMelt型熔點儀(溫度未校正)；Bruker-400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)3的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入亞硫酸氫鈉13.013g(125mmol)，甲醇/水混合溶液[V(甲醇)∶V(水)=3∶1]150mL，24.17mL(60mmol)和18.705g(50mmol)，攪拌下于90℃(浴溫)回流反應(yīng)24h(TLC檢測)。旋蒸除溶，加入甲醇35mL，攪拌，過濾，濾餅干燥后得白色固體312.786g，收率69.1%；1H NMRδ：7.82(d,J=7.9Hz,2H,ArH),7.32(m,2H,ArH),7.07(t,J=7.3Hz,1H,ArH ),2.18(s,3H,CH3),1.74(s,3H,CH3)。

(2)4的合成

將312.483g溶于38mL去離子水中，冰浴冷卻，加入濃鹽酸15mL，有白色固體析出，攪拌，過濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得白色固體48.580g，收率78%,m.p.158.3℃;1H NMRδ: 7.67(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.52～7.48(m,2H,ArH),7.35(t,J=7.2Hz,1H,ArH),5.64(br,3H,α,β,γ-H),2.15(s,3H,CH3),1.73(s,3H,CH3);13C NMR(75MHz)δ: 170.5,152.4,145.8,135.5,129.5,127.8,123.0,100.0,66.3,22.2,13.8;HR-MSm/z: Calcd for C13H14N2O6S {[M+H]+} 327.0651,found 327.0647。

2 結(jié)果與討論

文獻[3]報道的1的合成工藝需要三步反應(yīng)，反應(yīng)條件較為苛刻，吡啶催化劑毒性較大，純化困難，成本較高。本文報道的路線是采用一鍋法制備1的二鈉鹽，再經(jīng)簡單酸化即可得到1，具有條件溫和，操作簡便和易于純化等優(yōu)點。

[1] Doherty,Annette M.Annual Reports in Medicinal Chemistry[M].Boston:Academic Press，2002，265-266

[2] Kawasaki T,Ishihara K,Ago Y,etal.Edaravone (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one),a radical scavenger,prevents 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in the substantia nigra but not the striatum[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,322(1):274-281

[3] 文佳軍，張劍鋒，黃鋒.一種依達拉奉衍生物的合成方法[P].CN 102336710，2011

[4] 黃鑫,楊士豹,周春燕.吡唑啉類化合物、用途及其制備方法[P].CN 101805292,2010

[5] 劉兆剛,王致軒,叢欣,等.磺酸類有機化合物的一步合成方法[P].CN 102140080,2011.

ImprovementontheSynthesisof2-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-2-sulfopropanoicAcid

WANG Lei1,2,DENG Jin-gen3

(1.Chendu Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Chendu 610041,China；2.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China;3.West China School of Pharmacy,Sichuan University,Chendu 610041,China)

2-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-2-sulfopropanoic acid(purity>99.9%),in total yield of 54%,was synthesised by the reaction of edaravone,pyruvic acid and sodiumhydrogensulfite.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS.

Edaravone;drug synthesis;process improvement

2014-04-11

國家自然科學(xué)基金資助項目(21172152);國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)資助項目(2010CB833300)

王磊(1988-)，男，漢族，四川自貢人，博士研究生，主要從事水相不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的研究。E-mail: stonestone119@sohu.com

鄧金根，教授，E-mail：jgdeng@scu.edu.cn

O625.75；R914.5

A

1005-1511(2014)06-0835-02