柴峰 于忠娟

缺血性心臟病仍然是威脅人類健康的頭號(hào)殺手。目前的干預(yù)措施是依靠經(jīng)皮介入治療、血栓溶解劑或抗凝血?jiǎng)┭杆匍_(kāi)通閉塞的冠狀動(dòng)脈。然而, 這些治療都伴隨著缺血再灌注損傷的不利后果, 現(xiàn)對(duì)缺血再灌注損傷引起的血管功能障礙總結(jié)如下。

1 心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的微血管功能障礙

心肌缺血和再灌注與血管表型有關(guān), 包括：血管通透性增加, 內(nèi)皮細(xì)胞炎癥, 血管舒張和血管收縮因子以及凝血激活與補(bǔ)體系統(tǒng)之間的不平衡等。缺血再灌注損傷之后對(duì)人體產(chǎn)生的微血管功能障礙可能導(dǎo)致呼吸衰竭, 表明低氧血癥和肺水腫不是由心力衰竭引起, 而是由肺泡毛細(xì)血管屏障功能的破壞而引起的, 可導(dǎo)致微血管通透性的增加［1］。這種微血管功能障礙類型可以在心臟器官移植患者發(fā)生的移植性心肌缺血再灌注情況中出現(xiàn)。在缺血時(shí)期, 血管缺氧可以導(dǎo)致血管通透性增加, 利用培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞暴露于環(huán)境性低氧環(huán)境下(2%氧分壓, 超過(guò)24 h)的研究表明暴露于缺氧情況后的血管通透性增高是由環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的低水平而引起的。相似的是暴露于低氧環(huán)境下的小鼠肺水腫加重、白蛋白泄漏到多個(gè)器官、細(xì)胞因子水平增加、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附和血小板白細(xì)胞聚集, 進(jìn)一步加重了再灌注之后微血管功能障礙。一項(xiàng)關(guān)于鐮狀細(xì)胞病的小鼠模型與輸血相關(guān)性肺損傷的研究涉及到中性粒細(xì)胞減少現(xiàn)象, 在微循環(huán)損傷中中性粒細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板的相互作用［2］。再灌注之后減輕血管松弛, 可以導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象, 在梗死相關(guān)的閉塞血管重新開(kāi)啟后以微血管血流的阻抗力增加為特征。在缺血心肌損傷大鼠模型中, 缺血誘導(dǎo)的微血管外周細(xì)胞的持久性收縮, 對(duì)氧化硝化反應(yīng)的抑制可緩解外周細(xì)胞收縮, 降低紅細(xì)胞聚集和重新恢復(fù)血管通暢,改善組織的存活率。這項(xiàng)研究結(jié)果確實(shí)表明微血管壁是氧自由基和氮自由基的主要來(lái)源, 可導(dǎo)致缺血-再灌注, 誘導(dǎo)微血管功能障礙［3］。

2 心肌缺血處理(預(yù)處理、后處理和遠(yuǎn)程調(diào)節(jié))

缺血預(yù)處理是一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性策略:縮短暴露時(shí)間、缺血的非致命時(shí)期可減輕缺血-再灌注后的組織損傷。例如在肝移植術(shù)前或主要肝切除術(shù)前對(duì)移植部分的缺血預(yù)處理。與缺血預(yù)處理相似的是在再灌注期間短暫缺血發(fā)作期的應(yīng)用與心肌梗死面積減少有關(guān), 稱為后處理［4,5］。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照組、多中心研究調(diào)查后處理是否保護(hù)人的心臟在冠狀動(dòng)脈血管形成術(shù), 在急性心肌梗死后發(fā)現(xiàn)有益效應(yīng)。當(dāng)冠狀動(dòng)脈支架插入到閉塞的冠狀動(dòng)脈形成再灌注后, 通過(guò)應(yīng)用1 min通脹和1 min收縮的四個(gè)時(shí)期(球囊血管成形術(shù))后處理在復(fù)流1 min內(nèi)開(kāi)始［6］。另外一項(xiàng)臨床研究表明后處理與急性心肌梗死后長(zhǎng)達(dá)1年時(shí)間的心臟功能改善有關(guān)。遠(yuǎn)程缺血處理由反復(fù)肢體短暫缺血引起, 在急性心肌梗死患者的心肌搶救中最近被發(fā)現(xiàn)有效［7］。

3 增加心肌缺血耐受性的代謝策略

在缺血期間, 從脂肪酸獲得的能量要多于更高效的氧化糖酵解, 在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)允許組織在缺血期間維持細(xì)胞活力。這種代謝開(kāi)關(guān)/轉(zhuǎn)換在HIF轉(zhuǎn)錄因子的直接控制下,當(dāng)氧化水平下降時(shí), 它的穩(wěn)定性就是負(fù)責(zé)糖酵解酶的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)。HIF的穩(wěn)定性是由氧傳感脯氨酸羥化酶(PHD酶)調(diào)節(jié)的,PHD酶有3種亞型PHD1、PHD2、PHD3, PHD1缺少可降低氧氣釋放量, 在缺血性骨骼肌中, 通過(guò)重新變成葡萄糖代謝到一個(gè)更多的厭氧ATP產(chǎn)生路線, 通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物受體α途徑的激活［8］。

PHD抑制劑更多的典型作用, 它們還具有潛在性的可能需要的結(jié)果包括：腫瘤血管正常化。在氧傳感PHD2編碼基因合子缺失的小鼠模型中, 腫瘤血管泄露程度和血管扭曲變形程度減輕了, 被稱作血管正常化效應(yīng)。例如, 腫瘤血管體系結(jié)構(gòu)的邊界點(diǎn)清晰正?；头种c(diǎn)正?；?。這個(gè)效應(yīng)通過(guò)藥理學(xué)模仿到通過(guò)PHD抑制劑對(duì)HIFs的穩(wěn)定效應(yīng)。

另外在大鼠模型中的代謝適應(yīng)性研究在缺血-再灌注期間已經(jīng)表明線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)的激活與強(qiáng)有力的心肌保護(hù)作用相關(guān)。ALDH2預(yù)防性應(yīng)用可增加心肌缺血患者的缺血耐受性, 例如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。亞洲人口中40%發(fā)現(xiàn)ALDH2基因缺失, 尤其可以從這項(xiàng)治療中獲益。另外研究已經(jīng)集中于AMP激活蛋白激酶(AMPK)協(xié)調(diào)能量生成和能源消耗通路調(diào)節(jié)［9］。并且它的激活已經(jīng)證明可以保護(hù)心臟免受缺血性損傷。AMPK激活似乎可以認(rèn)為是內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制, 因?yàn)榇傺滓蜃泳奘杉?xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF), 它的產(chǎn)生可以由缺血引起, 刺激AMPK并且因此促進(jìn)葡萄糖攝取和心臟保護(hù)。這些結(jié)果與人成纖維細(xì)胞含有低活性MIF促進(jìn)因子多態(tài)現(xiàn)象, 可以減少M(fèi)IF釋放和AMPK激活在缺血期間的發(fā)現(xiàn)一致［10］。

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