張曉席 崔東艷 王運(yùn)良 曾志磊 韓 冰 尹紅蕾 李金鳳

1)解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300 2)山東泰安市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 泰安 271000 3)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

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尿酸對(duì)急性缺血性卒中患者血管再通和梗死體積的影響

張曉席1)崔東艷2)王運(yùn)良3)△曾志磊3)韓 冰1)尹紅蕾1)李金鳳1)

1)解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300 2)山東泰安市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 泰安 271000 3)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

目的 探討急性缺血性卒中患者尿酸(UA)濃度的變化對(duì)血管再通和梗死體積的影響。方法 對(duì)176例發(fā)病24 h內(nèi)患者應(yīng)用彌散加權(quán)磁共振(DWI)檢查，證實(shí)為前循環(huán)急性缺血性卒中。經(jīng)改良的NIH卒中(mNIHSS)評(píng)分5分以上，隨訪觀察尿酸、尿囊素(尿酸的非酶代謝產(chǎn)物)濃度的變化對(duì)血管再通和梗死體積的影響。結(jié)果 66例血管再通病人多數(shù)接受溶栓治療，UA濃度在48 h降低，然后逐漸升高呈U行改變，14 d時(shí)mNIHSS評(píng)分降低，UA和尿囊素濃度變化與DWI梗死體積明顯相關(guān)。結(jié)論 UA是急性缺血性卒中的一種消耗和再生性抗氧化劑，其濃度變化與血管再通和梗死體積有關(guān)。

尿酸；急性缺血性卒中；血管再通；抗氧化劑；神經(jīng)保護(hù)

流行病學(xué)研究證實(shí)，血清尿酸(UA)濃度升高與增加發(fā)生心血管病危險(xiǎn)之間有明顯關(guān)系，尤其是伴心血管危險(xiǎn)因素的病人，如高血壓、代謝綜合征、肥胖、胰島素抵抗、血脂異常及心衰等更易發(fā)生心臟疾病[1]。研究證實(shí)，UA濃度升高是心血管疾病，如高血壓、心肌梗死和卒中的主要預(yù)測(cè)因素。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，UA通過(guò)多種機(jī)制引起血管損害。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物，UA由肝臟尿酸酶經(jīng)嘌呤代謝途徑生成尿囊素， 人類(lèi)尿酸酶基因突變使這種酶功能喪失，因此人類(lèi)血液UA濃度較多數(shù)哺乳動(dòng)物明顯升高。尿囊素是人類(lèi)尿酸鹽反應(yīng)的氧化產(chǎn)物，UA主要經(jīng)反應(yīng)性氧元素(ROS)氧化為尿囊素。研究證實(shí)，UA具有有益和有害的雙重作用，能保護(hù)腦組織免受缺血性損傷后的氧化應(yīng)激。UA是人類(lèi)血液含量最豐富的天然抗氧化劑，也是一種潛在的脂肪過(guò)氧化抑制劑，同時(shí)UA也是超氧化物、羥自由基和過(guò)度金屬螯合劑-單態(tài)氧的強(qiáng)力清道夫，能預(yù)防細(xì)胞外超氧化物歧化酶的降解。在短暫性大腦中動(dòng)脈栓塞的大鼠模型中，UA對(duì)缺血再灌注腦組織有保護(hù)作用，能增強(qiáng)血栓栓塞性大鼠模型重組纖溶酶原激活物的作用[2]。

急性缺血性卒中產(chǎn)生大量的ROS為我們研究腦組織氧化應(yīng)激提供便利條件，腦缺血時(shí)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫、羥自由基及過(guò)氧化物等自由基瀑布式增多主要見(jiàn)于再灌注期而不是發(fā)生于缺血期。因此，我們選擇UA作為缺血性卒中的研究靶點(diǎn)，動(dòng)態(tài)觀察UA和尿囊素濃度的變化對(duì)血管再通和梗死體積的影響，為缺血性卒中的臨床預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象包括2006-01-2010-12解放軍148醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性缺血性卒中的住院病人，入院時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)內(nèi)科體檢和放射學(xué)檢查、ECG及常規(guī)血液學(xué)檢查。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病24 h以?xún)?nèi)；(2)非腔隙性卒中，改良NIHSS評(píng)分5分或以上；(3)彌散加權(quán)成像(DWI)證實(shí)前腦循環(huán)缺血；(4)于入院24 h內(nèi)、48 h、7 d、14 d進(jìn)行mNIHSS評(píng)估和UA、尿囊素檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)后循環(huán)卒中；(2)靜脈梗死；(3)急慢性腎功能不全；(4)DWI無(wú)缺血性損害；(5)未完成超聲心動(dòng)和血管檢查(CT或MR血管成像)。該研究得到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及病人或家屬的知情同意，共176例患者入組，根據(jù)TOAST分類(lèi)分為5個(gè)亞型。

1.2 研究方法

1.2.1 影像學(xué)檢查：所有病人完成磁共振(MRI，1.5T，Siemens Germany)，包括DWI和血管成像(CT或MRA)檢查，發(fā)病后72～96 h進(jìn)行血管成像隨訪檢查，包括38例DSA，18例MR，120例CTA檢查。根據(jù)DWI缺血性損害對(duì)卒中亞型進(jìn)行分類(lèi)。其中血管再通組66例，非再通組110例。再通血管定義為：①早期血管造影無(wú)狹窄或DWI有急性梗死表現(xiàn)但相關(guān)血管未閉塞；②早期血管閉塞，但以后血管造影發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈部分或全部再通。非再通血管定義為：與早期血管造影相比，相關(guān)閉塞血管無(wú)改變。用SCION成像軟件，半自動(dòng)圖像分割法計(jì)算軸性DWI損傷體積=每層層厚×梗死面積(層厚+層間距)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：病人入院后抽取血液標(biāo)本，以后在48 h、7 d和14 d各抽取肘靜脈血1次，應(yīng)用尿酸酶-過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法測(cè)定UA含量，外部質(zhì)量控制顯示批內(nèi)系數(shù)<3.5%。采用高效液相色譜法測(cè)定尿囊素的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用WSPSS 11.0統(tǒng)計(jì)程序軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類(lèi)變量如性別、危險(xiǎn)因素、卒中亞型采用χ2檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查和mNIHSS評(píng)分采用Student’st檢驗(yàn)。DWI損傷體積和實(shí)驗(yàn)室變量之間的關(guān)系采用皮爾遜相關(guān)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選176例病人，根據(jù)血管檢查評(píng)估66例為血管再通組，110例為非再通組。除溶栓治療多見(jiàn)于血管再通組外，2組發(fā)病年齡、危險(xiǎn)因素、早期實(shí)驗(yàn)室檢查、mNIHSS評(píng)分、梗死體積、梗死部位等無(wú)明顯不同，見(jiàn)表1。入院時(shí)2組病人mNIHSS評(píng)分無(wú)明顯變化，隨時(shí)間延長(zhǎng)評(píng)分逐漸降低，但血管再通組mNIHSS評(píng)分較非再通組降低更明顯(P<0.01)。病人的UA濃度按時(shí)間順序改變呈U型曲線，癥狀發(fā)作48 h時(shí)降至最低，然后逐漸上升。雖然2組發(fā)病時(shí)UA無(wú)明顯不同，但48 h血管再通組UA濃度下降更明顯，14 d時(shí)高于非再通組平均值。與UA變化相似，血管再通組尿囊素濃度高于非再通組，尿囊素濃度增高的病人神經(jīng)功能改善明顯，mNIHSS評(píng)分降低，見(jiàn)表2。UA、尿囊素與DWI梗死體積之間存在明顯關(guān)系，在血管再通組，UA或尿囊素濃度增高，DWI梗死體積增大，但在非再通組關(guān)系不明顯。UA或尿囊素與卒中亞型無(wú)明顯關(guān)系，見(jiàn)表3。

表1 血管再通與非再通組一般資料比較 [n(%)]

表2 2組mNIHSS評(píng)分和UA濃度變化比較

3 討論

有關(guān)尿酸與腦梗死關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道，但對(duì)急性期UA濃度變化與血管再通關(guān)系的研究較少。我們發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中UA濃度呈波動(dòng)趨勢(shì)，早期增高，48 h開(kāi)始下降，以后逐漸恢復(fù)到基線狀態(tài)。與非再通組相比，血管再通組UA和尿囊素濃度明顯增高，與14 d臨床mNIHSS下降一致。早期UA濃度變化與梗死體積相關(guān)，這種關(guān)系在血管再通組較非再通組更明顯。一般說(shuō)來(lái)，腦組織缺血促使黃嘌呤脫氫酶到黃嘌呤氧化酶(XO)的不可逆轉(zhuǎn)變，后者是缺血再灌注損傷期間UA產(chǎn)生的主要來(lái)源。UA在捕獲活性氧(ROS)自由基擔(dān)當(dāng)清道夫作用，成比例復(fù)制抗氧化劑，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶到OX的轉(zhuǎn)變[3]。但對(duì)急性卒中病人血清UA改變的意義還不完全清楚，因此有關(guān)UA作用的臨床研究報(bào)道不一。我們認(rèn)為，UA是一柄雙刃劍，盡管疾病過(guò)程導(dǎo)致UA產(chǎn)物增多可能有害，但提示UA對(duì)缺血性損傷的抗氧化有一定益處。

表3 血管再通病人UA濃度變化與病人特點(diǎn)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積與早期UA濃度變化有關(guān)，48 h下降，以后逐漸升高，與國(guó)外研究結(jié)果有某些差異。Cherubini報(bào)道卒中病人平均UA濃度低于基線，癥狀發(fā)作24 h內(nèi)(3.26 mg/dL)低于對(duì)照組(4.61 mg/dL)，7 d后濃度升高達(dá)4.07 mg/dL[4]。Leinonen等也報(bào)道缺血性卒中病人癥狀發(fā)作2.2 d平均基線UA濃度3.66 mg/dL，7 d左右逐漸上升到3.8 mg/dL。對(duì)出血性腦損傷的研究發(fā)現(xiàn)，出血病人UA濃度低于照組，此外，在出血體積、血清UA和抗氧化劑濃度之間有自相矛盾的關(guān)系[5]。在我們的研究中，UA的順時(shí)性變化與以前急性卒中研究的UA波動(dòng)類(lèi)型相一致。而且我們發(fā)現(xiàn)，血管再通或梗死體積相對(duì)較大的卒中病人UA和尿囊素濃度明顯高，梗死體積與UA或尿囊素濃度明顯相關(guān)，隨訪研究證實(shí)，血管再通病人的這種關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，提示UA對(duì)大面積腦梗死、組織再灌注及代謝為尿囊素過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量自由基的清除中起一定作用，在再灌注損傷中具有明顯的抗氧化作用。

急性缺血性卒中有害的ROS主要被UA清除，UA是人體含量最豐富的天然抗氧化劑。最近報(bào)道，大劑量外源性白蛋白能消耗血漿ROS，通過(guò)減少ROS來(lái)預(yù)防急性缺血性卒中的氧化性損害，在血管再通病人引起明顯改善，尤其是在再灌注組織ROS增高狀態(tài)下，代替天然抗氧化劑UA發(fā)揮明顯的抗氧化作用[6]。最近對(duì)24例腦卒中病人的研究證實(shí)，接受重組纖溶酶原激活物(rtPA)和UA雙重治療的病人脂質(zhì)過(guò)氧化作用的濃度降低，且給予外源性UA，通過(guò)減少毒性自由基活性或缺血/再灌期間激活XO的負(fù)性反饋機(jī)制有助于病人的恢復(fù)[7]。國(guó)外研究證實(shí)，氧化應(yīng)激的總體數(shù)量與卒中體積或組織再灌注狀況有關(guān)，早期組織再灌注對(duì)挽救急性缺血性卒中半暗帶、幫助組織存活有益，但也可引起氧化應(yīng)激產(chǎn)生過(guò)量有害的自由基，過(guò)量的自由基產(chǎn)物引起腦水腫或由于BBB破壞加重腦出血。在急性缺血性卒中再灌注期間給予有效的吞噬自由基或ROS的藥物能明顯減少卒中并發(fā)癥并延長(zhǎng)卒中治療時(shí)間窗。因此，對(duì)急性缺血性卒中病人應(yīng)用尿酸是一種潛在的有益治療。

總之，UA是急性缺血性卒中的一種消耗和再生性抗氧化劑，UA濃度的變化與梗死體積和血管再通狀況密切相關(guān)。UA和尿囊素是急性卒中早期氧化應(yīng)激能被檢測(cè)的指標(biāo)，可能代表早期過(guò)量自由基的捕獲和缺血性卒中急性、亞急性期XO系統(tǒng)逐漸活化。

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(收稿2013-07-06)

Influence of uric acid on the recanalization and infarct volume in patients with acute ischemic stroke

ZhangXiaoxi*，CuiDongyan，WangYunliang，ZengZhilei，HanBing，YinHonglei，LiJinfeng

*DepartmentofNeurology,the148thCentralHospitalofPLA,ZiBo255300,China

Objective To explore changes of concentration of uric acid on the recanalization and infarct volume in patients with acute ischemic stroke. Methods 176 cases within 24 hours of onset，diagnosed as the acute ischemic stroke in the anterior circulation system by diffusion weighted magnetic resonance imaging (DWI) and with modified NIH Stroke Scale(mNIHSS)score 5 or greater,were followed-up and explored the effect of the changes of uric acid(UA) and allantion(a nonenzymatic metabolite of UA) levels on recanalization and infarct volume by DWI.Results Most of 66 cases with recanalized vessels were received thrombolytic therapy,and the UA levels dropped at 48 hours and then gradually increased in a U-shaped pattern. At 14day mNIHSS scores reducted, and concentration of UA and allantoin was significantly related with infarct volume by DWI.Conclusion UA might be a kind of consumptive and regenerative antioxidants in acute ischemic stroke, and its concentration changes is related with recanalization and infarct volume.

Uric acid; Acute ischemic stroke; Recanalization ;Antioxidants; Neuroprotection

R743.33

A

1673-5110(2014)02-0018-03

△通訊作者：王運(yùn)良，E-mail：wangyunliang@163.com