喬心月

“抗生素末日災劫”

從智利海岸到150千米之外的大洋深處，風高浪急的海上之行十分艱苦，在穿越太平洋的這片海域時，如果遭遇海上反常氣候厄爾尼諾現(xiàn)象和拉尼娜現(xiàn)象，即使是最堅韌的水手也會在這種天氣拉鋸戰(zhàn)下被折磨得吐個天昏地暗。幸運的是，當由英國化學家馬塞爾·賈斯帕斯領導，由堅毅的南美水手、英國海上救援工程師，以及來自全球多個國家的科研人員組成的科考探險隊歷盡艱險到達目的地時，他們發(fā)現(xiàn)這里是一片風平浪靜的水域，這給他們將考察船停泊固定在海面上創(chuàng)造了有利條件。當然，他們無法使用船錨固定考察船，因為在這片海域，8千米下是變幻莫測的海底深淵——秘魯-智利海溝。

科研人員不畏艱險來到這里，目的是在這片人類未曾探索過的海底獲取一些神秘而奇特的海洋生物，它們有可能成為人類對付最可怕敵人威脅的新型藥物，這些可怕的敵人包括從癌癥到已經對抗生素產生了抗藥性的各種細菌。在醫(yī)藥領域內，人類面臨的抗生素抗藥性問題已經嚴重威脅到人類健康。顯然，尋找對抗細菌的新型藥物已經到了刻不容緩的程度。

自古以來，大自然一直在為人類提供各種治病良藥。市場上半數以上的藥物都是從植物、動物甚至細菌中直接提取或間接合成的。例如，常用藥物阿斯匹林的有效成分來自于柳樹皮，挽救了無數人生命的盤尼西林（青霉素）來自于一種霉菌，許多種類的抗生素則來自于土壤中的細菌。

然而在今天，像淋病、肺結核和抗藥性金黃色葡萄球菌這樣的細菌已經開始對人們用來對付它們的某些抗生素產生了抗藥性；而在未來一二十年里，它們將對所有的主要抗生素都產生抗藥性。其后果是，哪怕是一場普通的感冒都有可能導致患者死亡?？茖W家說，如果沒有新的、更好的藥物來填補這一空白，也許在不久的將來，人類就將面臨一場可怕的“抗生素的末日災劫”。

那么，我們應該到哪里去尋找新藥呢？雖然許多新型藥物是被偶然發(fā)現(xiàn)的，但大多數情況下，科學家需要到地球上一些人跡罕至的偏遠地方去尋找開發(fā)新的藥物。例如，用于治療霍奇金氏淋巴瘤的藥物長春堿，就是從馬達加斯加島上的一種當地長春花屬植物中提取研制出來的?？墒?，像這樣的探索活動在過去20年里日漸式微。像下面這樣的事情不斷重復地發(fā)生著：研究人員發(fā)現(xiàn)某種有希望的候選藥物，藥物公司投入資金用于新藥開發(fā)，但最后白忙一場，一無所獲。也有一些藥物公司將藥物開發(fā)研制的目標轉向合成藥物領域，但合成藥物卻無法與進化了數十億年的天然藥物相比擬。

巨大的人力物力財力不斷投入，開發(fā)出來的新藥卻越來越少。

極端環(huán)境中的藥物寶庫

我們還可以到哪里去尋找新藥呢？近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，在那些我們之前認為不適宜生物體生存的極端環(huán)境中，例如沙漠的干燥土壤中，厚厚的冰層里，以及地下深處的巖層里，都有生命的存在，它們不僅能夠存活下來，而且繁榮興盛，生生不息，盡管那些極端環(huán)境是我們難以想象的，有的極冷，有的極熱，有的含鹽度極高，有的則成年累月處于一片黑暗之中。所以，科學家堅信，大自然中肯定還存在著一些我們所不知道的可以應對目前困境的潛在藥物。

早在大約40年前，研究人員就已經意識到可以利用生物體的非同尋常的自適應能力來造福人類。當年，美國微生物學家托馬斯·布洛克在開車穿越黃石公園時，被那里的熱泉和間歇泉所吸引，停下車來欣賞泉水美景，并取了一些水樣帶回實驗室。對這些水樣的檢驗結果令他十分驚訝——在幾乎沸騰的水體中，竟然活躍著欣欣向榮的生命。從那以后，他花了十年時間專門研究這些耐熱微生物。他發(fā)現(xiàn)，其中一種學名為Thermos aquaticus的水生嗜熱菌產生的一種TaqDNA聚合酶，可以自動擴增DNA，這使得原本需要耗費大量人力物力的實驗，可以簡單易行地在任何一個實驗臺上進行。

布洛克的這一發(fā)現(xiàn)完全顛覆了我們之前對生命生存環(huán)境的認知，極大地推動了基因組學的發(fā)展。不過，直到幾年前，科學家才開始認識到，我們還可以利用生物體的這種自適應機制來對抗人類最麻煩的疾病。一個例子是，在位于美國新墨西哥州龍舌蘭洞穴的一個酸性湖中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種青霉真菌（酸性湖水中含有大量金屬離子，足以殺滅所有的生命，但這種青霉真菌仍然在極強酸液中頑強地生存了下來），它可產生一種抑制肺癌細胞生長的化合物。另一個例子是，研究人員從生活在露天礦有毒水體中的真菌和細菌中分離出一種化合物——伯克利酸，它能夠減緩卵巢癌細胞增長速度達50%。

不要認為這些極端環(huán)境下生命的存在只是偶然現(xiàn)象。事實上，極端生命的豐富多樣性令我們大開眼界。英國微生物學家艾倫·布爾曾在地球上地勢最高也最干燥的沙漠——橫跨智利北部的阿塔卡瑪沙漠——進行了極端生命的大搜索，那里的微生物要面臨脫水和超強紫外線等多重嚴峻考驗，美國宇航局甚至以那里極端嚴酷的環(huán)境來模擬火星上的環(huán)境。布爾希望在那片沙漠里發(fā)現(xiàn)他最感興趣的微生物種類：放線菌。放線菌中含有的大量分子就是現(xiàn)成的藥物。

布爾原先只期望能發(fā)現(xiàn)幾種在極端環(huán)境中掙扎存活的頑強物種，但結果出乎他的意料——他的研究團隊收集到了1000種培養(yǎng)物，從中提取出來的一些化合物具有抗菌、抗癌和消炎特性。其中有些化合物是我們所熟知的，但仍有許多是我們之前聞所未聞的。

沙漠不是唯一給科學家?guī)硪馔怏@喜的地方。在氣候變化的影響下，南極洲這塊未得到探索和開發(fā)的巨大生物學寶庫，也向科學家打開了尋找新藥的大門——由于冰川消融，湖水上方厚厚冰蓋融化，南極冰下湖重見天日。英國科學家戴維·皮爾斯在對取自霍奇遜湖的冰川水下沉積物樣本進行分析后，得出結論：冰下生物量遠超人們之前的預期。

更重要的是，科學家之前認為南極冰下湖里只有少數特殊的生物體，但現(xiàn)在他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這里是一個具有豐富的生物多樣性的生物圈，湖中有淡水物種，有海洋物種，有適應極端環(huán)境的物種，甚至還有一些在全球各地普遍分布的物種。

這種生物多樣性還體現(xiàn)在物種的生物化學構成上。DNA分析顯示，霍奇遜湖生物體的構成材料中有大約1/4無法與任何已知DNA序列相匹配。布爾的研究團隊還在等待最后的結論，但目前看來，湖中許多物種都是新發(fā)現(xiàn)的。

如果生命在極端溫度下需要苦苦掙扎才能夠生存下來，那么在我們腳下的巖層深處應該不會有生命的存在吧。但事實再次證明我們想錯了。巖石深處棲息著另一個巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，正如南極洲一樣，它們也是一個尚未被開發(fā)的地方，而這個人類未知的生物圈分布于地殼深處的大部分地方。

大洋深處的天然藥櫥

在我們目光所及任何一個地方，微生物都以它們堅韌的生命力、適應能力和豐富多樣性讓科學家們驚訝萬分，而人類涉足最少的極端環(huán)境——大洋深處的海溝是能夠給科學家們帶來更多希望的地方。

海洋中最后的未知之地——海溝是地球上最大的未被開發(fā)的生物群落聚居地。海溝環(huán)境相當獨特。在離海面超過6000米的超深淵海區(qū)，各種極端條件結合在一起，形成了極為嚴酷的生存環(huán)境：黑暗、高壓、低溫（2℃的低溫雖然稱不上是極端溫度，但卻會抑制絕大多數細菌的生長）。除了惡劣的環(huán)境之外，海溝以其與外界隔離的特性，以及獨特的生態(tài)群，成為了水下版本的加拉帕戈斯群島。每一條海溝都孕育出了一個適應獨特生存環(huán)境的多樣化的生物群落。

科學家關于深海海溝有著豐富生命群落的直覺想法已經得到了證實。2013年，丹麥生態(tài)學家龍尼·格盧德及其團隊，公布了在馬里亞納海溝底部的挑戰(zhàn)者深淵所獲得的樣本的分析結果。挑戰(zhàn)者深淵位于西太平洋之下近11千米深處。科學家采集回來的每立方厘米淤泥中平均含有1000萬個微生物，幾乎是海溝頂部淤泥中微生物數量的10倍。這些生活在終日不見天光的黑暗環(huán)境下的生物為何會繁殖得如此欣欣向榮？格盧德認為，海溝里擁有大量維持生命的營養(yǎng)物，海溝兩邊寬廣而陡峭的斜坡形成了一個巨大的漏斗，將有機物傾瀉到海洋底部，滋養(yǎng)著在那里等待天降食物的細菌。

那些在極端黑暗、極度壓力、極冷極熱溫度和極大毒性環(huán)境下興旺繁衍的生物，它們獨特的適應性可以用來對抗危害人類健康的大敵，因此有望成為我們的新型藥物的來源。科學家在對從馬里亞納海溝不同微生物群落中分離出來的化學物質進行研究后，已經有了初步的發(fā)現(xiàn)。例如，深淵皮生球菌這種由日本遙控潛艇從海底獲得的放線菌，可產生一種之前從未發(fā)現(xiàn)過的生物化學物質，有望用來對抗導致昏睡病的寄生蟲。

那么，在秘魯-智利海溝中是否也存在類似的人類未曾發(fā)現(xiàn)過的細菌群落呢？

迄至今日，世界上的海溝尚未得到充分的探測，一個重要的原因是它們難以抵達。在從歐盟獲得了950萬英鎊的資助之后，賈斯帕斯開始實施名為“藥物海洋”的雄心勃勃的探測計劃。他的合作成員來自13個國家的25個研究所和商業(yè)集團。

賈斯帕斯計劃在海洋不同深度采集樣本，但他遇到了一個難題：如何才能將海洋生物樣本安全地帶回實驗室？要知道，許多海洋生物對壓力變化非常敏感，它們已經適應了海水的巨大壓力，只有在高壓環(huán)境中才能生龍活虎地活下去，一旦離開了習慣的環(huán)境，它們在通往海面的過程中就有可能死去。所幸，賈斯帕斯弄到了一個可模擬4000米深海水壓力的高壓室，可以作為一些不那么頑強細菌的生命支持系統(tǒng)，保證至少一部分生物樣本能夠適應海平面上的壓力并存活下來。

在樣本被安全帶回實驗室后，科學家首先要做的事情是將細菌分類隔離，并誘使它們形成更大的細菌菌落。然后，他們將逐步提取這些細菌中的有效藥物成分，并利用它們合成成百上千種化合物，試驗它們對抗各種病菌感染的能力。一些先進的實驗方法，如斑馬魚實驗方法，有助于加速這一過程。斑馬魚是一種用于測試新藥物的極好的實驗動物，從遺傳學、生理學和藥理學的角度來看，斑馬魚與人類十分相似。更重要的是，用魚進行實驗藥物的篩選不但能夠快速見效，而且測試只需少量樣本。

新型藥物開發(fā)的最后一站，是制藥公司的大規(guī)模開發(fā)。當一些大型制藥公司正從抗生素領域大舉撤退時，一些規(guī)模較小的公司仍在這個領域內繼續(xù)打拼。

秘魯-智利海溝只是人類向大海要藥物的第一站。賈斯帕斯接下來的目標是去太平洋深處的其他海溝進行探索，包括新西蘭附近的克馬德克海溝，西太平洋的馬里亞納海溝，以及日本沿海附近的伊豆-小笠原海溝。希望科學家們運回大陸的珍貴樣本能夠創(chuàng)造醫(yī)學新奇跡。數百萬年來一直生活在地球極端環(huán)境的一些微小生命，或許將給人類帶來莫大的恩惠。