孫 恒 韓文杰

原發(fā)性肝癌是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一，目前我國肝癌發(fā)病率居世界前列，其死亡率僅次于肺癌，嚴重影響患者的生存質量[1]。目前手術仍是原發(fā)性肝癌的主要治療方式，但由于肝癌起病隱匿、進展迅速，多數(shù)患者機體狀態(tài)已無法進行手術治療，因此，尋找合適的靶向治療方式是目前臨床研究的重點[2]。索拉非尼是德國生產(chǎn)的一類小分子多靶點生物靶向治療新藥，在抑制腫瘤細胞的生長方面具有良好的效果。為探討該藥對原發(fā)性肝癌的療效，對我院2007年5月-2009年5月收治的103例接受索拉非尼治療的原發(fā)性肝癌患者進行了回顧性分析，現(xiàn)將研究過程與結論報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2007年5月-2009年5月收治的103例接受索拉非尼治療的原發(fā)性肝癌患者，均經(jīng)病理組織學及臨床檢查確診[3]：①AFP≥400 μg/L，且未見其他器官腫瘤，并排除轉移性肝癌；②AFP<400 μg/L，肝臟病理學檢查證實。103例患者中，男性75例，女性28例，年齡23～77歲，平均(49.1±7.5)歲，Karnofsky評分63～70分，平均(65.5±2.4)分，肝功能Child-Pugh分級：A級52例，B級51例。

1.2 治療方法

患者確診后均接受索拉非尼(注冊證號H20110599，德國Bayer Schering Pharma AG公司生產(chǎn))治療，每次400 mg口服，每日2次，服藥前禁食2 h，6周為1個療程。1個療程后進行MRI檢查，對療效進行評價，以確定進一步治療方案?；颊咧委熎陂g均給予護肝、利膽及相關疾病對癥處理。

1.3 觀察指標

①取患者治療前清晨肘靜脈血5 ml，離心，靜置30 min，取血清凍存于-20℃冰箱內，待測外周血淋巴細胞水平。檢測方法采用直接免疫熒光標記全血溶血法，檢測設備為美國BD公司生產(chǎn)的FACSaliur流式細胞儀，CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD56+單克隆抗體購自同一公司。于末次隨訪再次記錄上述數(shù)據(jù)，進行對比；②參照Karnofsky評分[4]評價患者治療前及末次隨訪生活質量。

1.4 隨訪

對兩組患者進行1年的隨訪，隨訪期間觀察以下指標：①臨床療效：參照RECIST標準進行評定[5]，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，有效為CR、PR及SD之和；②不良反應：參照第3版美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準(NCI-CTCAE v3.0)[6]評價手足皮膚反應、腹瀉、血壓升高、白細胞下降、血小板下降等不良反應級別及發(fā)生率；③觀察患者治療后6個月及1年生存情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)應用SPSS 13.0軟件進行分析，對計量資料采用t檢驗，檢驗水準設定為α=0.05，當P<0.05時，認為其有統(tǒng)計學差異性。

2 結果

2.1 外周血淋巴細胞水平變化

患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK值顯著上升，但CD8+值顯著下降，治療前后比較存在顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 患者治療前后外周血淋巴細胞水平變化

2.2 生活質量

治療前患者平均Karnofsky評分為(65.5±2.4)分，治療后升至(79.8±5.2)分，治療后患者生活質量顯著高于治療前(t=6.270，P<0.05)。

2.3 療效評價

治療后CR 5例，PR 10例，SD 85例，PD 3例，有效率97.1%。

2.4 不良反應

治療后患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應，以手足皮膚反應、口腔炎和腹瀉最為常見，發(fā)生率分別為44.7%、40.8%及45.6%，見表2。

2.5 生存率

隨訪半年發(fā)現(xiàn)11例患者死亡，隨訪1年時發(fā)現(xiàn)17例患者死亡，0.5年、1年生存率分別為89.3%及83.5%。

3 討論

表2 103例患者應用索拉非尼的不良反應情況/例

原發(fā)性肝癌中，90%為肝細胞肝癌，是1種典型的富血管性腫瘤，因此，抑制腫瘤血管生成是治療該病的重要手段。索拉非尼是1種口服的多靶點的多激酶抑制劑，可使多種酪氨酸激酶受到抑制，從而阻斷腫瘤細胞的血管生成，達到控制腫瘤細胞繁殖的目的[7]。由于原發(fā)性肝癌確診時多已進入中晚期，腫瘤惡性度高，血管豐富且生長速度快，此時已不適合手術治療，因此，應用靶向治療藥物是改善臨床治療效果、保障患者生存質量的關鍵。

本文應用索拉非尼對103例原發(fā)性肝癌患者進行治療，并對其進行了1年的隨訪觀察，可以發(fā)現(xiàn)，患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK顯著上升，其CD8+顯著下降，治療前后數(shù)據(jù)對比存在顯著統(tǒng)計學差異(P<0.05)，顯示其細胞免疫功能紊亂體征得到了一定程度的改善。T淋巴細胞在免疫調控中起到重要的作用，晚期肝癌患者外周血T細胞數(shù)值顯著下降，說明其細胞免疫功能受到了明顯抑制，其機體腫瘤細胞的清除能力受到了影響，而在治療后，患者腫瘤分泌的免疫抑制因子得到了有效控制[8]，可使機體Ts細胞生成下降、Th細胞形成和成熟增加，提高了機體免疫功能；同時，患者NK細胞見顯著升高，其發(fā)揮腫瘤殺傷作用功能增強，也抑制了病情的進一步加劇。本例治療前患者平均Karnofsky評分為(65.5±2.4)分，治療后升至(79.8±5.2)分，患者治療后生活質量顯著高于治療前，提示其生活質量得到了顯著改善，患者總體健康狀況、軀體、角色、情緒、認知及社會功能均得到了一定程度的恢復，這一點也有助于增加其戰(zhàn)勝疾病的信心，自心理層面加強患者的治療配合度，減弱其不安、焦慮心理，保證其生存質量的穩(wěn)定[9]。在臨床療效的分析中，我們發(fā)現(xiàn)，治療后患者CR 5例，PR 10例，SD 85例，有效率97.1%，顯示了索拉非尼對原發(fā)性肝癌患者良好的療效，且索拉非尼作用效果與傳統(tǒng)細胞毒類藥物不同，該藥可通過控制腫瘤的生長，保證患者“帶瘤生存”的實現(xiàn)，從而確保了治療的效果和患者的生活質量。在安全性的分析中，可以發(fā)現(xiàn)，治療后患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應，以手足皮膚反應、口腔炎和腹瀉最為明顯，發(fā)生率分別為44.7%、40.8%及45.6%，這主要與索拉非尼的多靶點抑制功效有關，但患者毒性反應多集中于1、2級，其安全性仍可滿足臨床治療要求[10]。且6個月隨訪時共發(fā)現(xiàn)11例患者死亡，1年隨訪時共發(fā)現(xiàn)17例患者死亡，6個月、1年生存率分別為89.3%及83.5%，顯示該藥可延長原發(fā)性肝癌患者的生存時間，療效令人滿意。

綜上所述，索拉非尼能夠有效改善原發(fā)性肝癌患者機體免疫功能，提高其生活質量，并延長其生存時間，且藥物不良反應大部分可獲控制甚至緩解，因此，該藥對原發(fā)性肝癌的治療是安全、有效的，可作為無法實施手術的原發(fā)性肝癌患者的首選治療藥物。

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