陳 瑩，王鎮(zhèn)山，薛 欣

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧大連 116027)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性

陳 瑩，王鎮(zhèn)山，薛 欣

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，遼寧大連 116027)

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS)和動(dòng)脈硬化的關(guān)系及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)在其中的可能機(jī)制。方法 根據(jù)多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)監(jiān)測(cè)結(jié)果分對(duì)照組(7例)及OSAHS組(29例)，分別檢測(cè)脈搏傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)、踝臂指數(shù)(ankle-brachial index，ABI);酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿PAI-1水平。根據(jù)呼吸暫停指數(shù)(apnea and hypopnea index，AHI)分對(duì)照組(AHI＜5次/h)(7例)、輕度OSAHS組(5次/h≤AHI＜15次/h)(12例)、中-重度OSAHS組(AHI≥15次/h)(17例)，對(duì)比3組間動(dòng)脈硬化陽(yáng)性率。結(jié)果 OSAHS組AHI、PWV、PAI-1均顯著高于對(duì)照組(均P＜0.05);對(duì)照組、輕度OSAHS組及中-重度OSAHS組動(dòng)脈硬化陽(yáng)性率分別為28.6%、58.3%、82.4%，差異有顯著性意義(P=0.048，P＜0.05)。(3)雙側(cè) ABI與 AHI(左r=-0.534，P=0.003，右r=-0.456，P=0.013)均呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 OSAHS增加動(dòng)脈硬化發(fā)生率和動(dòng)脈硬化的程度，血漿PAI-1在OSAHS患者動(dòng)脈硬化形成上可能有一定作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;動(dòng)脈硬化;纖溶酶原激活物抑制劑-1

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea and hypophea syndrome，OSAHS)的特征是患者睡眠期間上呼吸道反復(fù)出現(xiàn)部分或全部阻塞，從而影響睡眠結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致睡眠片段化和白天困倦?？v向隊(duì)列研究顯示，OSAHS增加患者冠心病、心衰［1］的患病風(fēng)險(xiǎn)，也增加了心血管事件死亡率和全因死亡率［2］。目前認(rèn)為OSAHS是引起冠心病、腦卒中等動(dòng)脈硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］，然而OSAHS增加心血管疾病患病率和全因死亡率的確切機(jī)制尚不清楚。有關(guān)OSAHS和動(dòng)脈硬化關(guān)系的研究多集中在OSAHS和動(dòng)脈粥樣硬化方面，檢測(cè)方法多采用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊和內(nèi)膜厚度［4］。脈搏傳導(dǎo)速度(pules wave velocity，PWV)是目前公認(rèn)的檢測(cè)動(dòng)脈硬化的金指標(biāo)，有研究表明，頸-股脈搏傳導(dǎo)速度(carotid-femoral PWV，cfPWV)是致命性和非致命性心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)［5］。

組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)/纖溶酶原激活物抑制劑-1是調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶系統(tǒng)的主要指標(biāo)，其表達(dá)水平直接影響機(jī)體纖溶活性。有研究證實(shí)血液PAI-1水平過高與內(nèi)皮功能異常及心血管事件有關(guān)，血液中PAI-1的水平升高是冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，且纖溶酶原的激活介導(dǎo)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中血管平滑肌細(xì)胞的凋亡［6-8］。也有研究證實(shí)OSAHS患者血漿中PAI-1水平較對(duì)照組升高［9］，但是PAI-1在OSAHS所致的動(dòng)脈硬化中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究前瞻性臨床觀察對(duì)照組和OSAHS組PWV、踝臂指數(shù)(ankle-brachial indes，ABI)以及PAI-1水平是否存在差異，探討OSAHS和動(dòng)脈硬化的關(guān)系以及PAI-1在其中的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)對(duì)象及入選標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)照組:選擇2012年12月—2013年3月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院體檢，年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、空腹血糖、血壓、生活方式與OSAHS組匹配，經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)呼吸暫停指數(shù)(apnea and hypophea irdwx，AHI)＜5次/h的受試者7例納入對(duì)照組。

OSAHS組:選擇同期在本院體檢，有睡眠時(shí)打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等臨床癥狀，經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)AHI≥5次/h的受試者29例納入OSAHS組。

對(duì)照組與OSAHS組的性別、年齡、身高、體重、BMI等基線資料差異無顯著性意義(均P＞0.05)，如表1所示。

表1 兩組間受試者基線資料比較Tab 1 Comparison of general information between the two groups (±s)

表1 兩組間受試者基線資料比較Tab 1 Comparison of general information between the two groups (±s)

組別 男/女 年齡(歲) 身高(cm) 體重(kg) BMI(kg/m2)對(duì)照組(n=7)4/3 46.1 ±19.8 170.1 ±6.2 76.0 ±12.5 26.3 ±4.3 OSAHS 組(n=29) 18/11 51.0 ±11.8 168.2 ±7.6 74.5 ±9.5 26.3 ±2.7 t-0.845 0.616 0.364 0.008 P 0.567 0.404 0.542 0.728 0.994

詳細(xì)詢問所有受試者病史，均無心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等疾病，評(píng)估受試者，確定其符合納入標(biāo)準(zhǔn)。向受試者及家屬解釋試驗(yàn)?zāi)康募傲鞒?，詳?xì)說明需要受試者配合之處和可能使用的受試者信息，取得其知情同意。

兩組間高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)情況等伴隨情況分析顯示比較差異均無顯著性意義(P＞0.05)，如表2所示。

1.2 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)

全部受試者均采用飛利浦公司生產(chǎn)的Alice5型多導(dǎo)睡眠圖記錄儀監(jiān)測(cè)，記錄時(shí)間在7 h以上，監(jiān)測(cè)當(dāng)天受試者禁酒精、咖啡及服用鎮(zhèn)靜劑、催眠藥。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括腦電圖(C3/A2，C4/A1，O1/A2，O2/A1)、眼電圖、下頜肌電圖、下肢肌電圖、體位、鼻氣流(熱敏及壓力感受器)、鼾聲、胸腹運(yùn)動(dòng)幅度、血氧飽和度(saturation of pulse oxygen，SpO2)等，次日根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)進(jìn)行報(bào)告判讀［10］。

表2 兩組間伴隨情況的比較Tab 2 Comparison of clinical history between the two groups

1.3 物理檢查

受試者免冠脫鞋，測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI=體重/身高2(kg/m2)，休息15 min以上行外周血管無創(chuàng)檢查。

1.4 外周血管無創(chuàng)檢查

應(yīng)用歐姆龍公司生產(chǎn)的外周血管檢測(cè)儀。所有受試者均在檢測(cè)前禁食物、咖啡、酒精12 h，排空膀胱，休息15 min以上，檢查房間溫度適宜，所有檢查集中在上午8:00～11:00進(jìn)行。通過測(cè)量四肢血壓、心電圖、心音圖及脈搏圖計(jì)算出PWV及ABI。

1.5 標(biāo)本采集和測(cè)定

受試者在體檢中心進(jìn)行體檢當(dāng)日清晨(隔夜禁食12 h)，抽取靜脈血，立即4℃，1 000 r/min離心，取上清置于-80℃冰箱保存待測(cè)。標(biāo)本符合:(1)無溶血;(2)清澈透明;(3)解凍1次;(4)保存時(shí)間不超過6個(gè)月。

采用ELISA法測(cè)定受試者血漿中PAI-1水平。檢測(cè)PAI-1試劑盒購(gòu)于武漢華美生物工程有限公司，用全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀測(cè)定樣品的吸光度(A)值，計(jì)算受試者血漿中PAI-1的含量。

1.6 AHI等級(jí)與動(dòng)脈硬化情況分析

根據(jù)AHI水平不同將受試者分為對(duì)照組(n=7，AHI＜5 次/h)，輕度 OSAHS組(n=12，5 次/h≤AHI＜15 次/h)，中 -重度 OSAHS組(n=17，AHI≥15次/h)。

1.7 數(shù)據(jù)收集

以病例報(bào)告表(case report form，CRF)的形式收集數(shù)據(jù)，并經(jīng)統(tǒng)一表格匯總。包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、標(biāo)本搜集日期、持續(xù)時(shí)間、生命體征、睡眠呼吸暫停低通氣癥狀、體征及與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)的代謝指標(biāo)，PSG監(jiān)測(cè)結(jié)果，外周血管無創(chuàng)檢查結(jié)果，PAI-1檢測(cè)結(jié)果。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，各組數(shù)據(jù)中，計(jì)量資料均表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s);組間兩兩均數(shù)差異比較用t檢驗(yàn)。率的比較采用Fisher確切概率計(jì)算。相關(guān)性用pearson及spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與OSAHS組PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)(AHI、nadir SpO2、mean SpO2)比較

對(duì)照組和OSAHS組平均AHI分別為(1.81±1.54)次/h 和(26.32 ±19.93)次/h，差異有顯著性意義(P＜0.05);而 nadir SpO2均值分別為(85±6)%和(75±14)%，mean SpO2均值分別為(95±1)%和(92±13)%，差異均無顯著性意義(均P＞0.05)，見表3。

2.2 對(duì)照組與 OSAHS組動(dòng)脈硬化檢測(cè)指標(biāo)(PWV、ABI)比較

OSAHS組左側(cè)PWV及右側(cè)PWV均高于對(duì)照組，差異有顯著性意義(P＜0.05);而左側(cè)ABI及右側(cè)ABI與對(duì)照組比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)。見表 3。與對(duì)照組相比，OSAHS組左側(cè)PWV［(1166.14 ± 112.50)cm/s與(1495.41 ±209.58)cm/s，t=-3.990，P=0.001，P ＜ 0.05］和右側(cè) PWV［(1148.14 ±99.06)cm/s與(1469.14 ±210.32)cm/s，t=-3.902，P=0.001，P ＜ 0.05］水平均分別高于對(duì)照組，差異均有顯著性意義;而左側(cè)ABI和右側(cè)ABI兩組間差異均無顯著性意義(均P＞0.05)，見表3。

2.3 對(duì)照組與OSAHS組血漿PAI-1水平的比較

OSAHS組受試者血漿中 PAI-1(3.73±1.40)ng/mL明顯高于對(duì)照組(1.18 ±0.94)ng/mL，差異有顯著性意義 (t=-4.532，P=0.000，P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組間AHI、SpO2、PWV、ABI及血中PAI-1的均值比較Tab 3 Comparison of AHI，SpO2，PWV，ABI and serum PAI-1 between the two groups (±s)

表3 兩組間AHI、SpO2、PWV、ABI及血中PAI-1的均值比較Tab 3 Comparison of AHI，SpO2，PWV，ABI and serum PAI-1 between the two groups (±s)

組別AHI(次/h)nadir SpO2(%)mean SpO2(%)PWV左(cm/s)PWV右(cm/s) ABI左 ABI右PAI-1(ng/mL)對(duì)照組(n=7)1.81 ±1.54 85 ±6 95 ±1 1166.14 ±112.50 1148.14 ±99.06 1.09 ±0.06 1.10 ±0.04 1.18 ±0.94 OSAHS組(n=29) 26.32 ±19.93 75 ±14 92 ±13 1495.41 ±209.58 1469.14 ±210.32 1.07 ±0.10 1.09 ±0.16 3.73 ±1.40 t-6.543 1.675 0.535 -3.990 -3.902 0.599 0.235 -4.532 P 0.000 0.103 0.596 0.001 0.001 0.553 0.816 0.000

2.4 AHI等級(jí)與動(dòng)脈硬化情況分析

經(jīng)Fisher確切概率檢驗(yàn)，對(duì)照組、輕度OSAHS組、中-重度OSAHS組動(dòng)脈硬化的陽(yáng)性率分別為28.6%、58.3%、82.4%，3 組間動(dòng)脈硬化陽(yáng)性率的差異有顯著性意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)與動(dòng)脈硬化檢測(cè)指標(biāo)(PWV、ABI)的相關(guān)性分析

雙側(cè) PWV 與 AHI、nadir SpO2、mean SpO2均無相關(guān)性(均 P＞0.05);雙側(cè) ABI均與 AHI呈負(fù)相關(guān)，與nadir SpO2、mean SpO2均無相關(guān)性(均 P＞0.05)，見表5。

2.6 血漿 PAI-1水平與動(dòng)脈硬化檢測(cè)指標(biāo)(PWV、ABI)相關(guān)性分析

血漿PAI-1與左側(cè)PWV、ABI以及右側(cè)PWV、ABI均無相關(guān)性(均P＞0.05)，結(jié)果如表6所示。

表4 AHI等級(jí)與動(dòng)脈硬化情況分析Tab 4 Analysis of correlation between AHI grade and arterialstiffness

表 5 OSAHS 組 PWV、ABI與 AHI、SpO2相關(guān)性分析Tab 5 Analysis of correlation between PWV，ABI and AHI，SpO2in OSAHS group

表6 PWV、ABI與血漿PAI-1水平相關(guān)性分析Tab 6 Analysis of correlation between serum PAI-1 level and PWV，ABI

3 討論

OSAHS是常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與心血管疾病的患病率和死亡率密切相關(guān)。同時(shí)，動(dòng)脈硬化作為心血管疾病患病率和死亡率早期預(yù)測(cè)指標(biāo)也越來越受到關(guān)注。研究證實(shí)OSAHS的嚴(yán)重程度與動(dòng)脈硬化的程度獨(dú)立相關(guān)［11］。

PWV是目前公認(rèn)的檢測(cè)動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示，中-重度OSAHS組的動(dòng)脈硬化率較輕度OSAHS組及對(duì)照組增高，差異有顯著性意義，提示OSAHS可增加動(dòng)脈硬化患病率，且OSAHS患者的病情程度越嚴(yán)重，其動(dòng)脈硬化的發(fā)生率就越高，此結(jié)果與Drager等［11-12］研究的結(jié)論一致。

同時(shí)，本研究顯示OSAHS組的PWV較對(duì)照組增高，提示OSAHS患者動(dòng)脈硬化程度高。Chung等［13］觀察112例受試者的脈搏傳導(dǎo)速度，根據(jù)PSG結(jié)果分為輕 -中度 OSAHS組(5次/h≤AHI＜30次/h)39例，重度OSAHS組 (AHI≥30次/h)44例，對(duì)照組29例(AHI＜5次/h)，結(jié)果顯示重度OSAHS組cfPWV明顯高于輕-中度OSAHS組和對(duì)照組。Kasai等［14］研究也提示中-重度OSAHS組的血漿穿透素-3水平和頸踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index，CAVI)均較輕度OSAHS組和健康對(duì)照組降低，說明中-重度的OSAHS患者動(dòng)脈硬化程度較正常人高，且動(dòng)脈硬化程度與AHI相關(guān)，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

Drager等［15］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，OSAHS組AHI、nadir SpO2和PWV差異有顯著性意義(均P＜0.001);多元回歸分析提示夜間nadir SpO2水平與PWV獨(dú)立相關(guān)，說明OSAHS患者夜間低氧血癥是動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)ABI均與AHI呈負(fù)相關(guān)，提示OSAHS患者中，ABI隨著OSAHS的嚴(yán)重程度加重而降低。ABI作為診斷和評(píng)估外周血管疾病的常用指標(biāo)，與AHI呈負(fù)相關(guān)，提示OSAHS越嚴(yán)重，外周血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。

本文結(jié)果顯示，OSAHS受試者血漿PAI-1水平較對(duì)照組高，提示血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1在OSAHS患者動(dòng)脈硬化形成上可能有一定作用。有學(xué)者對(duì)OSAHS患者血漿PAI-1水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血漿 PAI-1水平升高，并且與AHI呈正相關(guān)［16］。也有學(xué)者在間歇缺氧小鼠模型研究中證實(shí)低氧血癥可以引起PAI-1水平的增高［17］。低氧血癥可以破壞機(jī)體內(nèi)抗凝/促凝的平衡，可引起PAI-1水平增高，并引起血中促凝物質(zhì)及血小板的活化，進(jìn)而引起凝血［18-19］。血凝塊的溶解需要纖溶酶原的激活，而PAI-1是組織型纖溶酶原激活物的主要拮抗物質(zhì)，如果血中PAI-1水平升高，被激活的纖溶酶原受到抑制，不能溶解血中的纖維蛋白，導(dǎo)致纖維蛋白大量堆積，最終就會(huì)形成動(dòng)脈粥樣斑塊甚至血栓［20-21］，發(fā)生動(dòng)脈硬化。

除上述機(jī)制外，另有研究顯示，血漿中PAI-1水平的升高和高血壓有關(guān)［22］。同時(shí)，血漿中PAI-1升高可能有促進(jìn)覺醒作用，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，可引起交感神經(jīng)功能紊亂［23］。Schaefer等［24］和 Hunsley等［25］證實(shí)心肌組織中PAI-1/t-PA水平會(huì)影響交感神經(jīng)活性，而交感神經(jīng)活性的改變又可以影響睡眠結(jié)構(gòu)。因此OSAHS患者血漿中PAI-1水平升高可能與動(dòng)脈硬化及其進(jìn)展有關(guān)。

綜上，OSAHS增加動(dòng)脈硬化的發(fā)生率和動(dòng)脈硬化的程度，血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1在OSAHS患者動(dòng)脈硬化形成上可能有一定作用。

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Correlation between obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome and arterial stiffness

CHEN Ying，WANG Zhen-shan，XUE Xin
(Department of Respiratory，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

［Abstract］ObjectiveTo analyze the correlation between obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome(OSAHS)and arterial stiffness，and explore the possible regulatory role of plasma activator inhibitor-1(PAI-1).MethodsPolysomnography(PSG)monitoring were applied to assign cases into control group and OSAHS group.Pulse wave velocity(PWV)，ankle-brachial index(ABI)and enzyme-linked immunosorbent assay of PAI-1 were also examined.Based on apnea and hypopnea index(AHI)，the subjects were divided into 3 groups，control group(AHI＜5)，mild group(5≤AHI＜15)，and moderate-severe group(AHI≥15).Fisher exact test was performed to compare the rate of arterial stiffness among the 3 groups.Results(1)Compared with the control group，AHI，PWV，PAI-1 were significantly higher(P＜0.05).(2)Fisher exact test showed that the arterial stiffness positive rates of the control group(n=7)，mild OSAHS group(n=12)and moderate-severe OSAHS group(n=17)were 28.6%，58.3%，and 82.4%，respectively.Significant differences were achieved among these 3 groups(P=0.048，P＜0.05).(3)Left and right ABI were negatively correlated with AHI(leftr=-0.534，P=0.003;rightr=-0.456，P=0.013).ConclusionOSAHS increases the incidence and the degree of arterial stiffness.Plasma PAI-1 may have some effect on arterial stiffness in patients with OSAHS.

［Key words］obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome;arterial stiffness;plasminogen activator inhibitor-1

R56

A

1671-7295(2014)01-0068-05

陳瑩，王鎮(zhèn)山，薛欣.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(1):68-72.

10.11724/jdmu.2014.01.17

陳 瑩(1987-)，女，遼寧丹東人，碩士。E-mail:yoursjane1934@126.com

王鎮(zhèn)山，教授，博士。E-mail:WZSDL@yahoo.com

2013-07-30;

2013-12-02)