徐 妍 綜述，徐 鋼 審校

(1.遵義醫(yī)學院，貴州 遵義 563000;2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院病理科，四川 成都 610072)

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma，NHL)約占所有淋巴瘤的80% ～90%，其分類的演變在所有腫瘤分類中是最復雜的［1］。彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL中發(fā)病最常見的類型，在細胞起源、形態(tài)學特征、免疫組織化學表型、細胞分子遺傳學、淋巴結內(nèi)外發(fā)病情況、對化療的反應及生存率等方面都表現(xiàn)出明顯的異質性。本文就DLBCL的研究背景、遺傳學、臨床病理特點、與EB病毒的關系、和預后等方面進行綜述。

1 分類演變

2008年版的WHO淋巴造血組織腫瘤標準［2］將DLBCL定義為彌漫增生的大B細胞惡性腫瘤，是一類由大B淋巴樣細胞構成的腫瘤，呈彌漫性生長模式。該分類標準從組織形態(tài)及部位將DLBCL分為四型［2］:①非特殊型:形態(tài)學上包括中心母細胞型、免疫母細胞型、間變型;②其他亞型:形態(tài)學上包括具有T細胞/組織細胞的亞型、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL、原發(fā)皮膚的DLBCL腿型和老年性EB病毒(epstein-barr virus，EBV)陽性的 DLBCL;③其他大B細胞淋巴瘤:包括縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤以及炎癥相關DLBCL等;④交界型DLBCL:包括介于DLBCL和Burkitt之間以及介于DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間不能分類的B細胞淋巴瘤。與2001版WHO淋巴造血組織腫瘤相比較，新版中非特殊型中形態(tài)上“富于T細胞/組織細胞的亞型”單獨作為一個亞型提出。除此之外還增加了老年性EBV陽性的DLBCL及交界型DLBCL的概念，使淋巴瘤的診斷更加具體化。

2 流行病學

DLBCL是NHL中發(fā)病率最高的類型，在西方國家占成人NHL的30% ～40%，發(fā)展中國家還要高些，中國的發(fā)病率約為50.7%［3］。DLBCL發(fā)病年齡的范圍比較寬，中位年齡60～70歲，但也可見于兒童和青年，男性略高于女性。大約40%的DLBCL原發(fā)結外，可見于結外任何部位，其中以胃腸道最常見［2］。

3 遺傳學

DLBCL分子異質性典型表現(xiàn)是Bcl-2蛋白的表達［4］。Bcl-2 基因位于 18q21 區(qū)域［5，6］，參與細胞凋亡的調控。Hans等［7］認為30% ～60%的DLBCL病例表達 Bcl-2，而 Bcl-2原癌基因 t(14;18)(q32;q21)僅見于20% ～30%的病例，可見Bcl-2的表達和染色體易位并不完全同步，只有在生發(fā)中心來源B細胞(germinal center B cell，GCB)的 DLBCL中才存在這種易位［8］。大多數(shù)存在這種易位的病例同時也表達Bcl-2蛋白，極少數(shù)病例只有Bcl-2易位而不表達Bcl-2，這可能是由于突變導致終止密碼子的過早成熟，或受mRNA分子的不穩(wěn)定所致，因此小部分GCB型DLBCL中存在Bcl-2 mRNA的表達水平升高［4］。而與非生發(fā)中心來源B細胞(Non germinal center B cell，non-GCB)亞型相比較，GCB 亞型的Bcl-2蛋白表達更低，所以除染色體易位及突變外，肯定還有其他分子機制可以解釋Bcl-2蛋白的高表達［9，10］，其中研究較多的是核因子(NF)-kB 轉錄因子，其活化后導致Bcl-2表達上調。

4 臨床病理特點

大多數(shù)DLBCL患者表現(xiàn)為一個或多個淋巴結迅速腫大，結外部位多為迅速出現(xiàn)增大的瘤塊。大部分沒有明顯的臨床癥狀，且癥狀的出現(xiàn)多與腫瘤的累及部位有關。約1/3的患者有B癥狀［11］。結合HE染色及免疫組織化學染色不難診斷，但DLBCL需要與轉移性腫瘤、傳染性單核細胞增多癥、組織細胞性壞死性淋巴結炎、Burkitt淋巴瘤、粒細胞肉瘤、間變性大細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤進行鑒別。

4.1 組織學改變 DLBCL的腫瘤細胞體積大，胞漿少。有中心母細胞型、免疫母細胞型、間變型、罕見的形態(tài)學變異型細胞。

4.2 與DLBCL相關的主要抗體及免疫表型 ①CD10單克隆抗體(cd10 monoclonal antibody，CD10):亦稱“共同急性淋巴細胞白血病抗原common acute lymphocytic leukemia antigen，CALLA)”，表達于多種組織細胞，如濾泡性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、慢性髓細胞白血病和TdT+的淋巴細胞白血病。在一些非淋巴組織中同樣發(fā)現(xiàn)有CD10的表達(內(nèi)膜間質瘤)，而在淋巴細胞分化過程中，成熟B細胞和生發(fā)中心來源B細胞均有表達。有研究顯示，CD10的表達與t(14;18)染色體易位常有關聯(lián)，因此該抗體可作為生發(fā)中心B細胞的免疫標記物［12，13］，且陽性表達與細胞漿。②重組人B細胞淋巴瘤蛋白(B cell lymphoma 6 protein，Bcl-6):Bcl-6是原癌基因，定位于3q27基因［14］，參與細胞分化和促進細胞增殖。主要表達于正常生發(fā)中心的B細胞和其它相關的淋巴瘤，因此Bcl-6也可作為生發(fā)中心來源的B細胞的標記，陽性定位于細胞核。③鼠抗人多發(fā)性骨髓瘤原癌基因(Mouse anti human multiplemyeloma proto-oncogene，Mum-1):Mum-1 是分子量為50 kDa的蛋白質，陽性定位于細胞核/漿。Mum-1在B細胞分化的終末階段起重要作用，可以認為是后生發(fā)中心來源的標記。④人類生發(fā)中心相關淋巴瘤蛋白(human germinal center-associated lymphoma protein，HGAL):特異性表達于生發(fā)中心B細胞的細胞漿，在正常扁桃體及淋巴結的套區(qū)和邊緣區(qū)B細胞以及濾泡間和副皮質區(qū)不表達。因此，HGAL是檢測生發(fā)中心來源的B細胞淋巴瘤的特異性標記物。⑤生發(fā)中心B細胞表達的絲氨酸蛋白酶抑制劑(germinal center B-cell expressed transcript-1，GCET-1)是生發(fā)中心的免疫標記物，陽性定位于腫瘤細胞的細胞核，與彌漫性大B細胞淋巴瘤中GCB亞型密切相關［15］。⑥叉交頭盒蛋白(forkhead box-p1，F(xiàn)OXP-1):FOXP-1在細胞分化增殖的調控、模式轉變、信號轉導和腫瘤生成等方面發(fā)揮作用［16］。Choi等［17］研究顯示 FOXP-1 在 DLBCL 的活化B細胞(autivated B cell，ABC)亞型中存在高表達現(xiàn)象，提示預后差。⑦T淋巴細胞異位蛋白2抗體(LIM domain only2，LMO2):LMO2是一種只含有LIM結構域的蛋白質，基因定位于人類染色體11p13。Yasodha 等［18，19］研究顯示 DLBCL 中 LMO2表達譜和生發(fā)中心蛋白(HGAL，BCL-6，CD10)一致。⑧兔抗人增殖細胞核核抗原單克隆抗體(Ki-67 antigen，Ki-67):此抗體的表達與所有增殖細胞上的Ki-67核抗原反應，可識別出G0期以外處于其他細胞周期的細胞［20］。陽性定位于細胞核，用于判斷細胞的增殖活性。Ganjoo等［21］認為Ki-67＞60%預后差，而Hasselbom等［22］研究認為ki-67＜49%提示預后差，但 Hans等［7］認為 ki-67對生存率無明顯影響。

4.3 免疫組織化學(immunohistochem istry，IHC)分型 Hans等［7］利用CD10、Bcl-6及Mum-1三種標記物將DLBCL分為生發(fā)中心(germinal center B-cell，GCB)和非生發(fā)中心(non-GCB)兩種亞型(圖1)，這一IHC分型與基因表達譜(gene expression profiling，GEP)分型的符合率約84%。Choi等［17］增加了生發(fā)中心B細胞表達的絲氨酸蛋白酶抑制劑(GCET1)和非生發(fā)中心的叉交頭盒蛋白(FOXP1)兩個新的標志物，也將 DLBCL分為 GCB和 non-GCB型(圖2)，該分型與GEP的符合率接近93%。2010年Paul等［23］提出最新的Tally分型，同樣分為GCB和non-GCB型(圖3)，此種分型與GEP符合率近98%。

圖1 DLBCL免疫組織化學Hans分型

圖2 DLBCL免疫組織化學Choi分型

圖3 DLBCL免疫組織化學Tally分型

4.4 GCB與non-GCB比較 盡管存在不同的免疫標記將DLBCL進行免疫組織化學分型，但總體上分為GCB和non-GCB兩種亞型。而目前多以Hans分型為研究基礎，除了細胞起源和免疫表型不同外，這兩種亞型之間還存在很多不同點:①發(fā)病率:GCB亞型發(fā)病率低于non-GCB亞型，與西方國家相比，中國GCB亞型更低［24，25］。②染色體異常部位:GCB通過獲得1q、2q、7q和12q12;而non-GCB的特點是獲得 3q、18q21-22和 19q，丟 失 6q21-q22和9p12［26，27］。③Bcl-2 的表達:東方國家與西方國家相比，Bcl-2蛋白表達更高，且國外Bcl-2在兩亞型中表達無明顯差異，而中國Bcl-2表達在non-GCB多于 GBC［28］;在 GCB 中，Bcl-2表達與 t(14;18)(q32;q21)易位有關;而在non-GCB中，(NF)-kB轉錄高水平表達致Bcl-2蛋白表達上調是ABC亞型的特征。Ki-67的表達:Ki-67陽性表達率non-GCB高于GCB［29］，表明non-GCB亞型的腫瘤細胞增殖活性高于GCB亞型，與non-GCB亞型進展快、長期療效不好、生存期短的臨床特點相符合［30］。④結內(nèi)外發(fā)病情況:文獻報道結內(nèi)以GCB型多見，結外以non-GCB多見［31］，但也有相反的結果顯示結外GCB多于結內(nèi)［32］。而最新有關于淋巴結內(nèi)的DLBCL認為與 Choi分型相比，用Hans分型的GCB亞型比non-GCB有較好的生存期［30］。⑤免疫分型:與Hans分型相比，Choi分型和Tally分型研究較少，國內(nèi)有文獻報道［18］Hans和 Choi兩種分類法 GCB型預后都優(yōu)于non-GCB，而Tally分型在發(fā)病率、年齡、結內(nèi)外分布、預后等方面兩種亞型是否存在差異有待進一步觀察。

5 與EB病毒感染的關系

DLBCL的發(fā)生與病毒感染及免疫缺陷有關［2］。日本和韓國研究組通過原位雜交(in situ hybridization，ISH)檢測EBV編碼的RNA，顯示8% ～9%的DLBCL 伴 EBV 的感染［33，34］。

EBV是一種嗜淋巴細胞的γ-DNA皰疹病毒，通過與人B細胞膜上的C3d受體(CD21)相結合而感染B細胞［35，36］。已知的研究中有很多疾病與EBV感染相關，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤［35］、Burkitt［37］等，而最新版的WHO淋巴造血組織腫瘤單獨提出了老年性EB V陽性的DLBCL，且EBV是老年DLBCL患者的獨立預后因素之一［34］。有文獻報道，EBV感染的DLBCL存在t(q;14)(p13;q32)基因的異位［38］。

Park等［34］對 380例 DLBCL的研究表明，EBV陽性的患者平均年齡大多為60歲以上，Ann Arbor臨床分期和國際預后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分高，常表現(xiàn)為多部位結外病變，臨床呈侵襲性過程［33，39］。潛伏免疫缺陷是一個重要的危險因素，一些沒有明顯免疫缺陷的DLBCL中，EBV感染陽性率約為10%，而在免疫缺陷伴DLBCL非特殊型的病例中，EBV陽性比散發(fā)的DLBCL病例更為常見，且EBV陽性的DLBCL臨床預后比陰性的要差［34］。

EBV感染的DLBCL，除了較常發(fā)生于年齡較大者之外，還可見于年輕人［40］。國內(nèi)［40］對59例 EBV陽性的DLBCL進行研究表明，老年人EBV陽性的DLBCL是具有一定獨特臨床病理特征的DLBCL亞型，但與非老年人EBV陽性DLBCL相類似，除了年齡偏高及bcl-6的表達較低外，其他臨床、病理及免疫表型特征差異均無統(tǒng)計學意義。

6 治療

DLBCL一般聯(lián)合運用手術及多因素化療可緩解，一直以CHOP化療方案為主，而R-CHOP化療方案的使用(在CHOP方案中加入抗CD20的單克隆抗體-美洛華)，使生存率有了顯著性提高［41，42］(圖 4、圖 5)

圖4 兩組無進展生存率的比較

圖5 兩組總生存率的比較

7 預后

與預后相關的因素包括 CD5、CD30、Bcl-6、MUM-1、EBER、GCET-1、FOXP-1、LMO2、Ki-67、c-MYC及免疫分型、臨床指標等。①CD5［43］:CD5陽性率約10%，形態(tài)學上大多為中心母細胞型，且bcl-6(+)CD10(-)。Yamaguchi等對120例原發(fā)CD5陽性的DLBCL進行研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CD5陽性的DLBCL為non-GCB型，提示CD5陽性的DLBCL預后比陰性者差［43］。②CD30:Hu 等［44］研究表明，提示CD30表達和EBV感染可能協(xié)同促進DLBCL不利因素的作用。③Bcl-6:Bcl-6蛋白表達陽性者預后較陰性者好，Bcl-6基因斷裂陽性者的OS較陰性者低［45］，但利用美洛華治療的患者中，Bcl-6基因斷裂陽性的OS與陰性比較是否有差異還有待觀察［46］。④MUM-1:MUM-1陽性表達率為70%左右，多表達與免疫母細胞形態(tài)的 DLBCL中［47］。多數(shù)文獻報道［45，48］，不管在兒童還是成人 DLBCL 中，MUM-1 陽性表達均與預后不良有關。⑤EBER:EBV陽性的DLBCL 臨床預后比陰性的要差［34］。⑥GCET-1、FOXP-1:有文獻報道［49］，GCET-1 陽性表達與預后呈正相關，而FOXP-1陽性表達與預后呈負相關。但 Hans等［7］認為 FOXP-1與預后不相關。⑦LMO2:可作為預測 DLBCL預后良好的獨立指標［21，22］。⑧Ki-67:有研究顯示［10］，Ki-67 高表達患者接受化療總體有效率與Ki-67低表達患者無明顯差異，但高表達患者無進展生存時間顯著低于低表達患者，且Ki-67高表達者接受R-CHOP方案長期療效明顯優(yōu)于CHOP方案，但低表達者兩種化療方案上未查見明顯差異。⑨c-MYC:淋巴結內(nèi)和結外中出現(xiàn)c-MYC重排發(fā)生率分別為2%和10%［50］。Savage等［51］對135例用 R-CHOP方案治療的 DLBCL進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)c-MYC基因斷裂陽性者不僅五年OS低，而且中樞神系統(tǒng)復發(fā)率也高。在兒童DLBCL中，雖然c-MYC基因斷裂發(fā)生率高，但與預后無關，這可能是兒童以GCB亞型為主［48］。⑩研究表明GCB預后高于non-GCB［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，對GCB亞型使用R-CHOP化療方案和傳統(tǒng)的化療方案的兩年OS無明顯差異，而non-GCB在兩種治療方案上 OS 的差異顯著［52］。Wihon［53］等認為，在使用R-CHOP方案后兩亞型預后幾乎無差異。而國外有文獻報道，自身體細胞移植的鞏固治療所誘導的完全緩解在GCB和non-GCB亞型基本相同，且完全緩解率在GCB亞型為84.6%，non-GCB亞型為89.7%［54］。

此外，國內(nèi)有文獻［55］報道年齡≥60歲、臨床分期Ⅲ期、血清LDH升高、B癥狀和IPI≥3分均是預后不良的因素。

8 展望

DLBCL是最常見的一種淋巴瘤，由于存在異質性，目前的研究均較局限。近來的研究發(fā)現(xiàn)了很多判斷DLBCL預后的免疫組織化學標記物及臨床指標，增加了對DLBCL分子水平的認識，對疾病發(fā)生發(fā)展的深入研究更具前瞻性的意義。隨著對腫瘤生物學特點不斷深入的認識，對治療效果的評估更成為日后關注的熱點，所以有待更多的研究進一步認識DLBCL疾病的本質，以利于更有效的針對性治療和提高患者生存率。

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