余明主，曾小明，鄭慧杰，譚公祥，熊海云，杜麗英，朱皓皞

(本文編輯:張仲書)

睪丸混合性生殖細(xì)胞瘤(testicular mixed germ cell tumors，TMGCTS)臨床較少見，多數(shù)癥狀無(wú)特異，早期診斷較困難，為睪丸的惡性腫瘤?，F(xiàn)結(jié)合1例臨床報(bào)告，對(duì)TMGCTS的診斷、臨床病理特點(diǎn)、治療和預(yù)后進(jìn)行分析如下。

1 病例資料

患者男，39歲，已婚，已生育1子1女，身體健康。因發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸腫塊2年余，于2012年12月17日入院。否認(rèn)有睪丸外傷和隱睪史。查體:神清，一般情況良好，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，無(wú)女性型乳房增大，心肺正常，腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，腸鳴音正常，肝脾正常，腹部及腹股溝區(qū)未觸及腫塊，雙腎區(qū)無(wú)叩痛，輸尿管行徑區(qū)無(wú)壓痛，膀胱區(qū)無(wú)隆起。外生殖器發(fā)育正常，陰囊左側(cè)可觸及睪丸約5 cm×4 cm×3 cm大小，質(zhì)實(shí)偏硬，表面光滑，與陰囊無(wú)粘連，無(wú)觸痛，有沉重感，左側(cè)精索無(wú)增粗，透光試驗(yàn)陰性。右側(cè)睪丸大小、質(zhì)地均正常。入院后輔助檢查，血常規(guī):WBC 4.7×109/L，Hb 143 g/L，Plt 182 ×109/L，白細(xì)胞分類未見異常;大小便常規(guī)無(wú)異常;肝腎功能無(wú)異常;腫瘤標(biāo)志物:HCG 95.4 m IU/ml(正常值0.1～7.0 m IU/ml)，AFP 20.41ng/ml(正常值＜7.2 ng/ml)。陰囊彩超檢查提示:左側(cè)睪丸明顯增大，回聲混雜，提示左側(cè)睪丸腫瘤。胸部CT檢查示:肺及縱隔未見明顯占位性病變。全腹部、盆腔CT檢查示:腹膜后及兩側(cè)腹股溝未見明顯腫大淋巴結(jié)。左側(cè)睪丸區(qū)見直徑約為35 mm的類圓形腫塊。臨床診斷:左側(cè)睪丸腫瘤。于2012年12月21日在硬膜外麻醉下行左側(cè)睪丸根治性切除術(shù)(腹股溝切口)。高位切除左側(cè)精索，睪丸于精索外筋膜內(nèi)予以完整切除。術(shù)后病理報(bào)告:已剖開的睪丸為4 cm×3 cm×2.5 cm，切面見腫物灰黃實(shí)性質(zhì)軟，并占據(jù)大部睪丸切面，僅邊緣見少許正常的組織。鏡下檢查見:送檢腫物大片出血壞死，瘤組織形態(tài)復(fù)雜多樣，部分呈片狀胞質(zhì)透明，胞膜清楚;部分呈腺樣、乳頭樣，核大深染，核分裂象易見;另見多量畸胎瘤成分，可見鱗狀上皮，軟骨等(圖1～3)。免疫組化:癌胚抗原(CEA)(－)，白細(xì)胞分化抗原(CD117)(+)，上皮膜抗原(EMA)(+)，胎盤型堿性磷酸酶(PLAP)(+)，抑癌基因產(chǎn)物(P53)(+)、AFP(+)、細(xì)胞角蛋白(CK19)(+)，Ki67約50%，胚胎癌CD30少數(shù)散在(+)，提示腫瘤細(xì)胞增殖活性強(qiáng)。診斷:(左側(cè)睪丸)混合性生殖細(xì)胞瘤(精原細(xì)胞瘤+畸胎瘤+胚胎性癌)。臨床分期:Ⅰ期。術(shù)后3 d復(fù)查腫瘤標(biāo)志物結(jié)果正常。HCG 4.66 m IU/m l，AFP 4.94 ng/ml，均降至正常。術(shù)后轉(zhuǎn)腫瘤科放療，隨訪6個(gè)月，未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，性功能正常。

2 討論

睪丸腫瘤發(fā)病率低，在男性腫瘤中約占1% ～1.5%，在泌尿系統(tǒng)腫瘤中約占3% ～9%，多發(fā)生在30～50歲的年齡段［1-2］，而惡性比例高，95%以上為惡性睪丸生殖細(xì)胞瘤，若能早期診斷和綜合治療可明顯改善睪丸腫瘤的預(yù)后，治愈率可超過(guò)90%［3］。睪丸腫瘤的病因尚不清楚，但其發(fā)生與睪丸創(chuàng)傷、內(nèi)分泌障礙、遺傳及感染有關(guān)。其流行病學(xué)危險(xiǎn)因素包括:隱睪病史或睪丸發(fā)育不全、睪丸腫瘤家族史、對(duì)側(cè)睪丸腫瘤及不育等。睪丸腫瘤從病理學(xué)角度主要分為3類:生殖細(xì)胞瘤(90% ～95%)、性索間質(zhì)腫瘤和混合性腫瘤。

圖1 精原細(xì)胞瘤(HE×400)

圖2 畸胎瘤(HE×400)

圖3 胚胎癌(HE×400)

TMGCTS臨床少見，多為個(gè)案報(bào)道［4-5］，其發(fā)生率僅次于精原細(xì)胞瘤，占成人睪丸生殖細(xì)胞瘤的第二位，大多單發(fā)，雙側(cè)性約占1.1% ～2.7%，生殖器以外部位亦可原發(fā)。TMGCTS約占生殖細(xì)胞瘤的60%，像本例合并3種成分之多則罕見。TMGCTS與單一生殖細(xì)胞瘤均起源于一個(gè)不能分類的曲細(xì)精管內(nèi)生殖細(xì)胞瘤(intrat-ubular germ cell neoplasia of the unclassified type，IGCNU)，又稱睪丸生殖細(xì)胞瘤前體［6］。IGCNU的遺傳學(xué)改變是12號(hào)染色體短臂出現(xiàn)等臂染色體或其他細(xì)胞遺傳學(xué)改變，有的還有11號(hào)染色體短臂的丟失。單純的精原細(xì)胞瘤可分化出非精原細(xì)胞瘤的成分，有報(bào)道認(rèn)為TMGCTS的發(fā)生，為精原細(xì)胞瘤沿著非精原細(xì)胞性生殖細(xì)胞瘤的方向局限性分化所致。TMGCTS患者血AFP和HCG升高者分別占60%和55%，本例術(shù)前均明顯異常。病理應(yīng)注意各種腫瘤類型之間的診斷與鑒別診斷，①精原細(xì)胞瘤:常呈彌漫片狀排列，瘤細(xì)胞透明或輕度嗜酸，界限清楚，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)呈細(xì)膩顆粒狀，有一個(gè)或兩個(gè)明顯的核仁。該腫瘤PLAP陽(yáng)性而各種淋巴細(xì)胞標(biāo)記陰性，可與淋巴瘤鑒別。②胚胎癌:癌細(xì)胞胞漿寬廣，核大而不規(guī)則且呈泡狀，核仁明顯，細(xì)胞核較擁擠，似有重疊。在診斷時(shí)需與間變型精原細(xì)胞瘤鑒別，胚胎癌CD30陽(yáng)性，而精原細(xì)胞瘤多為陰性。③卵黃囊瘤:多種排列方式，其中如本例中的微囊型(又叫網(wǎng)狀型)最常見。微囊型卵黃囊瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞排列成蜘蛛網(wǎng)狀，細(xì)胞內(nèi)有空泡形成，常有黏液基質(zhì)，有特征性的卵黃囊小體和糖原染色陽(yáng)性的透明球出現(xiàn)，免疫組化AFP和CK陽(yáng)性。病理診斷時(shí)應(yīng)廣泛取材切片，避免遺漏。在診斷混合性生殖細(xì)胞瘤時(shí)亦需要指明腫瘤組織學(xué)類型。

TMGCTS的診斷目前主要依靠臨床檢查、影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)記物檢查及手術(shù)和病理學(xué)檢查。睪丸腫瘤通常表現(xiàn)為陰囊單側(cè)內(nèi)的無(wú)痛性腫塊，約20%的患者表現(xiàn)為陰囊疼痛，約10%的患者容易被誤診為睪丸附睪炎而延誤診斷，約7%的患者表現(xiàn)為男子乳房發(fā)育，該類患者多為非精原細(xì)胞瘤。睪丸彩超和CT檢查是臨床最常用的影像學(xué)檢查。超聲能明確陰囊腫塊與睪丸的關(guān)系，尤其在腫塊較小難以觸及時(shí)有重要意義。如睪丸回聲正常，輪廓完整，說(shuō)明腫塊位于睪丸外;腫塊來(lái)源于睪丸時(shí)，睪丸有回聲改變［7］。本例患者行彩超檢查示:“實(shí)性腫物，邊界清，形態(tài)不規(guī)整;內(nèi)呈中低混合回聲，可檢出較豐富血流信號(hào)”，提示惡性可能性大，有很高的診斷價(jià)值。而CT檢查不僅能顯示出睪丸生殖細(xì)胞類腫瘤本身特征，也可顯示淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，為腫瘤的分期和臨床制定治療方案提供參考。AFP及HCG對(duì)于非精原細(xì)胞瘤更有意義，可在腫塊、癥狀出現(xiàn)之前數(shù)月即有升高。在卵黃囊瘤及胚胎瘤或以其成分為主的混合細(xì)胞瘤中，AFP升高，術(shù)前可對(duì)腫瘤類型有大體估計(jì)，術(shù)后動(dòng)態(tài)檢測(cè)則有利于判斷有無(wú)殘余瘤灶及有無(wú)復(fù)發(fā)［8］。

目前TMGCTS的治療傾向采用綜合治療的方法。精原細(xì)胞瘤伴有非精原細(xì)胞瘤稱混合性生殖細(xì)胞瘤，臨床少見。本例3種腫瘤成分共存現(xiàn)象極為罕見，惡性程度較高。根治性睪丸切除術(shù)+放療是治療Ⅰ期和Ⅱ期TMGCTS的主要手段;Ⅱ期和Ⅲ期公認(rèn)的治療方案是Ⅱ期作高位睪丸切除術(shù)及高位精索結(jié)扎術(shù)，然后進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，輔以化療或局部放療等;Ⅲ期以化療為主或局部放療。本例屬臨床Ⅰ期，行根治性睪丸切除術(shù)+放療。盡管有學(xué)者建議患者術(shù)后不行放療仍可獲滿意效果，并可避免放療后不育。但大多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為對(duì)Ⅰ期患者行低劑量、局部區(qū)域的放療是安全和有效的;Ⅱ期腫瘤在睪丸切除和(或)腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)后，行輔助性放療，可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)，提高長(zhǎng)期生存率。對(duì)于較大的Ⅱ期腫瘤，可術(shù)前先行放療，待腫瘤縮小后再手術(shù)。Ⅲ期患者或術(shù)后復(fù)發(fā)者則先化療后，再對(duì)殘留腫塊可作放療或手術(shù)綜合治療［9］。

TMGCTS的預(yù)后與腫瘤內(nèi)的組織類型密切相關(guān)，生存期多為20～132個(gè)月，中位生存期為42個(gè)月［10］。如為畸胎瘤合并胚胎性癌或絨毛膜上皮癌，預(yù)后較差，合并精原細(xì)胞瘤則不影響預(yù)后。治療過(guò)程中，要嚴(yán)密隨訪并監(jiān)測(cè)AFP、HCG和血清乳酸脫氫酶(LDH)等指標(biāo)，若持續(xù)升高或再次增高，往往提示腫瘤有殘留、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，預(yù)后不良。本例患者隨訪6個(gè)月，AFP、HCG均正常，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

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