余霞

[摘要] 目的 觀察伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的臨床效果及安全性。 方法 慢性期（CML-CP）患者IM中位劑量為400 mg/d，加速期（CML-AP）患者中位劑量為600 mg/d，對于急變期（CML-BP）患者采用IM+HAG聯(lián)合治療方案即IM 600 mg/d聯(lián)合高三尖杉酯堿2 mg/d，阿糖胞苷25 mg，1次/12 h，粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg/m2。治療過程中根據(jù)患者血常規(guī)和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時調(diào)整藥物劑量或暫停用藥。治療初期每周復(fù)查血常規(guī)，治療3個月后每月復(fù)查，治療期間3～6個月復(fù)查髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體核型及BCR-ABL融合基因。 結(jié)果 CML-CP患者治療3、12個月后的完全血液學(xué)緩解率、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、完全分子學(xué)緩解率與CML-AP，CML-BP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。CML-CP患者1、2、4年疾病無進展生存率及總體生存率與CML-AP、CML-BP比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 IM治療CML具有較好的效果及安全性，特別對于CML-CP患者的治療可獲得較高的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子學(xué)緩解，總體生存期得到延長，而對于CML-AP、CML-BP患者的治療遠(yuǎn)期療效不甚理想。

[關(guān)鍵詞] 慢性粒細(xì)胞白血??；伊馬替尼；慢性期；加速期；急變期；療效

[中圖分類號] R733.7 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（c）-0105-03

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是發(fā)生于造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病。細(xì)胞呈惡性增生，以細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過程，大量白血病細(xì)胞浸潤引起脾臟明顯腫大及新陳代謝增高等表現(xiàn)。約95%的患者存在特異腫瘤標(biāo)志染色體Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11）染色體易位導(dǎo)致BCR-ABL融合基因形成，該融合基因編碼產(chǎn)生具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，成CML發(fā)病的主要原因[1]。伊馬替尼（imatinib，IM）是一種酪氨酸激酶活性抑制劑，能特異性地抑制CML患者BCR-ABL融合基因陽性克隆性細(xì)胞，為分子靶向藥物，可實現(xiàn)CML治療的遺傳學(xué)至分子水平的完全緩解[2]，臨床應(yīng)用證實具有較好的療效及安全性。本文觀察及分析本院應(yīng)用IM治療CML患者63例的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自本院血液科2008年9月～2013年3月收治的CML患者63例，男39例，女24例，年齡13～74歲，中位年齡45歲；所有患者均符合張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）[3]有關(guān)慢性粒細(xì)胞白血病診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)，其中慢性期（CML-CP）53例，加速期（CML-AP）6例，急變期（CML-BP）4例；復(fù)治患者17例（在IM治療前應(yīng)用過羥基脲和干擾素治療），初治患者46例。

1.2 治療方法

53例CML-CP患者IM中位劑量為400 mg/d，6例CML-AP患者中位劑量為600 mg/d，對于4例CML-BP患者采用IM+HAG聯(lián)合治療方案[4]即IM 600 mg/d聯(lián)合高三尖杉酯堿（HH）2 mg/d，阿糖胞苷（Ara-C）25 mg，1次/12 h，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/m2。治療過程中根據(jù)患者血常規(guī)和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時調(diào)整藥物劑量或暫停用藥。劑量調(diào)整參見《中國慢性粒細(xì)胞白血病治療專家共識（2010版）》[5]。治療初期每周復(fù)查血常規(guī)，治療3個月后每月復(fù)查，治療期間3～6個月復(fù)查髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體核型及BCR-ABL融合基因。

1.3 療效評定[6]

血液學(xué)療效：完全血液學(xué)緩解（CHR），外周血白細(xì)胞計數(shù)<10×109/L，血小板計數(shù)<450×109/L。外周血無幼稚細(xì)胞，無癥狀及陽性體征，脾臟肋下未觸及。細(xì)胞遺傳學(xué)療效：完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）為骨髓中無Ph陽性細(xì)胞；主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）為Ph陽性細(xì)胞率1%～35%。分子學(xué)療效：完全分子學(xué)緩解（CMoR）為BCR-ABL融合基因陰性。疾病無進展生存期（PFS）是自患者接受IM治療至疾病進入CML-AP或CML-BP的時間。總體生存期（OS）從接受IM治療之日起至患者死亡或者行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）或至末次隨訪日。隨訪截止日期為2013年3月15日。中位隨訪時間為32（6～73）個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CML各臨床分期患者療效的比較

2.2 CML各臨床分期患者PFS率及OS率的比較

2.3 安全性評價

63例CML患者在采用IM治療過程中，非血液學(xué)不良反應(yīng)較為常見，多發(fā)生于治療早期，主要為水腫、惡心、肌肉與骨關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等，按NCI/NIH毒性標(biāo)準(zhǔn)分級[7]多為Ⅰ～Ⅱ級，其中水腫27例（42.9%），肌肉與骨關(guān)節(jié)疼痛25例（39.7%），惡心嘔吐16例（25.4%），皮疹8例（12.7%）；血液學(xué)不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等，其中Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少6例（9.5%），Ⅲ級血小板減少4例（6.3%），Ⅳ級貧血9例（14.3%）；對于發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級非血液學(xué)不良反應(yīng)無需減量或停藥，可自行緩解，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)減量或暫時停用IM亦可緩解。

3 討論

CML是一種累及造血干細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病[7-8]。目前，臨床CML有效的治療方法為硫酸羥脲、干擾素-α（IFN-α）、IM及異基因造血干細(xì)胞移植，其中異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一有可能治愈CML的方法，但由于供者HLA匹配與受供體年齡及移植的高費用、高風(fēng)險等因素限制了其臨床應(yīng)用[9]，只有20%～30%的患者有可能得到這種治療[10]。硫酸羥脲、IFN-α聯(lián)合Ara-C及HH等化療藥物的應(yīng)用，均不能獲得理想療效。

IM是針對BCR-ABL蛋白分子結(jié)構(gòu)的單一化合物，具有靶向性，其活性物為苯胺嘧啶衍生物，作為一種信號傳導(dǎo)抑制劑，其能抑制P210bcr-abl與P190bcr-abl酪氨酸激酶、干細(xì)胞生長因子受體c-kit和血小板衍化生長因子受體POGFR，是具有特異性的酪氨酸激酶抑制劑[11]。Ph染色體及分子基礎(chǔ)BCR-ABL融合基因是CML的遺傳學(xué)與分子學(xué)標(biāo)志，BCR-ABL融合基因所編碼的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通過干擾一系列細(xì)胞增殖與凋亡信號而導(dǎo)致發(fā)病。IM通過取代BCR-ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，糾正P210bcr-abl與P190bcr-abl的持續(xù)性磷酸化作用，從而達(dá)到抑制Ph陽性白血病細(xì)胞的增殖與抗凋亡作用[12]。近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床，大量文獻表明，IM治療CML在細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進展、延長生存期、提高生活質(zhì)量方面都取得了顯著療效[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，CML-CP患者采用IM治療3、12個月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，與莊琳等[15]的研究結(jié)果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分別與CML-AP、CML-BP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明IM治療CML-CP可獲得較高的遺傳學(xué)緩解和分子學(xué)緩解，并可明顯延長生存時間，但對于CML-AP與CML-BP患者的遠(yuǎn)期治療不甚理想；采用IM治療過程中非血液學(xué)不良反應(yīng)較為常見，主要為水腫、惡心、肌肉與骨關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ級，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等，毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，患者不良反應(yīng)的程度與傳統(tǒng)化療藥物治療比較明顯較輕，大多數(shù)患者均可耐受，對于發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)減量或暫時停用IM可緩解。

4 結(jié)論

IM治療CML具有較好的療效及安全性，特別對于CML-CP患者的治療可獲得較高的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子學(xué)緩解，OS得到延長，而對于CML-AP、CML-BP患者的治療遠(yuǎn)期療效不甚理想，可通過聯(lián)合化療提高療效。

[參考文獻]

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（收稿日期：2014-06-08 本文編輯：李亞聰）

IM是針對BCR-ABL蛋白分子結(jié)構(gòu)的單一化合物，具有靶向性，其活性物為苯胺嘧啶衍生物，作為一種信號傳導(dǎo)抑制劑，其能抑制P210bcr-abl與P190bcr-abl酪氨酸激酶、干細(xì)胞生長因子受體c-kit和血小板衍化生長因子受體POGFR，是具有特異性的酪氨酸激酶抑制劑[11]。Ph染色體及分子基礎(chǔ)BCR-ABL融合基因是CML的遺傳學(xué)與分子學(xué)標(biāo)志，BCR-ABL融合基因所編碼的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通過干擾一系列細(xì)胞增殖與凋亡信號而導(dǎo)致發(fā)病。IM通過取代BCR-ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，糾正P210bcr-abl與P190bcr-abl的持續(xù)性磷酸化作用，從而達(dá)到抑制Ph陽性白血病細(xì)胞的增殖與抗凋亡作用[12]。近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床，大量文獻表明，IM治療CML在細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進展、延長生存期、提高生活質(zhì)量方面都取得了顯著療效[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，CML-CP患者采用IM治療3、12個月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，與莊琳等[15]的研究結(jié)果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分別與CML-AP、CML-BP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明IM治療CML-CP可獲得較高的遺傳學(xué)緩解和分子學(xué)緩解，并可明顯延長生存時間，但對于CML-AP與CML-BP患者的遠(yuǎn)期治療不甚理想；采用IM治療過程中非血液學(xué)不良反應(yīng)較為常見，主要為水腫、惡心、肌肉與骨關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ級，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等，毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，患者不良反應(yīng)的程度與傳統(tǒng)化療藥物治療比較明顯較輕，大多數(shù)患者均可耐受，對于發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)減量或暫時停用IM可緩解。

4 結(jié)論

IM治療CML具有較好的療效及安全性，特別對于CML-CP患者的治療可獲得較高的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子學(xué)緩解，OS得到延長，而對于CML-AP、CML-BP患者的治療遠(yuǎn)期療效不甚理想，可通過聯(lián)合化療提高療效。

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[15] 莊琳，趙騰，史雪，等.伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病患者的臨床療效及療效影響因素分析[J].山東醫(yī)藥，2012， 52（45）：55-57.

（收稿日期：2014-06-08 本文編輯：李亞聰）

IM是針對BCR-ABL蛋白分子結(jié)構(gòu)的單一化合物，具有靶向性，其活性物為苯胺嘧啶衍生物，作為一種信號傳導(dǎo)抑制劑，其能抑制P210bcr-abl與P190bcr-abl酪氨酸激酶、干細(xì)胞生長因子受體c-kit和血小板衍化生長因子受體POGFR，是具有特異性的酪氨酸激酶抑制劑[11]。Ph染色體及分子基礎(chǔ)BCR-ABL融合基因是CML的遺傳學(xué)與分子學(xué)標(biāo)志，BCR-ABL融合基因所編碼的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通過干擾一系列細(xì)胞增殖與凋亡信號而導(dǎo)致發(fā)病。IM通過取代BCR-ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，糾正P210bcr-abl與P190bcr-abl的持續(xù)性磷酸化作用，從而達(dá)到抑制Ph陽性白血病細(xì)胞的增殖與抗凋亡作用[12]。近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床，大量文獻表明，IM治療CML在細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進展、延長生存期、提高生活質(zhì)量方面都取得了顯著療效[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，CML-CP患者采用IM治療3、12個月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，與莊琳等[15]的研究結(jié)果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分別與CML-AP、CML-BP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明IM治療CML-CP可獲得較高的遺傳學(xué)緩解和分子學(xué)緩解，并可明顯延長生存時間，但對于CML-AP與CML-BP患者的遠(yuǎn)期治療不甚理想；采用IM治療過程中非血液學(xué)不良反應(yīng)較為常見，主要為水腫、惡心、肌肉與骨關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等，多為Ⅰ～Ⅱ級，血液學(xué)不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等，毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，患者不良反應(yīng)的程度與傳統(tǒng)化療藥物治療比較明顯較輕，大多數(shù)患者均可耐受，對于發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)減量或暫時停用IM可緩解。

4 結(jié)論

IM治療CML具有較好的療效及安全性，特別對于CML-CP患者的治療可獲得較高的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子學(xué)緩解，OS得到延長，而對于CML-AP、CML-BP患者的治療遠(yuǎn)期療效不甚理想，可通過聯(lián)合化療提高療效。

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（收稿日期：2014-06-08 本文編輯：李亞聰）