徐紅霞 何占東 史玲 楊云龍 嚴(yán)保平

近年來，非典型抗精神病藥物作為一種安全有效的抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于臨床，目前，關(guān)注非典型抗精神病藥物引起糖脂代謝異常方面的研究越來越多。賈杰等［1］對完成1年隨訪的179例精神分裂癥患者進(jìn)行空腹血糖及血脂的評定，顯示非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者糖脂代謝均有不同程度影響，但阿立哌唑?qū)μ侵x的影響最小。Henderson等［2］對使用奧氮平體重明顯增加的白人及美國黑人進(jìn)行了10周的交叉對照研究，發(fā)現(xiàn)合用阿立哌唑后患者的血清三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)顯著降低，而國內(nèi)類似研究較少。因喹硫平和奧氮平均為多受體的抗精神病藥物，有相似的藥理學(xué)特性，均引起糖脂代謝紊亂，故本研究以喹硫平為研究對象，看合用阿立哌唑能否減輕單用喹硫平導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年4月至2011年5月就診于邢臺市精神病院及河北省第六人民醫(yī)院的住院及門診患者68例，隨機(jī)分為研究組及對照組，每組34例。其中研究組2例失訪，1例撤除知情同意予以剔除，共完成31例;對照組2例失訪，共完成32例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。本研究經(jīng)邢臺市精神病院及河北省第六人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其監(jiān)護(hù)人在充分考慮后自愿參與本研究并簽署知情同意書。在研究期間不限制患者的飲食及活動量。

表1 2組患者一般資料比較±s

表1 2組患者一般資料比較±s

組別 性別(例，男/女) 年齡(歲) 病程(月)13/18 29±4 21±8對照組(n=32) 12/20 29±9 21±8 χ2(t)值研究組(n=31)0.13 0.03 0.21 P值0.714 0.976 0.836

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):①住院或門診患者，年齡18～65歲;②根據(jù)國際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版(classification of diseases and related health problem，tenth revi，ICD-10)［3］標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥;③陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndyome scale，PANSS)［4］量表總分≥60分;④從未使用抗精神病藥物或停用抗精神病藥物3個月以上;⑤育齡期女性妊娠試驗(yàn)陰性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①同時服用其他可能導(dǎo)致體重增加的藥物;②共病人格障礙、神經(jīng)性貪食等其他精神障礙;③實(shí)驗(yàn)室檢查有臨床意義的異常;④合并軀體疾病者，如有明顯的肥胖、糖尿病及高血壓病史;⑤既往服用喹硫平或阿立哌唑片出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(如惡性綜合征)患者不能耐受或出現(xiàn)過敏反應(yīng)者;⑥既往規(guī)律服用氯氮平者;⑦難治性精神分裂癥(既往服用兩種或兩種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物，足量、足療程效果不佳);⑧妊娠、哺乳期女性或可能妊娠者。

1.3 方法 研究組口服固定劑量阿立哌唑片(上海中西藥業(yè)生產(chǎn)，10 mg/片)10 mg/d及喹硫平片(湖南洞庭藥業(yè)，100 mg/片)，對照組只口服喹硫平片。喹硫平片起始劑量為100 mg/d，2周內(nèi)逐步加量至治療劑量400～750 mg/d。6周末研究組喹硫平用量為(604±96)mg，對照組喹硫平用量為(624±80)mg。

1.4 量表評定 采用PANSS量表評價療效。于治療前(基線)及治療6周末各評定1次。量表評定人員均由2名受過專門培訓(xùn)的精神科醫(yī)師進(jìn)行評定，評定者間PANSS評定的一致性為0.892(組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC)。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定 入組時及治療6周末于清晨6∶30空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血5 ml，離心后在同一臺全自動生化儀(儀器為日立7180型全自動生化分析儀，試劑由北京中生北控生產(chǎn))上采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行空腹血糖(GLU)、酶法(GPO-PAP法)進(jìn)行TG、氧化酶法進(jìn)行總膽固醇(TCH)、膽固醇氧化酶法進(jìn)行高密度脂蛋白(HDL)及勻相測定法進(jìn)行LDL的測定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，組內(nèi)治療前后的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間變化值(治療后-治療前)為非正態(tài)分布資料，采用中位數(shù)(25%位數(shù)，75%位數(shù))即M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U分析，組間PANSS評分的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組PANSS總分比較 2組在治療前及治療6周后組間PANSS總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);組內(nèi)比較，研究組與對照組在治療后PANSS評分均明顯下降(P＜0.01)。見表2。

表2 2組PANSS總分比較分，±s

表2 2組PANSS總分比較分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.01

組別 治療前 治療后研究組(n=31) 95±10 53±10*對照組(n=32) 92±14 56±10*

2.2 空腹血糖、血脂比較 研究組治療后較治療前GLU、TG數(shù)值偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對照組治療后較治療前GLU、TG、LDL數(shù)值偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療前各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療6周后，研究組GLU、TG、LDL數(shù)值均較對照組偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.75，3.06，3.25;P ＜0.05)。見表3。

表3 2組空腹血糖、血脂比較mmol/L，±s

表3 2組空腹血糖、血脂比較mmol/L，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

GLU TG TGH HDL LDL研究組(n=31)組別治療前 4.6±0.4 1.07±0.40 4.4±0.7 1.3±0.3 2.4±0.5治療后 5.1±0.5*# 1.37±0.27*#4.7±0.7 1.3±0.5 2.6±0.4#對照組(n=32)治療前 4.8±0.4 0.97±0.35 4.7±0.9 1.4±0.3 2.3±0.6治療后 5.5±0.4* 1.59±0.32* 5.0±0.6 1.3±0.4 3.0±0.5*

2.3 2組空腹血糖、血脂變化值比較 研究組在治療6周后GLU、TG、LD變化值均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而2組TCH、HDL變化值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 2組治療后組間空腹血糖、血脂變化值比較 M(P25，P75)

3 討論

研究顯示，精神分裂癥患者在服用抗精神病藥物時可誘發(fā)體質(zhì)量增加和血糖、血脂代謝異常［5，6］，從而經(jīng)常引起代謝綜合征的發(fā)生。使冠心病、糖尿病、高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，影響了患者的身心健康，而直接影響了患者藥物治療的依從性?？咕癫∷幬镆鹛侵x的機(jī)制尚不明了，Smith等［7］認(rèn)為其機(jī)制可能為對5-HT2C、H1、M1受體的阻斷而導(dǎo)致食欲增加和過度鎮(zhèn)靜，從而出現(xiàn)肥胖、產(chǎn)生胰島素抵抗、胰島素分泌相對不足而導(dǎo)致血糖升高，或拮抗5-HT1A使胰島β細(xì)胞對血糖水平的反應(yīng)能力下降，出現(xiàn)胰島素分泌減少而導(dǎo)致血糖升高;胰島素耐受及糖利用度下降，嚴(yán)重影響了胰島素對脂類代謝的調(diào)節(jié)作用，最終使脂類分解加強(qiáng)和脂類代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致精神分裂癥患者的TG和LDL升高，HDL下降。隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，關(guān)于抗精神病藥物，特別是非典型抗精神病藥物的糖脂代謝異常及代謝綜合征成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)問題。喹硫平有中度阻斷H1受體效應(yīng)，故可引起多吃多睡，多吃多睡可導(dǎo)致體重增加，而體重增加與血脂升高明顯相關(guān)。而阿立哌唑阻斷H1受體輕微，故對體重影響較小，很少引起高血脂。一般認(rèn)為激動5-HT1A受體能降低血糖，而阻斷5-HT1A受體能升高血糖，在易感者經(jīng)常引起血糖升高，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，而阿立哌唑能激動5-HT1A受體，因而引起血糖升高不明顯，可降低糖尿病的發(fā)生率［8］。臨床實(shí)踐中，徐富玲等［9］報(bào)道喹硫平對女性精神分裂癥患者的血糖、血脂影響明顯。賈杰等［1］報(bào)道喹硫平對TG升高的影響最明顯。有研究也認(rèn)為喹硫平導(dǎo)致精神病患者的高血脂風(fēng)險(xiǎn)大［10-14］。而阿立哌唑在非典型抗精神病藥中對糖脂代謝最?。?5］，陶世武等［16］研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑不僅不降低空腹胰島素水平，反而可以增加空腹胰島素的水平，幾乎對血糖無影響。Terry等［17］發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體激動劑可以通過作用于下丘腦的某些區(qū)域減少進(jìn)食。而阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，因而推測阿立哌唑可能通過減輕喹硫平導(dǎo)致的體重增加而降低其升高血糖、血脂的作用。

本研究顯示，阿立哌唑與喹硫平合用及單用喹硫平治療精神分裂癥仍然會出現(xiàn)空腹血糖、TG水平的升高，但合用阿立哌唑?qū)DL的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而單用卻影響低密度脂蛋白的水平。進(jìn)一步比對變化值發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑能夠減輕單用喹硫平出現(xiàn)的空腹血糖、TG、LDL升高的水平。本研究結(jié)果提示合用阿立哌唑會減輕喹硫平導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂。這提示在臨床工作中，若單用喹硫平出現(xiàn)的糖脂代謝紊亂，對患者評估后，換藥對患者不會帶來更大的益處時，合并阿立哌唑可減輕糖脂代謝紊亂的程度，減少代謝綜合征的發(fā)生率。

1 賈杰，王贊利，鐘意娟，等.抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝和體重的影響.精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22:14-17.

2 Henderson DC，X Fan，Paul M，et al.Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients.Clinic Psychopharmacology，2009，29:165-169.

3 世界衛(wèi)生組織.ICD-10精神與行為障礙分類//范肖東，汪向東，于欣，等，譯.北京:人民衛(wèi)生出版社，1993.

4 何燕玲，張明園.陽性與陰性癥狀量表(PANSS)及其應(yīng)用.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1998，7:353-355.

5 黎燕，羅維肖.非典型抗精神病與糖尿病關(guān)系的研究.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002，12:299-230.

6 牟曉東，張志君，姚志劍，等.抗精神病藥致血糖改變與體重體質(zhì)指標(biāo)關(guān)系.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2004，14:1-3.

7 Smith H，Kenney-Herbert J，Knowles L.Clozapine-induced diabetic ketoaeidesis.JPsychia，1999，33:120-122.

8 樊凌姿，宋麗，馮菊平.喹硫平與阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者糖脂代謝影響的對照觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14:10-12.

9 徐富玲，陳云輝，馬俊國.喹硫平與奧氮平對女性分裂癥患者血糖和血脂的影響.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32:39-40.

10 Citrome LL.The increase in risk of diahetes mellitus from exposure In second-generation antipsychotic agents.Drugs of Today，2004，40:445-464.

11 Henderson DC，Cagliero E，Copeland PM，et al.Glucose metabolismin patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents:a frequently sampledintravenous glucose tolerance test and minimal model analysis.Archives of General Psychiatry.2005，62:19-28.

12 Koro CE，F(xiàn)edder DO，L’Italien GJ，et al.An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenia patients.Archives of General Psychiatry，2002，59:1021-1026.

13 Carol E Koro，Donald O Fedder，Gilbert J，et al.Assessment of indepondent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia:population based nested case-control study.British Medical Journal，2002，325:243.

14 Melkersson K，Dahl ML.Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics:literature review and clinical implications.Drugs，2004，64:701-723.

15 方澤忠，連國抿.五種非典型抗精神病藥物對血糖及血脂水平影響的對照研究.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2008，10:319-320.

16 陶世武，楊誠，陳強(qiáng)，等.4種非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者血糖及血脂的影響.廣西醫(yī)學(xué)，2009，31:1238-1241.

17 Terry P，Gilbert DB，Cooper SJ.Dopamine receptor subtype agonists and feeding behaviour.Obesity research，1995，3(Suppl 4):515S-523S.