劉 偉，袁 媛

0 引言

我國(guó)是抗菌藥物不合理使用較為嚴(yán)重的國(guó)家之一，由此產(chǎn)生的藥源性疾病、耐藥性、藥物不良反應(yīng)等問題均較嚴(yán)重。加強(qiáng)抗菌藥物合理應(yīng)用的管理已從醫(yī)院專業(yè)角度上升到全世界關(guān)注的衛(wèi)生問題，正確合理應(yīng)用抗菌藥物也成為業(yè)內(nèi)的熱點(diǎn)問題［1-3］。

依替米星(Etmicin sulfate)屬半合成的一種新的水溶性廣譜抗生素，是慶大霉素C1a的衍生物，主要的不良反應(yīng)為耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應(yīng)、肝損害以及惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)。其不良反應(yīng)發(fā)生率均低于阿米卡星，肝損害不良反應(yīng)顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛，耳毒性不良反應(yīng)略低于奈替米星，其他不良反應(yīng)發(fā)生率與奈替米星大致相當(dāng)［2-4］。隨著依替米星在臨床上的廣泛使用，促進(jìn)依替米星的合理使用，避免依替米星的不合理使用十分重要［4］。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，門診依替米星注射液不正規(guī)使用情況突顯，為客觀事實(shí)地評(píng)價(jià)，我科藥師統(tǒng)計(jì)2012年7月1日至2013年7月1日門診依替米星處方，進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 統(tǒng)計(jì)我院2012年7月1日至2013年7月1日門診醫(yī)師開具依替米星處方共1 459張。

1.2 分析方法 應(yīng)用我院HIS藥房管理系統(tǒng)詳細(xì)記錄門診全部依替米星處方中的患者年齡、臨床診斷和用藥明細(xì)。依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》等法規(guī)文件及相關(guān)感染性疾病治療指南、文獻(xiàn)、MCDEX藥物臨床信息參考，對(duì)依替米星處方科室不合理用藥情況、不合理類型等進(jìn)行評(píng)析。

2 結(jié)果

2.1 依替米星處方不合理比例見表1。

2.2 依替米星不合理使用類型 依替米星不合理使用類型，如遴選的藥品不適宜、老年患者用藥劑量不合理、聯(lián)合使用不合理、用藥依據(jù)不足、無指征用藥的頻次和構(gòu)成比，見表2。789張不合理用藥處方中，表2中1種問題的處方635張，占80.48%，2、3種問題并存的處方154張。

表1 科室依替米星處方不合理情況

表2 依替米星不合理類型

2.3 依替米星不合理分布 不合理使用呈現(xiàn)疾病所在系統(tǒng)和部位，見表3。

表3 依替米星不合理使用分布的系統(tǒng)

2.4 依替米星處方用法用量及聯(lián)合用藥情況

2.4.1 依替米星處方用法情況 全部處方用法相同，均為qd使用;予以0.3 g使用904張，0.2 g使用521張，0.1 g使用21張，0.05 g使用13張，所占比例分別為 61.96%、35.71%、1.44%、0.89%。

2.4.2 依替米星處方聯(lián)合用藥情況 依替米星聯(lián)合其他抗菌藥使用情況顯示，單用802張，二聯(lián)使用592張，三聯(lián)使用65張，所占比例分別為54.97% 、40.58% 、4.45% 。

3 討論

3.1 依替米星門診應(yīng)用情況 依替米星注射液處方前3位的科室分別為外科、內(nèi)科、耳鼻喉科，外科不合理使用率占41.06%，較為突出，主要集中在泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染，如診斷為尿路感染、血尿、泌尿系結(jié)石、蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎等，不合理使用頻次占50.32%。另值得注意的是，口腔科及耳鼻喉科問題處方較明顯，9張?zhí)幏皆\斷牙周膿腫均首選依替米星注射治療;耳鼻喉科該藥處方84張，不合理使用81張，占96.43%，多數(shù)診斷急性扁桃體炎、咽喉炎的上呼吸系統(tǒng)感染首選該藥治療。藥師分析與醫(yī)生藥物選擇習(xí)慣、憑經(jīng)驗(yàn)用藥有關(guān)，另也不除外醫(yī)生片面追求經(jīng)濟(jì)效益開具處方。

3.2 不合理用藥處方類型 依替米星為半合成的水溶性氨基糖苷類抗菌藥物，具廣譜抗菌活性，臨床主要用于泌尿生殖系統(tǒng)感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染等，由于該藥無需皮試，使用方便，具有抗菌藥物后效應(yīng)，得到了臨床醫(yī)生普遍認(rèn)同。含依替米星處方分析發(fā)現(xiàn)，臨床實(shí)際用藥存在選藥不宜、劑量大、聯(lián)合使用不明確等問題，上述問題同時(shí)存在的處方也以這三種居多，這些在泌尿生殖系統(tǒng)表現(xiàn)頻次最多。與其他文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［3-5，11-13］。

3.2.1 遴選藥品不適宜 主要集中在耳鼻喉及外科處方，臨床診斷急性咽-扁桃體炎、急性中耳炎、鼻竇炎等細(xì)菌性上呼吸道感染及外科門診常見蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎、丹毒等皮膚化膿性炎癥中，常經(jīng)驗(yàn)選用依替米星治療。急性細(xì)菌性上呼吸道感染的病原菌主要是A組β-溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌及流感嗜血桿菌等，另外丹毒、淋巴結(jié)炎等急性皮膚感染的致病菌也較單一，主要為鏈球菌屬，其次金黃色葡萄球菌，青霉素類及一、二代頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)上述致病菌抗菌活性強(qiáng)［3］?！禡CDEX藥物臨床信息參考》顯示，氨基糖苷類對(duì)需氧革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)，對(duì)鏈球菌屬無效，陽(yáng)性球菌中僅對(duì)葡萄球菌有抗菌活性，相比作用也較弱于β-內(nèi)酰胺類，故以上病例應(yīng)選用對(duì)鏈球菌和葡萄球菌活性強(qiáng)的窄譜抗菌藥物針對(duì)性用藥，不主張廣譜覆蓋。處方診斷慢性前列腺炎、急性膽石癥、膽囊炎的患者，宜選用組織濃度高的脂溶性抗菌藥物，依替米星為水溶性藥物，主要通過尿路排泄，膽道排泄極少，另外，由于氨基糖苷類在非急性前列腺炎癥狀態(tài)下很難在前列腺分泌物中達(dá)到有效的治療濃度，故均不宜作為首選藥物治療［4］。

例1，患者，女，61歲。診斷:急性中耳炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，5 d。點(diǎn)評(píng):急性中耳炎常見病原菌為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金葡菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌，經(jīng)驗(yàn)治療首選青霉素類、磺胺類及一二代頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類。依替米星等氨基糖苷類藥物不能覆蓋鏈球菌屬所致感染性疾病，本處方遴選藥物不適宜。

例2，患者，男，56歲。診斷:慢性細(xì)菌性前列腺炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.3 g，qd，ivgtt，3 d。點(diǎn)評(píng):慢性細(xì)菌性前列腺炎的常見病原菌多為大腸埃希菌和其他腸桿菌，亦可為腸球菌、金葡菌等革蘭陽(yáng)性球菌。依替米星對(duì)上述致病菌能有效覆蓋，但考慮前列腺組織結(jié)構(gòu)的特殊性，一般抗菌藥物無法進(jìn)入前列腺分泌物，達(dá)到有效濃度。根據(jù)《抗菌藥物指導(dǎo)原則》應(yīng)選擇覆蓋可能的病原菌、前列腺腺管內(nèi)濃度高的抗菌藥物治療，這些藥物一般具有高解離系數(shù)pKa和高脂溶性等特點(diǎn)，如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和磺胺類;此外，由于急性期前列腺通透性增加，氨基糖苷類、頭孢菌素類也能滲入炎性組織，達(dá)到治療濃度，但本例患者為慢性前列腺炎，氨基糖苷類和頭孢菌素類在非急性前列腺炎癥狀態(tài)下很難在前列腺分泌物中達(dá)到有效的藥物治療濃度，本處方遴選藥物不適宜。

3.2.2 老年患者用藥劑量不合理 依替米星常規(guī)用量為0.1～0.15 g，qd或q12 h，老年患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。我院60歲以上老年感染患者使用依替米星占40%之多，均按成人最大劑量“0.3 g，qd”給藥，其中80歲以上用藥124例，也未予減量處理，處方用量明顯過大;調(diào)查發(fā)現(xiàn)問題集中于外科，且處方診斷多為膀胱炎等尿路感染，這種一般感染的用藥頻率、劑量高于嚴(yán)重感染的常規(guī)治療。盡管有報(bào)道認(rèn)為依替米星的耳腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，但由于老年人基礎(chǔ)疾病較多，臟器功能生理性減退，多處于臨界水平，藥物易在體內(nèi)蓄積，因此仍具有氨基糖苷類所具有的一些不良反應(yīng)特性，提示患者年齡、給藥劑量與不良反應(yīng)事件發(fā)生呈正比關(guān)系，老年人發(fā)生率最高［6-8］。藥師隨訪使用率高的外科門診，臨床均未予高齡患者做相應(yīng)腎功能監(jiān)測(cè)，尚無法保證其用藥安全性。依替米星作為氨基糖苷類藥物，腎毒性較大，而對(duì)于老年患者，腎臟的藥物清除功能減弱，更容易引起藥物蓄積中毒，因此，應(yīng)根據(jù)患者年齡及肌酐水平計(jì)算患者實(shí)際肌酐清除率，并相應(yīng)調(diào)整劑量，防范腎臟損害發(fā)生。

例3，患者，男，83歲。診斷:膀胱炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星 0.3 g，qd，ivgtt，3 d。點(diǎn)評(píng):查閱依替米星說明書和新編藥物學(xué)(第17版)中都明確指出對(duì)于大于65歲的老年人，劑量應(yīng)予以調(diào)整，一般為成人正常劑量的1/2或2/3，且應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，而依替米星的常規(guī)用量為0.1～0.15 g，qd或q12 h。對(duì)于高齡老人，在用藥時(shí)應(yīng)特別注意劑量與不良反應(yīng)呈正比關(guān)系，不良反應(yīng)的發(fā)生大多屬于藥動(dòng)學(xué)方面的原因，因此，給老年人用藥時(shí)，需了解老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)(吸收、分布、代謝、排泄)，合理給藥劑量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。本處方為老年患者用藥劑量過大。

3.2.3 治療性聯(lián)合用藥不當(dāng) 據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。統(tǒng)計(jì)顯示，657張?zhí)幏铰?lián)合1種或2種抗菌藥使用，結(jié)合診斷查看處方資料，聯(lián)合用藥多見于外科下尿路感染、口腔科牙周膿腫及呼吸科肺部感染。除外牙周病及慢性反復(fù)下呼吸道感染急性發(fā)作等確需聯(lián)用方案外，余下情況聯(lián)合給藥缺乏循證依據(jù)，沒有更多的治療優(yōu)勢(shì)，增加藥品ADR和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如診斷為“尿路感染”的多數(shù)外科處方，醫(yī)囑均為依替米星注射液0.3 g聯(lián)合奧硝唑注射液1 g，1次/d，靜點(diǎn)3 d;或在輸注上述兩藥基礎(chǔ)上醫(yī)囑再予口服頭孢地尼分散片100 mg，3次/d，連用3 d。據(jù)《熱病》指南，急性尿路感染(復(fù)雜、非復(fù)雜性)病原菌通常為大腸桿菌及其他腸桿菌屬、腸球菌、腐生葡萄球菌等［9］，治療用藥無需覆蓋厭氧菌;且臨床研究表明，頭孢地尼對(duì)腸桿菌屬作用較弱，臨床應(yīng)用不適于泌尿生殖系感染的治療［9-10］。我院外科門診過度用藥程度較重，對(duì)抗菌藥物的適應(yīng)證、不良反應(yīng)掌握不全面。

例4，患者，女，62歲。診斷:肺部感染、冠心病。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，3 d，呋塞米 20 mg 入壺。點(diǎn)評(píng):兩藥均有潛在的耳、腎毒性，合用可增加藥物對(duì)靶器官的毒性作用;另外，速尿注射液與氨基糖苷類抗生素的配伍穩(wěn)定性尚不確定，在注射劑配伍應(yīng)用檢索表中示硫酸依替米星不宜與呋塞米配伍使用，可出現(xiàn)藥液渾濁或產(chǎn)生白色沉淀物的可能。

3.2.4 用藥依據(jù)不足 處方中有61例“腹痛待查”、39例“頭手足外傷”、內(nèi)科處方“發(fā)熱待查”及臨床診斷為“腸梗阻”、“糖尿病足潰瘍”等疾病使用依替米星治療，其用藥缺乏臨床依據(jù)。藥師分析有兩方面原因，一為處方書寫診斷不全，醫(yī)師未周全考慮用藥與診斷的相關(guān)性，如腸梗阻合并腹腔感染，糖尿病足潰瘍并發(fā)軟組織感染、頭手足創(chuàng)傷性皮膚感染等;二為患者診斷不明確，臨床多用“待查”制定感染用藥方案，體現(xiàn)醫(yī)師對(duì)患者疾病分析能力欠缺，不重依據(jù)僅限個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致用藥盲目。

例5，患者，女，32歲。診斷:腹痛待查。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。點(diǎn)評(píng):腹痛原因有多種因素，可以對(duì)癥治療，切實(shí)查明原因才需開具抗感染藥物，用“待查”僅憑經(jīng)驗(yàn)制定感染的用藥方案，缺乏臨床依據(jù)。

3.2.5 無指征使用抗菌藥物 從表2可看出，此次調(diào)查處方該項(xiàng)問題出現(xiàn)頻次較少，低于其他不合理處方問題類型。分析處方無指征用藥劃為兩種情況，一是明確無相關(guān)感染證據(jù)，如診斷為GERD、上消化道出血、良性腫瘤、腰痛等與感染無關(guān)的處方診斷;另一情況是，患者或許存在感染，但未在處方中記錄，如診斷上感、支氣管哮喘、痔瘡等，均為不符合抗菌藥物使用原則的要求。這些無法舉證的使用抗菌藥物不僅增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且增加藥源性疾病及導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。

例6，患者，男，29歲。診斷:反流性食管炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+泮托拉唑鈉針40 mg，qd，ivgtt，1 d;0.9% 氯化鈉 250 mL+ 依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。點(diǎn)評(píng):根據(jù)2007 年《胃食管反流病治療共識(shí)意見》對(duì)于伴有食管炎的胃食管反流病患者，藥物治療以PPI等抑酸治療為主，依據(jù)情況輔以促胃腸動(dòng)力藥。本處方依替米星無治療食管炎的循證依據(jù)，且該處方亦未體現(xiàn)患者存在感染征象，點(diǎn)評(píng)為無指征使用抗菌藥物。

依據(jù)WHO統(tǒng)一的抗菌藥物DDD值，依替米星注射劑推薦限定日劑量為0.3 g，結(jié)合實(shí)際用藥情況計(jì)算其藥物利用指數(shù)(DUI)，評(píng)價(jià)本院用藥是否合理。此次依替米星門診用藥統(tǒng)計(jì)顯示，其結(jié)果是DUI﹤1.0，可判斷該藥臨床應(yīng)用基本合理，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)處方中在一般感染和嚴(yán)重感染的診斷上，不是很嚴(yán)格，雖然DUI﹤1.0，但用藥的合理性還有待研究。衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確:氨基糖苷類抗菌藥物不宜用于門急診中常見的上、下呼吸道細(xì)菌性感染及單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療;且另有京人社醫(yī)保發(fā)文件規(guī)定，2011年7月1日起醫(yī)保藥品信息庫(kù)變更依替米星限列為二線用藥，需有藥敏結(jié)果證實(shí)選用。而本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)病例不符合要求，臨床實(shí)際用藥存在問題多，與醫(yī)師抗菌藥物知識(shí)掌握不全面、對(duì)合理用藥的重視程度不夠及醫(yī)院藥事管理組執(zhí)行不力等有關(guān)［3-4，8-12］。

合理應(yīng)用抗菌藥物是一項(xiàng)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持的工作，最大限度的發(fā)揮醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)的職能，組織專項(xiàng)培訓(xùn)，加大抗菌藥物管理力度，可有望做好臨床不合理用藥的事前防范。

［1］郗君.門診抗菌藥物處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)結(jié)果分析［J］.中國(guó)臨床研究，2013，7(7):719-720.

［2］宋毅，唐堯，徐廷，等.2822例患者應(yīng)用硫酸依替米星注射劑安全性分析［J］.中國(guó)抗生素雜志，2006，31(1):31-32.

［3］王華光，王國(guó)惠，陳慧，等.115例住院患者抗菌藥物不合理醫(yī)囑分析［J］.臨床藥物治療雜志，2013，11(5):62-65.

［4］Payasi A，Chaudhary M，Gupta A，et al.Sub-acute toxicity study of a new aminoglycoside etimicin sulphate in swiss albino mice［J］.J Toxicol Sci，2010，35(4):479-484.

［5］陳永法，曹文帥.硫酸依替米星臨床安全性研究綜述［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2012，6:41-44.

［6］金文成，歐陽(yáng)郢，孫禹威，等.我院門急診依替米星用藥合理性專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)［J］.中國(guó)藥師，2012，15(8):1168-1170.

［7］江志論.硫酸依替米星注射劑不良反應(yīng)臨床觀察［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2011，2(3):165-166.

［8］劉洋，郭桂明，范崢，等.我院90例藥物不良反應(yīng)/事件分析［J］.臨床藥物治療雜志，2013，11(5):44-48

［9］Chaudhary M，Kesava Naidu G，Kumar S，et al.Comparative antibacterial activity of a novel semisynthetic antibiotic:etimicin sulphate and other aminoglycosides［J］.World J Microbiol Biotechnol，2012，28(12):3365-3371.

［10］胡伶俐.硫酸依替米星抗感染的臨床藥理探討［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，13(7):171-172.

［11］塔勒哈提·朱馬，胡勒.我院2009-2011年抗生素類藥物的合理應(yīng)用分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，11(13):160.

［12］王向榮，李忠東，王川，等.2009-2011年門診處方抗菌藥物的應(yīng)用情況［J］.臨床藥物治療雜志，2013，11(3):54-58.