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pN0直腸癌患者淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系

2014-10-22 01:50周小青歐陽娟劉曉平葉軍明曾桂芳楊斌張國輝葉斌
中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2014年27期
關(guān)鍵詞:直腸癌淋巴結(jié)

周小青 歐陽娟 劉曉平 葉軍明 曾桂芳 楊斌 張國輝 葉斌

【摘要】 目的:探討GCC mRNA在淋巴結(jié)陰性(pN0)直腸癌患者淋巴結(jié)中表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。方法:應(yīng)用RT-PCR檢測60例pN0直腸癌淋巴結(jié)中GCC mRNA表達(dá)水平,并分為GCC mRNA陽性組(pN0(mol+))16例與陰性組(pN0(mol-))44例。分析兩組患者的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存期(DFS)與GCC mRNA表達(dá)水平的關(guān)系。結(jié)果:GCC mRNA陰性組的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更低(P<0.05),無瘤生存期更長(P<0.05);TNM分期中T3~T4淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性率明顯高于T1~T2(P<0.05)。結(jié)論:GCC mRNA表達(dá)水平與患者的預(yù)后密切相關(guān),提示GCC mRNA可作為直腸癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的有效分子學(xué)檢測指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 直腸癌; 淋巴結(jié); GCC mRNA; 預(yù)后

近30年來,直腸癌外科治療取得長足進(jìn)步,但5年生存率仍徘徊在50%左右,大約50%患者死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,其中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌復(fù)發(fā)的重要因素。即使是不存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN0直腸癌,復(fù)發(fā)率也高達(dá)20%~30%,癌細(xì)胞在淋巴結(jié)中的隱匿性轉(zhuǎn)移則是pN0直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。鳥苷酸環(huán)化酶C(Guanylyl cyclases C,GCC/GUCYC)是受體鳥苷酸環(huán)化酶家族成員之一,高選擇性表達(dá)于腸道上皮細(xì)胞,普遍過表達(dá)于結(jié)腸直腸癌細(xì)胞(>80%),可作為結(jié)腸直腸癌的標(biāo)志分子[1]。本研究應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測pN0直腸癌患者淋巴結(jié)中GCC mRNA的表達(dá)水平,并分析患者預(yù)后與GCC mRNA表達(dá)水平的關(guān)系,以探討GCC mRNA能否作為判斷淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo)及其對直腸癌的分子分期以及預(yù)后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2012年6月本院收住的60例直腸癌患者,納入標(biāo)準(zhǔn)為:術(shù)前腸鏡病理證實(shí)為直腸癌,術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)≥12枚,術(shù)后病理確診系直腸癌且淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(pN0)。60例患者中,男36例,女24例,男女比例為1.5:1;年齡34~70歲,中位年齡55歲,平均52.3歲;其中低分化腺癌21例,中-高分化腺癌39例;TNM分期:T1 8例,T2 19例,T3 18例,T4 15例。將60例患者根據(jù)PT-PCR檢測淋巴結(jié)GCC mRNA的表達(dá)分為陽性組(pN0(mol+))16例與陰性組(pN0(mol-))44例。

1.2 主要儀器與試劑 Trizol購自Gibco公司,DEPC水購自Spectrum,MMLV逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購自Promega公司,PCR儀為Biosafer 970儀。

1.3 RT-PCR方法檢測GCC mRNA表達(dá)

1.3.1 總RNA提取 取淋巴結(jié)組織置于2 mL去RNA酶Eppendord管中,加入200 μL Trizol,組織勻漿器研碎后,再加入800 μL Trizol,混勻,靜置5 min使組織充分裂解,加入200 μL氯仿,劇烈振蕩20 s,室溫靜置2 min,4 ℃,12 000×g離心10 min,吸取水相加等體積異丙醇,室溫靜置10 min,4 ℃,12 000×g離心10 min,上清液,加75%乙醇1.0 mL清洗,7500×g離心5 min,2次,棄上清液,室溫干燥后DEPC水溶解,測濃度后-70 ℃保存。

1.3.2 PT-PCR 取1 μg總RNA加隨機(jī)引物0.5 μg混勻,70 ℃水浴5 min后速冷,加逆轉(zhuǎn)錄酶200 U、dNTP μL及RNA抑制劑25 U,37℃水浴1 h后置95 ℃ 5 min。擴(kuò)增條件為94 ℃預(yù)變性5 min,94 ℃變性1 min,63 ℃退火1 min,共40個循環(huán);最后72 ℃延伸7 min。以水及良性組織淋巴結(jié)為陰性對照,并設(shè)no RT對照;PCR產(chǎn)物以2.5%瓊脂糖凝膠電泳、溴乙錠染色;產(chǎn)物序列測序證實(shí)。

1.4 病例隨訪 對兩組患者進(jìn)行密切隨訪,第1~2年,每3個月一次;第3年以后,每6個月一次,隨訪期間常規(guī)體格檢查,并予查血CEA、CA19-9、CA72-4,腹盆腔CT,胸部X-Ray;統(tǒng)計分析復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存期等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料以(x±s)表示,比較采用t檢驗(yàn),計數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

淋巴結(jié)GCC mRNA陽性組復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較陰性組高,無瘤生存期較陰性組短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。TNM分期中T3~T4淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性率明顯高于T1~T2(P<0.05),見表2。兩組不同分期的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況見表3。

表1 兩組觀察指標(biāo)的比較

組別 局部復(fù)發(fā)

例(%) 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

例(%) 2年無瘤生存期(月)

陽性組(n=16) 4(25.00) 4(25.00) 20.06±6.04

陰性組(n=44) 2(4.55) 1(2.27) 23.36±2.29

字2/t值 5.4545 7.934 3.0969

P值 0.0380 0.015 0.0030

3 討論

全球每年因直腸癌死亡的人數(shù)高達(dá)50多萬,在發(fā)達(dá)國家發(fā)病率僅次于肺癌;目前在我國大城市直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居第2位。近30年來,直腸癌外科治療取得長足進(jìn)步,但其5年生存率仍徘徊在50%左右,大約50%的患者死于腹腔局部或區(qū)域的復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移,其中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素,有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。即使是不存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN0直腸癌患者,復(fù)發(fā)率也高達(dá)20%~30% ,其中癌細(xì)胞在淋巴結(jié)中的隱匿性轉(zhuǎn)移則是導(dǎo)致直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。endprint

傳統(tǒng)的分期方法主要借助組織病理學(xué)檢測結(jié)果,其局限主要體現(xiàn)在:(1)組織病理學(xué)檢查本身的敏感性低,其分辨率最高僅為從200個正常細(xì)胞中檢出1個腫瘤細(xì)胞;(2)僅能納入淋巴結(jié)的少量淋巴組織進(jìn)行分析,易遺漏腫瘤細(xì)胞;(3)僅能納入少數(shù)淋巴結(jié)進(jìn)行分析,易遺漏陽性淋巴結(jié);故pN0并不代表淋巴結(jié)沒有腫瘤細(xì)胞浸潤。GCC是受體鳥苷酸環(huán)化酶家族成員之一,人類GUCYC基因定位于12號染色體,約85 kb,有27個外顯子,含3745 bp核苷酸序列[2]。GUCYG在正常小腸黏膜上皮細(xì)胞及原發(fā)或繼發(fā)性的結(jié)腸直腸惡性腫瘤中表達(dá),是結(jié)腸直腸的高度特異性的生物學(xué)指標(biāo)[1-3]。

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,尤其是RT-PCR技術(shù)的成熟和完善,其應(yīng)用于檢測隱匿性轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞已成為目前研究的熱點(diǎn)[4-6]。RT-PCR技術(shù)檢測隱匿性轉(zhuǎn)移的優(yōu)越性,從理論上分析,檢測轉(zhuǎn)移用測定mRNA的RT-PCR優(yōu)于測定蛋白質(zhì)的免疫學(xué)技術(shù),因?yàn)椋海?)mRNA在細(xì)胞外很不穩(wěn)定,只要在組織或體液中測出特異性RNA,就意味著有腫瘤細(xì)胞的存在;(2)有些腫瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)錄組織特異性抗原的mRNA,但無該抗原蛋白合成;(3)RT-PCR相對免疫學(xué)技術(shù)易行,只要待測基因序列,即可設(shè)計引物作RT-PCR,而免疫學(xué)技術(shù)則需不斷生產(chǎn)特異性抗體;(4)很少量的癌細(xì)胞即可被檢出,可以檢出約106~107個正常細(xì)胞中夾雜的1個腫瘤細(xì)胞;(5)可以同時對大量標(biāo)本進(jìn)行檢測并且整個過程只需1~2 d;(6)提取整塊淋巴結(jié)組織的RNA進(jìn)行檢測,克服了傳統(tǒng)組織學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)方法只能切取數(shù)個淋巴結(jié)切面的缺點(diǎn)。

本研究利用RT-PCR檢測pN0直腸癌患者淋巴結(jié)中GUCYG mRNA的表達(dá)情況,分析不同表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系。研究顯示淋巴結(jié)GCC mRNA陽性表達(dá)組復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較陰性組高,2年無瘤生存期較陰性組短,相同T分期患者淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性組預(yù)后較陰性組差,其中T3~T4淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性率明顯高于T1~T2,但5年的無瘤生存期、總生存期及相關(guān)亞組分析還有待進(jìn)一步觀察;對于GCC mRNA陽性表達(dá)者預(yù)后差,具體機(jī)制還有待探索,可能同GCC mRNA通過cGMP依賴的相關(guān)機(jī)制來調(diào)節(jié)大腸癌細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)[7-10]。

本研究提示GCC mRNA可作為淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo),對直腸癌的分子生物學(xué)分期以及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義,可為直腸癌的治療方案提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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[2] Lucas K A,Pitari G M,Kazerounian S,et al.Guanylyl cyclases and signaling by cyclic GMP[J].Pharmacol Rev,2000,52(3):375-414.

[3] Frick G S,Pitari G M,Winberg D S,et al.Guanylyl cyclases C:a molecular marker for staging and postoperatative surveillance of patients with colorectal cancer [J].Expret Rev Mol Diagn,2005, 5(5):701-713.

[4] Hyslop T,Weinberg D S,Schulz S,et al.Occult tumor burden predicts disease recurrence in lymph node-negative colorectal cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17(10):3293-3303.

[5] Chen G,Mclver C M,Texler M,et al.Detection of occult metastasis in lymph nodes from colorectal cancer patents: a multiple-marker reverse transcriptase polymetase chain reaction study[J].Dis Colon Rectum,2004,47(5): 679-686.

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[8] Nrimalya Basu,Sayanti Saha,Imran Khan,et al.Intestinal cell proliferation and senescence are regulated by receptor guanylyl cyclase C and p21[J].J Biol Chem,2014,289(1):581-593.

[9] Bustin S A,Siddiqi S,Ahmed S,et al.Quantification of cytokeratin 20, carcinoembryonic antigen and guanylyl cyclase C mRNA levels in lymph nodes may not predict treatment failure in colorectal cancer patients[J].Int J Cancer,2004,108(3):412-417.

[10] Bustin S A,Gyselman V G,Williams N S,et al.Detection of cytokeratins 19/20 and guanylyl cyclase C in peripheral blood of colorectal cancer patients[J].Br J Cancer,1999,79(11-12):1813-1820.

(收稿日期:2014-03-23) (本文編輯:蔡元元)endprint

傳統(tǒng)的分期方法主要借助組織病理學(xué)檢測結(jié)果,其局限主要體現(xiàn)在:(1)組織病理學(xué)檢查本身的敏感性低,其分辨率最高僅為從200個正常細(xì)胞中檢出1個腫瘤細(xì)胞;(2)僅能納入淋巴結(jié)的少量淋巴組織進(jìn)行分析,易遺漏腫瘤細(xì)胞;(3)僅能納入少數(shù)淋巴結(jié)進(jìn)行分析,易遺漏陽性淋巴結(jié);故pN0并不代表淋巴結(jié)沒有腫瘤細(xì)胞浸潤。GCC是受體鳥苷酸環(huán)化酶家族成員之一,人類GUCYC基因定位于12號染色體,約85 kb,有27個外顯子,含3745 bp核苷酸序列[2]。GUCYG在正常小腸黏膜上皮細(xì)胞及原發(fā)或繼發(fā)性的結(jié)腸直腸惡性腫瘤中表達(dá),是結(jié)腸直腸的高度特異性的生物學(xué)指標(biāo)[1-3]。

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,尤其是RT-PCR技術(shù)的成熟和完善,其應(yīng)用于檢測隱匿性轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞已成為目前研究的熱點(diǎn)[4-6]。RT-PCR技術(shù)檢測隱匿性轉(zhuǎn)移的優(yōu)越性,從理論上分析,檢測轉(zhuǎn)移用測定mRNA的RT-PCR優(yōu)于測定蛋白質(zhì)的免疫學(xué)技術(shù),因?yàn)椋海?)mRNA在細(xì)胞外很不穩(wěn)定,只要在組織或體液中測出特異性RNA,就意味著有腫瘤細(xì)胞的存在;(2)有些腫瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)錄組織特異性抗原的mRNA,但無該抗原蛋白合成;(3)RT-PCR相對免疫學(xué)技術(shù)易行,只要待測基因序列,即可設(shè)計引物作RT-PCR,而免疫學(xué)技術(shù)則需不斷生產(chǎn)特異性抗體;(4)很少量的癌細(xì)胞即可被檢出,可以檢出約106~107個正常細(xì)胞中夾雜的1個腫瘤細(xì)胞;(5)可以同時對大量標(biāo)本進(jìn)行檢測并且整個過程只需1~2 d;(6)提取整塊淋巴結(jié)組織的RNA進(jìn)行檢測,克服了傳統(tǒng)組織學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)方法只能切取數(shù)個淋巴結(jié)切面的缺點(diǎn)。

本研究利用RT-PCR檢測pN0直腸癌患者淋巴結(jié)中GUCYG mRNA的表達(dá)情況,分析不同表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系。研究顯示淋巴結(jié)GCC mRNA陽性表達(dá)組復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較陰性組高,2年無瘤生存期較陰性組短,相同T分期患者淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性組預(yù)后較陰性組差,其中T3~T4淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性率明顯高于T1~T2,但5年的無瘤生存期、總生存期及相關(guān)亞組分析還有待進(jìn)一步觀察;對于GCC mRNA陽性表達(dá)者預(yù)后差,具體機(jī)制還有待探索,可能同GCC mRNA通過cGMP依賴的相關(guān)機(jī)制來調(diào)節(jié)大腸癌細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)[7-10]。

本研究提示GCC mRNA可作為淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo),對直腸癌的分子生物學(xué)分期以及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義,可為直腸癌的治療方案提供依據(jù)。

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[10] Bustin S A,Gyselman V G,Williams N S,et al.Detection of cytokeratins 19/20 and guanylyl cyclase C in peripheral blood of colorectal cancer patients[J].Br J Cancer,1999,79(11-12):1813-1820.

(收稿日期:2014-03-23) (本文編輯:蔡元元)endprint

傳統(tǒng)的分期方法主要借助組織病理學(xué)檢測結(jié)果,其局限主要體現(xiàn)在:(1)組織病理學(xué)檢查本身的敏感性低,其分辨率最高僅為從200個正常細(xì)胞中檢出1個腫瘤細(xì)胞;(2)僅能納入淋巴結(jié)的少量淋巴組織進(jìn)行分析,易遺漏腫瘤細(xì)胞;(3)僅能納入少數(shù)淋巴結(jié)進(jìn)行分析,易遺漏陽性淋巴結(jié);故pN0并不代表淋巴結(jié)沒有腫瘤細(xì)胞浸潤。GCC是受體鳥苷酸環(huán)化酶家族成員之一,人類GUCYC基因定位于12號染色體,約85 kb,有27個外顯子,含3745 bp核苷酸序列[2]。GUCYG在正常小腸黏膜上皮細(xì)胞及原發(fā)或繼發(fā)性的結(jié)腸直腸惡性腫瘤中表達(dá),是結(jié)腸直腸的高度特異性的生物學(xué)指標(biāo)[1-3]。

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,尤其是RT-PCR技術(shù)的成熟和完善,其應(yīng)用于檢測隱匿性轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞已成為目前研究的熱點(diǎn)[4-6]。RT-PCR技術(shù)檢測隱匿性轉(zhuǎn)移的優(yōu)越性,從理論上分析,檢測轉(zhuǎn)移用測定mRNA的RT-PCR優(yōu)于測定蛋白質(zhì)的免疫學(xué)技術(shù),因?yàn)椋海?)mRNA在細(xì)胞外很不穩(wěn)定,只要在組織或體液中測出特異性RNA,就意味著有腫瘤細(xì)胞的存在;(2)有些腫瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)錄組織特異性抗原的mRNA,但無該抗原蛋白合成;(3)RT-PCR相對免疫學(xué)技術(shù)易行,只要待測基因序列,即可設(shè)計引物作RT-PCR,而免疫學(xué)技術(shù)則需不斷生產(chǎn)特異性抗體;(4)很少量的癌細(xì)胞即可被檢出,可以檢出約106~107個正常細(xì)胞中夾雜的1個腫瘤細(xì)胞;(5)可以同時對大量標(biāo)本進(jìn)行檢測并且整個過程只需1~2 d;(6)提取整塊淋巴結(jié)組織的RNA進(jìn)行檢測,克服了傳統(tǒng)組織學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)方法只能切取數(shù)個淋巴結(jié)切面的缺點(diǎn)。

本研究利用RT-PCR檢測pN0直腸癌患者淋巴結(jié)中GUCYG mRNA的表達(dá)情況,分析不同表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系。研究顯示淋巴結(jié)GCC mRNA陽性表達(dá)組復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較陰性組高,2年無瘤生存期較陰性組短,相同T分期患者淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性組預(yù)后較陰性組差,其中T3~T4淋巴結(jié)GCC mRNA表達(dá)陽性率明顯高于T1~T2,但5年的無瘤生存期、總生存期及相關(guān)亞組分析還有待進(jìn)一步觀察;對于GCC mRNA陽性表達(dá)者預(yù)后差,具體機(jī)制還有待探索,可能同GCC mRNA通過cGMP依賴的相關(guān)機(jī)制來調(diào)節(jié)大腸癌細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)[7-10]。

本研究提示GCC mRNA可作為淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的可靠指標(biāo),對直腸癌的分子生物學(xué)分期以及預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義,可為直腸癌的治療方案提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期:2014-03-23) (本文編輯:蔡元元)endprint

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