本刊記者 王 輝

近日，由重慶萊美藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱萊美）推出的“納米炭混懸注射液的研發(fā)與應(yīng)用”被授予2013年度中國(guó)商業(yè)聯(lián)合會(huì)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)。

此時(shí)，距離萊美開始研發(fā)納米炭混懸注射液（商品名：卡納琳）已經(jīng)過去了15年。15年，蘊(yùn)涵著萊美從誕生到上市的成長(zhǎng)歷程，也寄寓了萊美人對(duì)藥物創(chuàng)新研發(fā)的耐心和守護(hù)。正如萊美副總經(jīng)理唐小海博士所說，他們認(rèn)準(zhǔn)了的事，就一定努力去做到。

創(chuàng)新起步于納米炭

唐小海真正接觸到納米炭是在日本。

1987年唐小海從華西醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后, 被分配到四川省腫瘤醫(yī)院從事腫瘤臨床工作。1992年，他以研修員的身份被選派至日本國(guó)立癌癥中心。1997年，他開始了第二次研修。一年期滿后，被推薦至日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部任研究員。

“在日本，納米炭混懸注射液就是一個(gè)醫(yī)生想出來的制劑?！碧菩『Ｕf，“它的機(jī)理很簡(jiǎn)單，最初的研究就是源自印第安墨水?！?/p>

該研究使用日本三菱化學(xué)株式會(huì)社的40號(hào)炭黑（CH40）為原料制備納米炭混懸注射液，注射到局部后，將淋巴結(jié)染成黑色，達(dá)到淋巴示蹤后，納米炭隨染黑的淋巴結(jié)在手術(shù)中被清除，體內(nèi)停留時(shí)間短，僅用藥1次，不會(huì)蓄積造成長(zhǎng)期毒性。如今，CH40在日本比較普遍地應(yīng)用于惡性腫瘤的淋巴結(jié)清掃術(shù)，還進(jìn)行淋巴靶向化療，對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移有確切療效。而且，沒有任何有關(guān)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)告。

“但是一直以來，日本的CH40也只是院內(nèi)制劑，并沒有進(jìn)行正規(guī)系統(tǒng)的新藥注冊(cè)研究。自日本之后，幾乎沒有國(guó)家進(jìn)行追蹤研發(fā)?！?999年，唐小海在回國(guó)期間遇到了創(chuàng)業(yè)初有成效的校友邱宇，一拍即合之下，加入萊美的前身成都市藥友科技發(fā)展有限公司，繼續(xù)研究納米炭混懸注射液。

“天然氣不完全燃燒產(chǎn)生的炭黑有很多雜質(zhì)，甚至致癌雜質(zhì)。我們要對(duì)此加以純化?！辈粌H如此，他當(dāng)時(shí)未竟的工作中還涉及納米炭混懸組合物的分散問題。

“我們?cè)谌毡居玫臋C(jī)器是三輥研磨,密封性能不太好，很難達(dá)到設(shè)計(jì)要求。回來后，我們就開始改用振動(dòng)磨。”雖然說得容易，唐小海他們還是經(jīng)過了長(zhǎng)時(shí)間的摸索。最初，他們與國(guó)家粉體研究中心合作，分散磨細(xì)的效果并不好，后來他們發(fā)現(xiàn)有一種振動(dòng)磨似乎更符合要求。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)和不斷改進(jìn),他們建立了一套完善的制劑生產(chǎn)工藝。

根據(jù)我們的身體組織結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間隙很小，只有30～50納米，毛細(xì)血管內(nèi)還有完整的基膜，而毛細(xì)淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞是成疊瓦式排列，細(xì)胞間隙為120～500納米，且毛細(xì)淋巴管內(nèi)的基膜是不完整的。所以，如果制成的納米炭團(tuán)粒直徑能大于100納米，就能只進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，而不進(jìn)入毛細(xì)血管?！皩⒓{米炭顆粒打入腫瘤周圍，循著引流淋巴運(yùn)動(dòng)，就能將腫瘤的引流淋巴結(jié)顯現(xiàn)出來。因?yàn)榕c人體組織結(jié)構(gòu)的粉紅或紅色不同，我們的混懸顆粒是黑色的，幫助醫(yī)生更清楚地看到淋巴組織?！?唐小海說，“但是炭黑直徑只有21納米，并且容易不斷聚集，凝集成塊，失去淋巴趨向性。我們通過設(shè)備和特殊工藝使之分散成五六個(gè)小顆粒組成的團(tuán)粒，以滿足要求?！苯柚駝?dòng)磨分散法，他們可以使納米炭顆粒粒徑90%以上保持在150納米。

同時(shí)，卡納琳可將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤周圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，提高療效、減少毒副作用。

而今，萊美的納米炭混懸注射液（商品名：卡納琳）也成為唯一一個(gè)獲得CFDA批準(zhǔn)上市的淋巴示蹤劑。

打造“品質(zhì)萊美”的名牌

一個(gè)新藥的研制周期有多長(zhǎng)是不可預(yù)料的。萊美懂得這一點(diǎn)。從1999年成立起，公司就制定了腳踏實(shí)地的路線，仿制和創(chuàng)新相結(jié)合，創(chuàng)立優(yōu)質(zhì)、高效、專業(yè)的醫(yī)藥品牌。

自成立以來，萊美投入近2億元用于研發(fā)，不僅建有“重慶萊美藥業(yè)技術(shù)中心”和“萊美——四川大學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”，同時(shí)擁有重慶市“市級(jí)企業(yè)技術(shù)中心”和與美國(guó)上市公司美國(guó)賽金藥業(yè)共同組建的“重慶市藥物質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心”。在人才配比上，擁有博士、碩士等國(guó)內(nèi)外引進(jìn)的專業(yè)技術(shù)人才200多人，形成了以淋巴示蹤、淋巴靶向化療和腫瘤靶向化療的納米藥物技術(shù)為代表的自主創(chuàng)新研發(fā)平臺(tái)，以微米、納米分散技術(shù)及無菌原料藥制備技術(shù)為代表的科研轉(zhuǎn)化技術(shù)平臺(tái)，和以抗感染藥和特色?？朴盟帪榇淼男滤幏轮破脚_(tái)，成功申請(qǐng)專利359項(xiàng)，新藥申報(bào)在重慶市乃至全國(guó)名列前茅。

然而作為創(chuàng)新第一箭的卡納琳，上市后的銷路并不太好，“原本定位在中心城市的大醫(yī)院，但是很多大城市的醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)足夠，覺得卡納琳可有可無。”唐小海說。當(dāng)時(shí)國(guó)際上有重量的相關(guān)論文極少，沒有論據(jù)佐證，萊美這樣一個(gè)當(dāng)時(shí)的本土非著名企業(yè)推廣這樣一款新藥確實(shí)受到不少質(zhì)疑。

轉(zhuǎn)機(jī)也在悄然出現(xiàn)。華西醫(yī)院甲乳外科主任朱精強(qiáng)教授在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用卡納琳在做甲狀腺癌手術(shù)時(shí)，納米炭可以讓甲狀腺和周圍淋巴結(jié)黑染，但甲狀旁腺始終不黑染。朱精強(qiáng)教授把這種現(xiàn)象稱為“納米炭對(duì)甲狀旁腺的負(fù)顯影”。這為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)保護(hù)甲狀旁腺的簡(jiǎn)便而有效的新方法。這一重大發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了國(guó)內(nèi)外對(duì)“卡納琳”的了解和認(rèn)識(shí)，而其年銷量也有了很大突破。“現(xiàn)在，美國(guó)發(fā)現(xiàn)卡納琳可以做載體化療。隨著國(guó)際關(guān)注度也越來越高，我們的優(yōu)勢(shì)就在于已經(jīng)有現(xiàn)成的產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷售?！比R美并沒有滿足于既成的產(chǎn)品，他們還希望做出延伸和拓展?！凹{米炭材料還有很多優(yōu)勢(shì)?！碧菩『Ｅe例說，與人體自身組織相比，它對(duì)紅外線的吸收率更高。在紅外線的照射下，它的升溫程度也更高，如果加以利用，就可以在手術(shù)前用熱像儀觀察到腫瘤的具體轉(zhuǎn)移程度。“溫度升到41～42℃時(shí)，腫瘤會(huì)凋亡，可以借此來做熱療?；蛘咴龠M(jìn)一步加入化療藥物升溫，進(jìn)行熱化療。”理想的可能性很多，現(xiàn)實(shí)與之的距離還很遠(yuǎn)，然而無論前方如何，萊美也愿意一試。如今，他們更多的精力放在1.1類新藥果膠阿霉素研發(fā)上，該新藥將阿霉素偶聯(lián)上大分子,制備成納米顆粒,使得心肌細(xì)胞不容易攝入,從而克服阿霉素固有的心臟毒性,另一方面,腫瘤細(xì)胞容易吞噬納米顆粒,達(dá)到增效減毒的效果,希望能在不遠(yuǎn)的未來取得更深一步的進(jìn)展。

與萊美的創(chuàng)新開拓精神相匹配的，是它不斷的發(fā)展與壯大。2009年10月，萊美在深圳證券交易所創(chuàng)業(yè)板掛牌上市（股票代碼:300006）。公司逐漸從“重慶市高新技術(shù)企業(yè)創(chuàng)新十強(qiáng)”，邁入“國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地龍頭企業(yè)”、“國(guó)家火炬計(jì)劃重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)”、“國(guó)家級(jí)創(chuàng)新型（試點(diǎn)）企業(yè)”、“中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)”行列，成長(zhǎng)為一家集科研、生產(chǎn)、銷售于一體的高新技術(shù)醫(yī)藥企業(yè)。

自2010年起，萊美先后收購(gòu)了湖南康源制藥、四川禾正制藥等六個(gè)全資子公司和三個(gè)控股子公司，擁有員工2069名，公司注冊(cè)資金也發(fā)展到2.02億元。在富饒的巴蜀之地，萊美將以自成一家的特色，在質(zhì)量和創(chuàng)新的保駕護(hù)航之下，繼續(xù)為了健康事業(yè)而奮斗！