胡媛媛，呂潔萍，田首元，高素琴，李 婧

(1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科;*通訊作者，E-mail:lvjp@sohu.com)

心臟瓣膜置換術(shù)中體外循環(huán)(CPB)所激發(fā)的炎癥反應(yīng)影響心肌缺血－再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展。防治心肌缺血－再灌注損傷的藥物與方法一直是麻醉醫(yī)師研究的重點。七氟醚作為一種最常用的吸入性全身麻醉藥，其臟器保護作用日益受到重視，目前單獨使用在藥物預(yù)處理或者藥物后處理中對心肌的保護效果明確，但臨床上關(guān)于七氟醚維持麻醉心肌保護的報道較少，且研究結(jié)果大都來自冠脈旁路移植術(shù)［1］。因此，本研究對36例體外循環(huán)下行單瓣膜置換術(shù)患者血漿hs-cTnI、IL-6和TNF-α濃度的變化進行觀察，旨在探討七氟醚維持麻醉對心肌缺血－再灌注損傷的保護作用及機制，尋找心肌保護的有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。選擇風(fēng)濕性心臟病需擇期在體外循環(huán)下行心臟單瓣膜置換術(shù)的患者36例，年齡30－59歲，ASA分級和NYHA分級Ⅱ－Ⅲ級。所有患者均排除嚴重腦血管疾病、嚴重的慢性阻塞性肺疾病、重要臟器功能嚴重受損、嚴重的室性心律失常、嚴重高血壓及糖尿病、再次CPB或手術(shù)者、以及近期口服降糖、降脂類藥物者。所有患者隨機分為兩組:七氟醚組(S組)和對照組(C組)。

1.2 麻醉方法

所有患者入室后給予面罩吸氧，監(jiān)測 ECG、SPO2，建立靜脈通路后靜注咪達唑侖1－2 mg，鹽酸戊乙奎醚1 mg。局麻下行左橈動脈穿刺置管持續(xù)監(jiān)測動脈血壓，麻醉誘導(dǎo)采用芬太尼5－10μg/kg，阿曲庫銨0.3 mg/kg，依托咪酯 0.1－0.3 mg/kg 靜脈緩慢注射，待肌肉松弛后行氣管內(nèi)插管接麻醉機持續(xù)機械通氣，調(diào)節(jié)氧濃度為80%，新鮮氣體流量為2 L/min，氣道壓維持在 10－15 mmHg，維持PETCO230－40 mmHg。氣管插管后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù)，并監(jiān)測CVP。麻醉維持:兩組皆于劈胸骨前、轉(zhuǎn)流前追加芬太尼5－15μg/kg，靜脈持續(xù)泵注阿曲庫銨10 mg/h維持肌松;S組患者誘導(dǎo)后至術(shù)畢持續(xù)吸入七氟醚0.5%－3.0%(CPB期間采用人工膜肺吸入麻醉);C組誘導(dǎo)后至術(shù)畢以芬太尼5－10 μg/(kg·h)及咪達唑侖0.05－0.1 μg/(kg·h)靜脈泵注，完全不吸入七氟醚。采用腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)監(jiān)測麻醉深度，手術(shù)過程中維持BIS在40－55之間。如血壓較低使用去甲腎上腺素或麻黃堿維持MAP于60 mmHg，血壓較高時使用硝酸甘油維持MAP于90 mmHg。

1.3 CPB及七氟烷吸入方法

選用帶有獨立排氣口的西京膜式氧合器。兩組預(yù)充液成分相同，肝素化后建立CPB，淺中度低溫，從主動脈根部灌注高鉀含血停搏液。轉(zhuǎn)流期間維持MAP于50－80 mmHg，維持紅細胞壓積(Hct)于21%－23%，體外循環(huán)灌注流量50－80 ml/(kg·min)。主動脈開放后靜脈泵注多巴胺及硝酸甘油以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。S組轉(zhuǎn)流期間經(jīng)氧合器吸入七氟烷維持麻醉。操作步驟:將Datex－Ohmeda七氟醚麻醉氣體揮發(fā)罐與空氧混合器和微孔膜氧合器及硬殼儲血器通路連接，并通過連接將含七氟醚的廢氣由真空負壓吸引排出手術(shù)室，解決手術(shù)室的污染問題。

1.4 檢測指標(biāo)

于術(shù)前(T1)、開放升主動脈時(T2)、主動脈開放后2 h(T3)及24 h(T4)各采集頸內(nèi)靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，取上清液，－70℃冰箱中保存。采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清 hs-cTnI濃度，ELISA法測定血清IL-6、TNF-α濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

兩組患者一般資料及術(shù)中情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料及術(shù)中主要指標(biāo)的比較(±s)Table 1 Comparison of general information and intraoperative situations between two groups(±s)

表1 兩組患者一般資料及術(shù)中主要指標(biāo)的比較(±s)Table 1 Comparison of general information and intraoperative situations between two groups(±s)

組別 n 性別構(gòu)成(男/女)/例年齡/歲 體重/kg 心胸比 主動脈阻斷時間/min CPB時間/min S 組 18 7/11 40.7±12.4 56.4±8.3 0.62±0.03 75.2±22.2 119.2±30.1 C 組 18 6/12 42.5±12.1 58.4±9.1 0.61±0.06 73.9±23.4 112.2±37.8

兩組患者在 T1、T2時血清hs-cTnI的濃度均低于可檢出的下限(0.01 μg/ml)，按0.01 μg/ml進行統(tǒng)計分析。兩組患者在T1和T2時的血清hs-cT-nI、IL-6、TNF－α濃度組內(nèi)、組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);與T1和T2時比較T3，T4時兩組患者血清中hs-cTnI、IL-6和TNF－α濃度均明顯升高(P＞0.05);與 T3時比較，T4時兩組患者血清中 hscTnI濃度明顯升高(P＜0.05);而血清中 IL-6、TNF-α濃度明顯降低(P＜0.05)。T3和T4時血清 hscTnI、IL-6、TNF－α濃度S組均明顯低于C組(P＜0.05，見表2)。

3 討論

低溫、停跳、體外循環(huán)已經(jīng)成為心臟瓣膜置換術(shù)的常規(guī)模式，圍手術(shù)期各種原因所激發(fā)的炎性介質(zhì)釋放和嚴重的系統(tǒng)炎性反應(yīng)的發(fā)生，是心肌缺血－再灌注損傷發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一。因此，減輕術(shù)中的心肌損害對疾病的預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。

表2 兩組患者血清hs-cTnI、IL-6和TNF-α濃度比較(±s)Table 2 Comparison of hs-cTnI，IL-6，TNF-αconcentrations between two groups(±s)

表2 兩組患者血清hs-cTnI、IL-6和TNF-α濃度比較(±s)Table 2 Comparison of hs-cTnI，IL-6，TNF-αconcentrations between two groups(±s)

與 T1比較，a P＜0.05;與 T2比較，b P＜0.05;與 T3比較，c P＜0.05;與 C組比較，d P＜0.05

CPB的非生理性灌注、血液暴露于氧合器、血液與硅膠管道直接接觸、臟器的缺血－再灌注損傷等引起補體激活和單核/巨噬細胞激活，誘發(fā)大量炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10的產(chǎn)生和釋放，進而激活遠處器官的內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致白細胞依賴性微血管損傷［2，3］。IL-6可直接由發(fā)生缺血－再灌注損傷的心肌細胞生成，是白介素家族的核心成員，是急性期反應(yīng)的一種標(biāo)識因子，可反映內(nèi)皮細胞急性炎癥的程度［4］。TNF-α是機體受到有害刺激后最早分泌的細胞因子，缺血再灌注期間心臟是產(chǎn)生TNF-α的主要來源，它可誘導(dǎo)其他多種因子的產(chǎn)生，可直接損傷血管內(nèi)皮細胞、免疫黏附、激活中性粒細胞產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官損傷［5］。細胞學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α，IL-6具有負性肌力的作用，可使心肌收縮功能下降［6］。因此，我們選擇 IL-6和TNF-α兩種炎癥因子來反映炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細胞損傷的程度。

心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是心肌細胞特有的細胞收縮結(jié)構(gòu)蛋白，心肌細胞受損后將其釋放入血循環(huán)，是診斷心臟手術(shù)圍手術(shù)期心肌損傷敏感的特異指標(biāo)，本實驗采用超敏感試劑用化學(xué)發(fā)光法檢測cTnI(臨床上稱之為hs-cTnI)，使得實驗的精度得到提高，可以發(fā)現(xiàn)微小心肌損傷，可作為心肌損傷獨立性的診斷指標(biāo)［7］。

七氟醚作為一種新型的吸入麻醉藥，具有半衰期短、心臟抑制輕的優(yōu)點。大量的離體和在體的動物實驗發(fā)現(xiàn)，七氟醚對心肌缺血－再灌注損傷具有保護作用，表現(xiàn)為可以減少心律失常的發(fā)生，改善心肌收縮力，改善心肌血供，減少心肌梗死面積［8－10］。一些臨床研究也證實術(shù)中采用七氟醚維持麻醉的患者術(shù)后心臟功能恢復(fù)更好，cTnI水平顯著降低［11，12］。其機制與七氟醚能模擬缺血預(yù)處理樣作用有關(guān)，通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白激酶C的激活、線粒體膜上ATP敏感的鉀通道激活、細胞內(nèi)鈣超載減輕而發(fā)揮其心肌保護作用［13］。另外，其對體內(nèi)促炎因子和抗炎因子的平衡也起到調(diào)節(jié)作用［14－16］。本研究結(jié)果顯示:與對照組相比，七氟醚組在主動脈開放后2 h和24 h兩個時間點hs-cTnI、IL-6和TNF-α濃度明顯降低，提示炎癥反應(yīng)及心肌損傷程度均比對照組輕，表明應(yīng)用七氟醚對心肌有保護作用。心肌損害時間點與炎性細胞因子釋放時點基本一致，提示心肌損傷可能與CPB后大量炎性細胞因子釋放及由炎性因子導(dǎo)致的心肌和內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)。

本研究存在一些局限之處。首先，樣本量不夠大。為了排除非處理因素對統(tǒng)計學(xué)結(jié)果的影響，本研究嚴格執(zhí)行了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，盡量剔除那些干擾吸入麻醉藥心肌保護作用的臨床因素。只選擇行單瓣膜置換術(shù)的患者，以及同一組手術(shù)醫(yī)生，以盡量減少手術(shù)操作過程及手術(shù)醫(yī)生手法不同對所測定的參數(shù)帶來的影響。這些因素都限制了我們在一定時期內(nèi)能夠?qū)^多數(shù)量的病人進行研究。其次，沒有研究七氟醚的心肌保護效應(yīng)與其濃度的關(guān)系。有研究報道，術(shù)中吸入1.0肺泡最低有效濃度(MAC)的七氟醚可以產(chǎn)生明顯的心肌保護效果，低于1.0MAC的七氟醚無心肌保護效應(yīng)。近來也有報道指出，接受體外循環(huán)的患者，給予0.5－1.0 MAC的七氟醚可引發(fā)與1.0個MAC相同的心肌保護效應(yīng)，但更高的濃度也不會產(chǎn)生更好的保護效果。本研究是根據(jù)BIS麻醉深度調(diào)節(jié)七氟醚的濃度，有時無需1.0MAC的七氟醚即可達到滿意的麻醉深度。今后，我們將對七氟醚心肌保護效應(yīng)的劑量依賴性和引起保護作用的最佳濃度做進一步研究。

綜上所述，應(yīng)用七氟烷維持麻醉可有效減輕心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌缺血－再灌注損傷，其機制可能與七氟醚可以抑制炎性因子的產(chǎn)生，減輕炎性因子對心肌及內(nèi)皮細胞的損害有關(guān)。

［1］董輝，熊利澤.七氟烷應(yīng)用于心臟手術(shù)麻醉的臨床研究新進展［J］.上海醫(yī)學(xué)，2010，33(12):1075－1078.

［2］Furtado de Mendonca-Fiho HT，Pereira KC，F(xiàn)ontes M，etal.Circulating inflammatory mediators and organ dysfunction after cardiovascular surgery with cardiopulmonary bypass:A prospective observational stady［J］.Crit Care，2006，10(2):R46－52.

［3］Rasmussen BS，Sollid J，Knudsen L，etal.The release of systemic inflammatory mediators is independent of cardiopulmonary bypass temperature［J］.J Cardiothorac Vasc Aneth，2007，21(2):191－196.

［4］Chello M，Mastroroberto P，Quirino A，etal.Inhibition of neutrophil apoptosis after coronary bypass operation with cardiopulmonary bypass［J］.Ann Thorac Surg，2002，73:123－129.

［5］Hoff G，Bauer I，Larsen B，etal.Modulation of endotoxin－stimulated TNF－αgene expression by ketamine and propofol in cultured human whole blood［J］.Anaesthesia，2001，50:494－499.

［6］Stangl V，Baumann G，Stangl K，etal.Negative inotropic mediators released from the heart after myocardial ischaemia－reperfusion［J］.Cardiovas Res，2002，53(1):12－30.

［7］王美華，羅偉波，吳肖仙.超敏肌鈣蛋白I檢測在早期急性心肌梗死中的應(yīng)用價值［J］.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013，34(3):363－364.

［8］Inamura Y，Miyamae M，Sugioka S，etal.Sevoflurane postconditioning prevents activation of caspase3 and 9 through antiapoptotic signaling after myocardial ischemia reperfusion［J］.Anesthesia，2010，24(2):215－224.

［9］Obal D，Dettwiler S，F(xiàn)avoccia C，etal.The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo［J］.Anesth Analg，2005，101(5):1252－1260.

［10］He W，Zhang FJ，Wang SP，etal.Postconditioning of sevoflurane and propofol is associate with mitochondrial permeability transition pore［J］.Zhejiang Univ SCI B，2008，9(2):100－108.

［11］岑晴云，王晟，佘守章.七氟醚全憑吸入麻醉對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌酶的影響［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29(6):535－537.

［12］薛慶生，于布為.吸入麻醉藥的心肌保護作用——從基礎(chǔ)研究到臨床實踐［J］.上海醫(yī)學(xué)，2010，33(2):116－118.

［13］胡強，高國棟，于坤，等.體外循環(huán)中全程應(yīng)用七氟烷對心肌保護作用的隨機對照試驗［J］.中國胸心血管外科臨床雜志，2013，20(4):435－440.

［14］Chiari P，Bouvet F，Piriou V.Anaesthetic－induced myocardial preconditioning:fundamental basis and clinical implications［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2005，24(4):383－396.

［15］Bouwman RA，Salic K，Padding FG，etal.Cardioprotection via activation of protein kinase C－delta depends on modulation of the reverse mode of the Na+/Ca2+exchanger［J］.Circulation，2006，114(Suppl):I226－232.

［16］Kevin LG，Novalija E，Riess ML，etal.Sevoflurane exposure generates superoxide but leads to decreased superoxide during ischemia and reperfusion in isolated hearts［J］.Anesth Analg，2003，96(4):949－955.