脂肪酶催化Michael加成反應(yīng)合成芐丙酮香豆素抗凝血?jiǎng)┘捌溲苌?/h1>
2014-11-27 05:39:36彭瑞光樊大業(yè)謝幫華
化學(xué)研究 2014年6期
彭瑞光，楊 禹，樊大業(yè)，謝幫華＊
（1.閬中市人民醫(yī)院，四川 閬中 637450；2.瀘州市環(huán)境監(jiān)測(cè)中心站，四川 瀘州 646000）
隨著綠色化學(xué)的興起和發(fā)展以及人們的環(huán)境保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)，酶作為生物催化劑，因其具有高效性、專一性、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單和對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)而備受化學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)注.傳統(tǒng)理論認(rèn)為，生物酶只在水溶液中才發(fā)揮催化作用，在有機(jī)溶劑中酶蛋白因變性而失活.而大多數(shù)有機(jī)物因不溶于水而極大的限制了酶催化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用與發(fā)展.直到80年代中期，KLIBANOV［1］和ZAKS等［2］發(fā)現(xiàn)酶在接近無(wú)水的有機(jī)溶劑中不但能保持良好的催化活性，而且對(duì)其催化天然底物以外的其他化學(xué)反應(yīng)也具有良好的催化活性和立體選擇性［3］，這一特性被稱為酶催化的多功能性［4］，并激起了一股研究酶催化反應(yīng)的熱潮.芐丙酮香豆素作為最有效的抗凝血?jiǎng)?，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)及臨床上.目前合成芐丙酮香豆素及其衍生物的方法主要有四種.DEMIR等［5］用LDA和路易斯酸為催化劑，利用外消旋體的4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成反應(yīng)得到了中等收率的芐丙酮香豆素及其衍生物；LI等［6］采用外消旋體的芐丙酮香豆素通過(guò)氧化和不對(duì)稱氫化反應(yīng)合成手性芐丙酮香豆素；CRAVOTTO等［7］利用串聯(lián)Knoevenagel反應(yīng)和hetero-Diels-Alder反應(yīng)的方法合成外消旋體的芐丙酮香豆素及其衍生物；XIE等采用脯氨酸及其衍生物類催化劑手性合成芐丙酮香豆素及其衍生物［8-9］.而生物酶催化合成芐丙酮香豆素及其衍生物的方法還少見(jiàn)報(bào)道，本文作者采用天野脂肪酶M作為生物催化劑，利用4-羥基香豆素和α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)一步合成了抗凝血?jiǎng)┢S丙酮香豆素及其衍生物.
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 儀器和試劑
爪哇毛霉的天野脂肪酶M（MJL），黑曲霉的天野脂肪酶A，雪白根酶脂肪酶，皺褶假絲酵母脂肪酶，來(lái)自熒光假單胞菌的天野脂肪酶和卡門柏干酪青霉脂肪酶均購(gòu)自Sigma-Aldrich上海貿(mào)易有限公司.α，β-不飽和酮按照文獻(xiàn)方法［8］制備.其他試劑全部來(lái)自商業(yè)渠道且未經(jīng)進(jìn)一步的純化.薄層色譜檢測(cè)（TLC）和柱層析都是使用青島海洋化工生產(chǎn)的GF254型硅膠，柱層析硅膠為100～200目.1H NMR、13C NMR譜用Brucker AV-300型超導(dǎo)核磁共振波譜儀測(cè)定.
1.2 實(shí)驗(yàn)方法
在25mL的圓底燒瓶中加入4-羥基香豆素1（0.5mmol），α，β-不飽和酮2（0.75mmol），DMSO（0.90 mL），去離子水（0.10mL），天野脂肪酶M（50mg），在45℃條件下攪拌反應(yīng).TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完成后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液使酶析出，過(guò)濾去掉酶，用乙酸乙酯少量多次的洗滌濾紙，使產(chǎn)品全部溶解在洗滌液中.向洗滌液中加入大約20mL的水，用乙酸乙酯少量多次萃取之后，多余溶劑經(jīng)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化后得產(chǎn)品3.
2 結(jié)果與討論
2.1 催化劑的選擇
首先，我們以4-羥基香豆素1和芐叉丙酮2a的Michael加成反應(yīng)生成芐丙酮香豆素3a作為模型反應(yīng)，以水為溶劑，對(duì)一系列脂肪酶催化活性進(jìn)行了篩選（圖1，表1）.從表1可以看出，當(dāng)反應(yīng)在無(wú)酶催化條件下進(jìn)行時(shí)只得到了痕量產(chǎn)物；而天野脂肪酶M表現(xiàn)出較好的催化活性，獲得了25%的產(chǎn)率；黑曲霉的天野脂肪酶A，雪白根酶脂肪酶有一定的催化活性，分別獲得了10%和8%的收率；皺褶假絲酵母脂肪酶，熒光假單胞菌的天野脂肪酶和卡門柏干酪青霉脂肪酶幾乎不催化此反應(yīng)，只得到了痕量的產(chǎn)物.通過(guò)以上綜合分析，我們選擇天野脂肪酶M作為反應(yīng)體系的催化劑.
圖1 脂肪酶催化4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成合成芐丙酮香豆素Fig.1 The Michael addition of 4-hydroxycoumarin 1 to benzylideneacetone 2afor the formation of warfarin
表1 不同脂肪酶催化Michael加成的反應(yīng)活性Table 1 The catalytic activities of different lipases in Michael addition
2.2 溶劑的選擇
反應(yīng)溶劑體系對(duì)底物溶解性和酶的催化活性有重要影響［10-11］，因此我們研究了不同有機(jī)溶劑-水體系對(duì)酶的催化活性的影響（表2）.當(dāng)溶劑為DMSO時(shí)，酶的催化活性最高，獲得了48%的收率（表2序號(hào)1）；當(dāng)溶劑為Cyclohexane、EtOH、1，4-dioxane和H2O時(shí)，有一定的催化活性，獲得了9%～25%的收率（表2序號(hào)2-6）；當(dāng)溶劑為CH2Cl2、Anisole、MeCN時(shí)，酶幾乎沒(méi)有催化活性，只有痕量的產(chǎn)物生成（表2序號(hào)7-8）.因此，我們選擇DMSO作為反應(yīng)的最佳溶劑.
2.3 溫度和投料比對(duì)天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)的影響
溫度是影響酶的催化活性的重要因素之一，因此我們研究了不同溫度對(duì)天野脂肪酶M催化4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成反應(yīng)的影響（表3）.從表3可以看出，隨著溫度的升高，酶的催化活性顯著提高，當(dāng)反應(yīng)溫度為45℃時(shí)酶的活性最好，獲得了84%的收率（表3序號(hào)4）；繼續(xù)提高溫度到50℃時(shí)，對(duì)酶的催化活性無(wú)顯著提高（表3序號(hào)7）；當(dāng)反應(yīng)體系的溫度為100℃時(shí)，酶因高溫變性而失去催化活性（表3序號(hào)8）.確定反應(yīng)體系的最佳溫度45℃后，我們進(jìn)一步研究了4-羥基香豆素和芐叉丙酮的投料比（物質(zhì)的量之比）對(duì)反應(yīng)收率的影響.當(dāng)芐叉丙酮與4-羥基香豆素的投料比為1.5∶1時(shí)（表3序號(hào)5），反應(yīng)的收率達(dá)到了90%，繼續(xù)增大投料比，產(chǎn)率無(wú)顯著增加.因此我們最后選擇芐叉丙酮與4-羥基香豆素的投料比為1.5∶1.
表2 溶劑對(duì)豬胰脂肪酶催化Michael加成反應(yīng)的影響Table 2 Influence of solvents on the MJL-catalyzed Michael reaction
表3 溫度和投料比對(duì)天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)的影響Table 3 Influence of temperature and molar equivalents of benzylideneacetone（2a）on the MJL-catalyzed Michael reaction
2.4 天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)底物擴(kuò)展
通過(guò)對(duì)反應(yīng)體系條件進(jìn)行優(yōu)化后，我們研究了天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與其他α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)的催化活性（表4）.從表4可以看出，天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與一系列的α，β-不飽和芳香酮，雜環(huán)α，β-不飽和芳香酮，環(huán)己烯酮的Michael加成反應(yīng)都具有良好的催化活性，獲得了75%～98%的收率.對(duì)于α，β-不飽和芳香酮來(lái)說(shuō)，取代基的性質(zhì)和位置對(duì)反應(yīng)的收率有一定的影響，這可能是由于酶自身的催化結(jié)構(gòu)決定的.比如對(duì)于4-羥基香豆素與鄰甲氧基取代的α，β-不飽和酮Michael加成反應(yīng)收率高于對(duì)甲氧基取代（表4序號(hào)2-3），鄰氯取代的α，β-不飽和酮高于間氯和對(duì)氟取代的α，β-不飽和酮（表4序號(hào)4-6）.同時(shí)，天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與雜環(huán)的α，β-不飽和芳香酮的Michael加成反應(yīng)也具有較好的催化活性，獲得了80%和75%的收率（表4序號(hào)7-8）.天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與環(huán)狀的環(huán)己烯酮的Michael加成反應(yīng)也具有很好的催化活性，獲得了94%的收率（表4序號(hào)9）.
3 結(jié)論
報(bào)道了天野脂肪酶M作為生物催化劑催化4-羥基香豆素與α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)一步合成具有生物活性的抗凝血?jiǎng)┘捌溲苌锏姆椒?，反?yīng)條件溫和，收率高，有一定的實(shí)際應(yīng)用意義.
表4 天野脂肪酶M催化4-羥基香豆素與α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)底物范圍Table 4 Scope of the MJL-catalyzed Michael addition of 4-hydroxycoumarin toα，β-unsaturated ketones
［1］ZAKS A，KLIBANOV A M.Enzyme-catalyzed processes in organic solvents［J］.Proc Natl Acad Sci，1985，82（10）：3192-3196.
［2］KLIBANOV A M.Enzymes that work in organic solvents［J］.Chemtech，1986，16（6）：354-359.
［3］KLIBANOV A M.Enzymatic catalysis in anhydrous solvents［J］.Trends Biochem Sci，1989，14（4）：141-144.
［4］O′BRIEN P J，HERSCHLAG D.Catalytic promiscuity and the evolution of new enzymatic activities［J］.Chem Biol，1999，6（4）：91-105.
［5］ROBINSON A，LI H Y，F(xiàn)EASTER J.The first practical asymmetric synthesis of Rand S-warfarin［J］.Tetrahedron Lett，1996，37（46）：8321-8324.
［6］DEMIR A S，TANYELI C，GKLBEYAZ V，et al.Enantioselective synthesis of 4-hydroxy-3-（3-oxo-1-phenylbutyl）-2H-1-benzopyran-2-one（warfarin）［J］.Turk J Chem，1996，20（2）：139-145.
［7］CRAVOTTO G，NANO G M，PALMISANO G，et al.An asymmetric approach to coumarin anticoagulants via hetero-Diels-Alder cycloaddition［J］.Tetrahedron：Asymmetry，2001，12（5）：707-709.
［8］HALLAND N，HANSEN T，JORGENSEN K A.Organocatalytic asymmetric michael reaction of cyclic 1，3-dicarbonyl compounds andα，β-unsaturated ketones—A highly atom-economic catalytic one-step formation of optically active warfarin anticoagulant［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42（40）：4955-4957.
［9］XIE J W，YUE L，CHEN W，et al.Highly enantioselective Michael addition of cyclic 1，3-dicarbonyl compounds toα，βunsaturated ketones［J］.Org Lett，2007，9（3）：413-415.
［10］CHENG Y C，TSAI S W.Effects of water activity and alcohol concentration on the kinetic resolution of lipase-catalyzed acyl transfer in organic solvents［J］.Enzyme Microb Technol，2003，32（3/4）：362-368.
［11］HUDSON E P，EPPLER R K，BEAUDOIN J M，et al.Active-site motions and polarity enhance catalytic turnover of hydrated subtilisin dissolved in organic solvents［J］.J Am Chem Soc，2009，131（12）：4294-4300.
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（1.閬中市人民醫(yī)院，四川 閬中 637450；2.瀘州市環(huán)境監(jiān)測(cè)中心站，四川 瀘州 646000）
隨著綠色化學(xué)的興起和發(fā)展以及人們的環(huán)境保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)，酶作為生物催化劑，因其具有高效性、專一性、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單和對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)而備受化學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)注.傳統(tǒng)理論認(rèn)為，生物酶只在水溶液中才發(fā)揮催化作用，在有機(jī)溶劑中酶蛋白因變性而失活.而大多數(shù)有機(jī)物因不溶于水而極大的限制了酶催化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用與發(fā)展.直到80年代中期，KLIBANOV［1］和ZAKS等［2］發(fā)現(xiàn)酶在接近無(wú)水的有機(jī)溶劑中不但能保持良好的催化活性，而且對(duì)其催化天然底物以外的其他化學(xué)反應(yīng)也具有良好的催化活性和立體選擇性［3］，這一特性被稱為酶催化的多功能性［4］，并激起了一股研究酶催化反應(yīng)的熱潮.芐丙酮香豆素作為最有效的抗凝血?jiǎng)?，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)及臨床上.目前合成芐丙酮香豆素及其衍生物的方法主要有四種.DEMIR等［5］用LDA和路易斯酸為催化劑，利用外消旋體的4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成反應(yīng)得到了中等收率的芐丙酮香豆素及其衍生物；LI等［6］采用外消旋體的芐丙酮香豆素通過(guò)氧化和不對(duì)稱氫化反應(yīng)合成手性芐丙酮香豆素；CRAVOTTO等［7］利用串聯(lián)Knoevenagel反應(yīng)和hetero-Diels-Alder反應(yīng)的方法合成外消旋體的芐丙酮香豆素及其衍生物；XIE等采用脯氨酸及其衍生物類催化劑手性合成芐丙酮香豆素及其衍生物［8-9］.而生物酶催化合成芐丙酮香豆素及其衍生物的方法還少見(jiàn)報(bào)道，本文作者采用天野脂肪酶M作為生物催化劑，利用4-羥基香豆素和α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)一步合成了抗凝血?jiǎng)┢S丙酮香豆素及其衍生物.
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 儀器和試劑
爪哇毛霉的天野脂肪酶M（MJL），黑曲霉的天野脂肪酶A，雪白根酶脂肪酶，皺褶假絲酵母脂肪酶，來(lái)自熒光假單胞菌的天野脂肪酶和卡門柏干酪青霉脂肪酶均購(gòu)自Sigma-Aldrich上海貿(mào)易有限公司.α，β-不飽和酮按照文獻(xiàn)方法［8］制備.其他試劑全部來(lái)自商業(yè)渠道且未經(jīng)進(jìn)一步的純化.薄層色譜檢測(cè)（TLC）和柱層析都是使用青島海洋化工生產(chǎn)的GF254型硅膠，柱層析硅膠為100～200目.1H NMR、13C NMR譜用Brucker AV-300型超導(dǎo)核磁共振波譜儀測(cè)定.
1.2 實(shí)驗(yàn)方法
在25mL的圓底燒瓶中加入4-羥基香豆素1（0.5mmol），α，β-不飽和酮2（0.75mmol），DMSO（0.90 mL），去離子水（0.10mL），天野脂肪酶M（50mg），在45℃條件下攪拌反應(yīng).TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完成后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液使酶析出，過(guò)濾去掉酶，用乙酸乙酯少量多次的洗滌濾紙，使產(chǎn)品全部溶解在洗滌液中.向洗滌液中加入大約20mL的水，用乙酸乙酯少量多次萃取之后，多余溶劑經(jīng)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化后得產(chǎn)品3.
2 結(jié)果與討論
2.1 催化劑的選擇
首先，我們以4-羥基香豆素1和芐叉丙酮2a的Michael加成反應(yīng)生成芐丙酮香豆素3a作為模型反應(yīng)，以水為溶劑，對(duì)一系列脂肪酶催化活性進(jìn)行了篩選（圖1，表1）.從表1可以看出，當(dāng)反應(yīng)在無(wú)酶催化條件下進(jìn)行時(shí)只得到了痕量產(chǎn)物；而天野脂肪酶M表現(xiàn)出較好的催化活性，獲得了25%的產(chǎn)率；黑曲霉的天野脂肪酶A，雪白根酶脂肪酶有一定的催化活性，分別獲得了10%和8%的收率；皺褶假絲酵母脂肪酶，熒光假單胞菌的天野脂肪酶和卡門柏干酪青霉脂肪酶幾乎不催化此反應(yīng)，只得到了痕量的產(chǎn)物.通過(guò)以上綜合分析，我們選擇天野脂肪酶M作為反應(yīng)體系的催化劑.
圖1 脂肪酶催化4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成合成芐丙酮香豆素Fig.1 The Michael addition of 4-hydroxycoumarin 1 to benzylideneacetone 2afor the formation of warfarin
表1 不同脂肪酶催化Michael加成的反應(yīng)活性Table 1 The catalytic activities of different lipases in Michael addition
2.2 溶劑的選擇
反應(yīng)溶劑體系對(duì)底物溶解性和酶的催化活性有重要影響［10-11］，因此我們研究了不同有機(jī)溶劑-水體系對(duì)酶的催化活性的影響（表2）.當(dāng)溶劑為DMSO時(shí)，酶的催化活性最高，獲得了48%的收率（表2序號(hào)1）；當(dāng)溶劑為Cyclohexane、EtOH、1，4-dioxane和H2O時(shí)，有一定的催化活性，獲得了9%～25%的收率（表2序號(hào)2-6）；當(dāng)溶劑為CH2Cl2、Anisole、MeCN時(shí)，酶幾乎沒(méi)有催化活性，只有痕量的產(chǎn)物生成（表2序號(hào)7-8）.因此，我們選擇DMSO作為反應(yīng)的最佳溶劑.
2.3 溫度和投料比對(duì)天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)的影響
溫度是影響酶的催化活性的重要因素之一，因此我們研究了不同溫度對(duì)天野脂肪酶M催化4-羥基香豆素和芐叉丙酮的Michael加成反應(yīng)的影響（表3）.從表3可以看出，隨著溫度的升高，酶的催化活性顯著提高，當(dāng)反應(yīng)溫度為45℃時(shí)酶的活性最好，獲得了84%的收率（表3序號(hào)4）；繼續(xù)提高溫度到50℃時(shí)，對(duì)酶的催化活性無(wú)顯著提高（表3序號(hào)7）；當(dāng)反應(yīng)體系的溫度為100℃時(shí)，酶因高溫變性而失去催化活性（表3序號(hào)8）.確定反應(yīng)體系的最佳溫度45℃后，我們進(jìn)一步研究了4-羥基香豆素和芐叉丙酮的投料比（物質(zhì)的量之比）對(duì)反應(yīng)收率的影響.當(dāng)芐叉丙酮與4-羥基香豆素的投料比為1.5∶1時(shí)（表3序號(hào)5），反應(yīng)的收率達(dá)到了90%，繼續(xù)增大投料比，產(chǎn)率無(wú)顯著增加.因此我們最后選擇芐叉丙酮與4-羥基香豆素的投料比為1.5∶1.
表2 溶劑對(duì)豬胰脂肪酶催化Michael加成反應(yīng)的影響Table 2 Influence of solvents on the MJL-catalyzed Michael reaction
表3 溫度和投料比對(duì)天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)的影響Table 3 Influence of temperature and molar equivalents of benzylideneacetone（2a）on the MJL-catalyzed Michael reaction
2.4 天野脂肪酶M催化Michael加成反應(yīng)底物擴(kuò)展
通過(guò)對(duì)反應(yīng)體系條件進(jìn)行優(yōu)化后，我們研究了天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與其他α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)的催化活性（表4）.從表4可以看出，天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與一系列的α，β-不飽和芳香酮，雜環(huán)α，β-不飽和芳香酮，環(huán)己烯酮的Michael加成反應(yīng)都具有良好的催化活性，獲得了75%～98%的收率.對(duì)于α，β-不飽和芳香酮來(lái)說(shuō)，取代基的性質(zhì)和位置對(duì)反應(yīng)的收率有一定的影響，這可能是由于酶自身的催化結(jié)構(gòu)決定的.比如對(duì)于4-羥基香豆素與鄰甲氧基取代的α，β-不飽和酮Michael加成反應(yīng)收率高于對(duì)甲氧基取代（表4序號(hào)2-3），鄰氯取代的α，β-不飽和酮高于間氯和對(duì)氟取代的α，β-不飽和酮（表4序號(hào)4-6）.同時(shí)，天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與雜環(huán)的α，β-不飽和芳香酮的Michael加成反應(yīng)也具有較好的催化活性，獲得了80%和75%的收率（表4序號(hào)7-8）.天野脂肪酶M對(duì)4-羥基香豆素與環(huán)狀的環(huán)己烯酮的Michael加成反應(yīng)也具有很好的催化活性，獲得了94%的收率（表4序號(hào)9）.
3 結(jié)論
報(bào)道了天野脂肪酶M作為生物催化劑催化4-羥基香豆素與α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)一步合成具有生物活性的抗凝血?jiǎng)┘捌溲苌锏姆椒?，反?yīng)條件溫和，收率高，有一定的實(shí)際應(yīng)用意義.
表4 天野脂肪酶M催化4-羥基香豆素與α，β-不飽和酮的Michael加成反應(yīng)底物范圍Table 4 Scope of the MJL-catalyzed Michael addition of 4-hydroxycoumarin toα，β-unsaturated ketones
［1］ZAKS A，KLIBANOV A M.Enzyme-catalyzed processes in organic solvents［J］.Proc Natl Acad Sci，1985，82（10）：3192-3196.
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