孫德榮 陳繼旺 孫立秋

布氏桿菌病又稱波浪熱，是人畜共患傳染病，在我國主要流行于內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林省、黑龍江省和新疆維吾爾自治區(qū)等地，主要臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肝脾腫大和慢性化過程[1]。近年來，隨著生活條件改善，牛羊肉的需求量增加，養(yǎng)殖業(yè)和畜牧業(yè)的迅速發(fā)展，發(fā)病人數(shù)有逐年增多的趨勢(shì)，布氏桿菌病由牧區(qū)向非牧區(qū)轉(zhuǎn)移，且呈小范圍、點(diǎn)狀、分散的形式流行，有向非職業(yè)人群擴(kuò)散的趨勢(shì)[2]。布氏桿菌可通過直接感染及內(nèi)毒素作用造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷[3]。針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，近期研究顯示，維生素B12對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞存在保護(hù)作用，能夠增加細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝，減少細(xì)胞死亡[4]。多西環(huán)素是目前治療布氏桿菌病最有效的藥物，且副作用小，適用于任何年齡段。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療神經(jīng)型布氏桿菌病，取得滿意的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院門診及住院患者65例，將其隨機(jī)分為治療組35例和對(duì)照組30例。治療組35例患者中，男22例，女13例，年齡18～65歲，平均36歲；對(duì)照組30例患者中，男20例，女10例，年齡19～63歲，平均35歲，兩組患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）流行病學(xué)接觸史：患者有密切接觸野生動(dòng)物、家畜、畜產(chǎn)品等病史，或生活在疫區(qū)，接觸發(fā)病動(dòng)物；（2）有頭痛、腦膜刺激征等神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)；（3）腦脊液改變?cè)缙陬愃撇《拘阅X膜炎，后期類似于結(jié)核性腦膜炎；（4）腦脊液布氏桿菌抗體陽性，從患者血、脊髓或腦脊液中分離出布氏桿菌，或者血清學(xué)凝集試驗(yàn)效價(jià)>1：160；（5）經(jīng)過抗布氏桿菌治療后病情好轉(zhuǎn)；（6）除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病以外。

1.3 治療方法 治療組給予維生素B121000 μg，加入生理鹽水250 mL，每日一次靜點(diǎn)，共14 d；多西環(huán)素片200 mg，1次/d，口服，左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；連續(xù)治療6周。對(duì)照組給予多西環(huán)素片200 mg，1次/d，口服；左氧氟沙星片200 mg，2次/d，口服；連續(xù)治療6周。兩組一般治療及對(duì)癥治療均相同，且無用藥禁忌證。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）治愈：體溫恢復(fù)正常，其他臨床癥狀和體征消失，體力和勞動(dòng)能力恢復(fù)，血液布氏桿菌培養(yǎng)2次為陰性；（2）顯效：體溫恢復(fù)正常，主要臨床癥狀和體征消失。（3）好轉(zhuǎn)：各臨床癥狀和體征較治療前有明顯減輕，體力和勞動(dòng)能力有所恢復(fù)；（4）無效：各臨床癥狀和體征無明顯減輕或治療后雖有短時(shí)期改善，但易復(fù)發(fā)?？傆行?治愈+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況的比較 兩組治療前臨床癥狀、體征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后均好轉(zhuǎn)，兩組在發(fā)熱和頭痛的治療上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療組在乏力、骨關(guān)節(jié)痛、腦膜刺激征、手足麻木、面癱等方面與對(duì)照組比較，均明顯好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)情況的比較 例（%）

2.2 兩組臨床療效的比較 治療6周后，治療組的總有效率94.3%明顯高于對(duì)照組的76.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效的比較

2.3 兩組不良反應(yīng)的比較 治療組患者中出現(xiàn)2例過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢和皮疹，3例食欲減退；對(duì)照組出現(xiàn)2例納差、腹脹，2例皮膚瘙癢。兩組患者不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，并堅(jiān)持繼續(xù)治療。

3 討論

布氏桿菌病是由布氏桿菌感染引起的一種自然疫源性傳染病，主要傳染源是病畜，人群普遍易感，布氏桿菌較少累及神經(jīng)系統(tǒng)，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥約1.7%～10.0%，成人較兒童更易累及，病死率0～7%[5]。布氏桿菌進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體機(jī)制目前未闡述清楚，可能的機(jī)制是通過直接細(xì)菌感染及內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷。還有學(xué)者認(rèn)為，布氏桿菌對(duì)吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞感染可能是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害一種機(jī)制[6]。另外一項(xiàng)研究證明，患者體內(nèi)受感染的單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞對(duì)凋亡抵抗而延長(zhǎng)受感染細(xì)胞的生存時(shí)間，增加引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)會(huì)。神經(jīng)型布氏桿菌病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，最常見是腦膜腦炎或腦脊髓膜炎、腦膜炎、多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)病、脊髓炎等，國外尚有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦梗死、顱內(nèi)靜脈血栓等報(bào)道[7-9]。布氏桿菌很難根治且易復(fù)發(fā)，故治療上強(qiáng)調(diào)抗生素聯(lián)合應(yīng)用、長(zhǎng)療程或多療程治療，以細(xì)胞穿透力強(qiáng)的利福平和四環(huán)素類為基礎(chǔ)用藥，可聯(lián)合氨基糖苷類、頭孢類和喹諾酮類治療，目前國內(nèi)外多以多西環(huán)素和利福平為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類治療。

本研究在這種聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，對(duì)35例神經(jīng)型布氏桿菌患者進(jìn)行觀察，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害加用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物進(jìn)行治療，治療發(fā)現(xiàn)應(yīng)用營養(yǎng)神經(jīng)藥物的治療組在神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)上較未用營養(yǎng)神經(jīng)藥物的對(duì)照組具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），同時(shí)患者在癥狀緩解的同時(shí)增加了治療信心，能夠很好地配合完成治療療程，因此此種方法是一種有效的治療方案。

維生素B12（VitB12）結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因其分子中含有金屬鈷和許多酰氨基，故又稱鈷胺素，是一種由含鈷的卟啉類化合物組成的B族維生素。近些年來，學(xué)者們開始關(guān)注維生素B12缺乏所引起的血液系統(tǒng)、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)病變[10]。維生素B12與神經(jīng)組織具有高度親和力，對(duì)神經(jīng)組織的核酸、蛋白質(zhì)及脂肪等新陳代謝有促進(jìn)作用，同時(shí)它可以進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)刺激和參與卵磷脂和乙酰膽堿的生物合成，卵磷脂是神經(jīng)髓鞘的成分，乙酰膽堿是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，所以維生素B12具有明顯修復(fù)損傷神經(jīng)和改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度的功效。

維生素B12的藥理作用可以在3方面體現(xiàn)：（1）它容易被神經(jīng)組織攝取吸收；（2）甲基維生素B12對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)與核酸的合成起到促進(jìn)的作用；（3）對(duì)神經(jīng)元有著再生的作用；（4）促進(jìn)髓鞘磷脂合成[11-13]。吳春根等[14]研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12對(duì)于改善神經(jīng)系統(tǒng)損害具有明顯療效，通過對(duì)比試驗(yàn)來觀察脫髓鞘的動(dòng)物模型的臨床評(píng)分、痛閾值和體質(zhì)量等發(fā)現(xiàn)，于硬膜外注射維生素B12對(duì)病情起到了很好的保護(hù)和治療作用。甲基維生素B12對(duì)神經(jīng)支配肌肉萎縮起到了有效的作用，使周圍被損傷的神經(jīng)得以修復(fù)。還有研究證實(shí)，維生素B12缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)異常，如認(rèn)知障礙和行為異常等，且容易引起外周神經(jīng)病變[15]。這些研究均說明維生素B12對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的恢復(fù)作用。本研究也發(fā)現(xiàn)在布氏桿菌的神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療中，其可以明顯改善神經(jīng)系統(tǒng)損害，恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能，與這些研究結(jié)果相似。

多西環(huán)素是一種廣譜抗生素，對(duì)革蘭陰性和陽性菌均有明顯作用，其主要機(jī)制是通過與3OS核糖體亞單位的可逆性結(jié)合，抑制布氏桿菌的蛋白合成，從而抑制tRNA和核糖體的結(jié)合，目前認(rèn)為是治療布氏桿菌病的最有效的治療藥物，其缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥，同時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、過敏以及肝損害等不良反應(yīng)[16]。本研究證實(shí)，多西環(huán)素在治療布氏桿菌病中的效果明顯，患者恢復(fù)較快，與國內(nèi)外研究結(jié)果相似。

本組研究發(fā)現(xiàn)，采用規(guī)范聯(lián)合治療的患者預(yù)后較好，在3～6 d內(nèi)退熱，癥狀緩解快，而未采用規(guī)范治療的患者臨床癥狀消失較慢，且易復(fù)發(fā)，兩組在發(fā)熱和頭痛的治療上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而兩組在乏力、骨關(guān)節(jié)痛、腦膜刺激征、手足麻木、面癱上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組采用維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療，發(fā)現(xiàn)患者在其他癥狀緩解的同時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較對(duì)照組恢復(fù)較快。本研究顯示，維生素B12聯(lián)合多西環(huán)素治療神經(jīng)型布氏桿菌病臨床總有效率94.3%明顯高于對(duì)照組的66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明此治療方案有效，值得在臨床上推廣使用。但本研究存在樣本量小，臨床資料不夠完善等缺點(diǎn)，暫不能完全指導(dǎo)臨床治療方案的制定，尚需進(jìn)行大樣本、更長(zhǎng)療程的研究進(jìn)一步闡明其優(yōu)缺點(diǎn)。

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