Graul A I,Cruces E,Stringer M

13 免疫調(diào)節(jié)劑和免疫接種制劑

2012年年底，F(xiàn)DA 批準了瑞典罕用藥 Biovitrum (Sobi)公司的阿那白滯素（anakinra，Kineret?）治療新生兒發(fā)作型多系統(tǒng)炎癥性疾病 (NOMID) 兒童和成人患者，這是最嚴重的一種 cryopyrin 蛋白相關(guān)周期綜合征 (CAPS)。這是允許本品用于兒童的首個批準，按照罕用藥認定和 FDA 優(yōu)先評審獲批。阿那白滯素是一種重組 IL-1 受體拮抗劑蛋白，可通過結(jié)合 1 型 IL-1 受體而阻斷 IL-1 的生物學活性。本品由Amgen 公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，自 2001年來就已獲批用于減輕類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。2013年，Sobi 公司從 Amgen 公司收購了本品，在全世界進行開發(fā)和商業(yè)化運作。Sobi 公司于 2013 第2季度將阿那白滯素上市用于新增適應(yīng)證。

Biotest Pharmaceuticals 公司 于2013年2月份宣布在美國推出 10%[人用]靜脈免疫球蛋白液 （Bivigam?）。Bivigam 是一種不含糖的甘氨酸穩(wěn)定化靜脈免疫球蛋白，經(jīng) FDA 批準用于原發(fā)性體液免疫缺陷患者，包括但不限于普通變異型免疫缺陷 (CVID)、X 連鎖丙種球蛋白缺乏血癥、先天性無丙種球蛋白血癥、Wiskott-Aldrich 綜合征及重度綜合免疫缺陷。

歐洲委員會 于2013年5月份為歐盟所有成員國使用HyQvia（HyQ，Ighy，皮下用溶液）給百特（Baxter）公司 頒發(fā)了上市許可，用作原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷成人患者的替代治療。該產(chǎn)品是加入了人體正常免疫球蛋白（IGSC，10%）和重組人體透明質(zhì)酸酶的新型復(fù)方制劑，有利于 IGSC 的彌散和吸收。此次申請基于一項前瞻性、開標記、非對照、多中心Ⅲ 期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT00814320）的結(jié)果，評價了 HyQvia 與靜脈使用免疫球蛋白相比，預(yù)防急性嚴重細菌感染的安全性和有效性，以及藥動學參數(shù)。研究中核實過的急性嚴重細菌感染率是每年每患者0.25 例，低于1.0 例的要求療效閾值。HyQvia的耐受性評估中，最常報告的不良反應(yīng)有輸液部位反應(yīng)、頭痛、疲勞和發(fā)熱。百特公司于 2013年7月在其首個市場——德國推出了 HyQvia。

2013年各種疫苗蓬勃發(fā)展，5 種流感新疫苗上市，治療奈瑟腦膜炎球菌B型血清型(MenB)病的首個疫苗首次獲得全球批準，此外還出現(xiàn)了新型免疫劑。

在流感疫苗時代，創(chuàng)新之處在于 2013年首次引入了4價疫苗。傳統(tǒng)的流感疫苗采用 2 株 A 型流感病毒 A加上 2 株可能出現(xiàn)的 B 型流感毒株中的一株。2012年，美國 FDA 批準了首個4價流感疫苗 FluMist?Quadrivalent(MedImmune)，含2個 B 型毒株，不再猜測 B 成分。這個及其他 3 個新型4價疫苗（葛蘭素史克公司的 Fluarix?Quadrivalent 和 FluLaval?Quadrivalent 及賽諾菲巴斯德公司的 Fluzone?Quadrivalent）于 2013 — 2014年流感季節(jié)都在美國面市。2013年12月，MedImmune鼻內(nèi)用疫苗在歐盟獲批，名為 FluenzTM Tetra，將從2014 — 2015年流感季節(jié)以后取代 Fluenz 3價疫苗。

傳統(tǒng)流感疫苗的另一個短板是其生產(chǎn)方法，需要在雞胚胎蛋生成病毒毒株。這項技術(shù)復(fù)雜且過時，效率低下，缺點多多，最明顯的是生產(chǎn)足量疫苗需要大量時間。美國FDA 在2013年1月批準了 Flublok?（Protein Sciences 公司），使用昆蟲病毒（桿狀病毒）表達系統(tǒng)和重組 DNA 技術(shù)制備的首個3價流感疫苗。這種新型疫苗在生產(chǎn)過程中并不使用流感病毒或雞蛋。Flublok 于 2013年2月在美國上市。

Jenvac?是Bharat Biotech 公司2013年在印度推出的一種 Vero 細胞提取純化滅活日本腦炎 (JE) 疫苗。該疫苗以20世紀80年代初在印度卡納塔克邦戈拉爾分離出的 JE 毒株為基礎(chǔ)，利用該公司先進的生物反應(yīng)器技術(shù)提純和滅活。臨床試驗中，與 SA14-14-2 活體疫苗相比，Jenvac 顯示出更優(yōu)的安全性和免疫原性。除了減輕疾病負擔外，Jenvac還使印度減少了對進口 JE 疫苗的依賴。據(jù)報道，亞洲每年發(fā)生 5 萬例 JE（盡管知道該病很多未報告），令其成為該地區(qū)病毒性腦炎的罪魁禍首。

Bharat Biotech 公司還研制了另一個新疫苗——傷寒結(jié)合疫苗 Typbar-TCV?，也于2013年在印度獲批上市。設(shè)計第4代疫苗克服了老疫苗的2個重要缺點：對 2 歲以下兒童缺乏長期保護作用及療效。涉及 1 200 例左右健康志愿者的研究中，Tpybar-TCV 使 98% 的 6～24月齡嬰兒及99% 的 2～15 歲兒童血清轉(zhuǎn)陰；還使 92% 的 15～45 歲志愿者血清轉(zhuǎn)陰。血清轉(zhuǎn)陰的定義是血清 IgG 應(yīng)答升高 4 倍。該疫苗對所有受試年齡組都安全且可良好耐受。傷寒每年發(fā)病 2 000 多萬例，導(dǎo)致 25萬～60 萬例死亡。據(jù) WHO統(tǒng)計，其中 90% 死亡發(fā)生在亞洲，主要是 5 歲以下兒童。

腦膜炎球菌性疾病是細菌性腦炎的首因。全世界所有病例主要由 5 群腦膜炎球菌（A、B、C、W-135 和 Y）致病。過去有疫苗幫助防御 A、B、C、W-135 和 Y，但對MenB所致的疾病卻束手無策。MenB感染是一種潛在致命性疾病，容易誤診，發(fā)病 24 h內(nèi)便可致命。此疾病接觸者大概有十分之一盡管給予正確治療仍會死亡。諾華公司的B 群腦膜炎球菌疫苗 [rDNA，組分，吸附]（Bexsero?）于2013年1月在歐盟獲批，8月在澳大利亞獲批，表明取得了重大進步。該疫苗的適應(yīng)證是MenB所致侵襲性疾病的主動免疫，可以用于小到 2月齡的嬰兒。諾華公司于2013年第 4 季度在英國、德國和冰島推出了 Bexsero。

2013年獲批上市的還有葛蘭素史克公司的 Menhibrix?（C 群和 Y 群腦膜炎球菌及 b型嗜血桿菌、破傷風類毒素共價結(jié)合疫苗）。美國 FDA 批準了此結(jié)合疫苗用于 6 周齡～18月齡兒童，防御 C和 Y 血清群腦膜炎奈瑟球菌及b 型流感嗜血桿菌。美國多數(shù)腦膜炎病例是由 C和 Y 血清群腦膜炎奈瑟球菌所致。

賽諾菲巴斯德公司的DTaP-IPV-Hib-HepB 新型組合疫苗（Hexyon?）于2013年4月在歐盟獲批，7月在其首個市場——德國上市。該疫苗適用于 6 周齡以上兒童的初次和加強免疫接種，以防御白喉、破傷風、乙肝、脊髓灰質(zhì)炎及 b 型流感嗜血桿菌引起的侵襲性感染。這是首個及唯一的全液體、易于使用的六合一兒童疫苗，減少了嬰兒正確免疫所需的注射次數(shù)和接種次數(shù)。

歐洲委員會于2013年8月份為 Bavarian Nordic 公司的第3代天花疫苗 Imvanex?頒發(fā)了上市許可，用于普通成年人群主動免疫防御天花病，包括免疫系統(tǒng)減弱者（診斷 HIV 或特應(yīng)性皮炎患者）。該許可證涵蓋了歐盟全體27 個成員國，以及冰島、列支敦士登和挪威。該疫苗還于2013年11月在加拿大獲批（商品名：Imvamune?）。美國正在按照與美國政府的一宗合同開發(fā)天花疫苗，提供給美國國家戰(zhàn)略儲備供緊急使用。

14 癌癥治療藥

曲妥珠單抗emtansine（Kadcyla?；羅氏公司）是抗HER2 抗體曲妥珠單抗和抗有絲分裂劑DM1 通過穩(wěn)定交聯(lián)劑形成的新型抗體-藥物結(jié)合物，于 2013年2月獲 FDA批準，后來在該季度上市。曲妥珠單抗 emtansine 適用于單藥治療曾單獨或聯(lián)合用過曲妥珠單抗和一種紫杉烷的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。患者要么既往接受過轉(zhuǎn)移性疾病的治療，要么在輔助治療期間或在完成輔助治療后6 個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)?？贵w-藥物結(jié)合物于2013年9月在日本獲批，將由Chugai公司營銷，用于治療受體酪氨酸蛋白激酶 erbB-2 (HER2) 陽性的不可手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌。該藥還在 11月份獲得歐洲委員會批準，用于治療曾單獨或聯(lián)合用過曲妥珠單抗和一種紫衫烷治療 HER2 陽性的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

Raf 激酶 B 抑制劑甲磺酸達拉菲尼（14，dabrafenib mesilate，Tafinlar?；葛蘭素史克）于2013年5月獲美國FDA 批準，用于治療 FDA 批準試驗檢查出BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。FDA 當天還批準了促分裂原活化蛋白 (MAP) 激酶 (MEK1/MEK2)抑制劑二甲基亞砜曲美替尼（15，trametinib dimethyl sulfoxide，Mekinist?；葛蘭素史克）治療 FDA 批準試驗檢查出的BRAF V600E和V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。FDA 還為 BioMérieux公司的搭配診斷 ThxID?-BRAF 頒發(fā)了上市前批準，藉此能確定患者的BRAF基因中是否有這些突變。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，將近一半有BRAF突變；BRAF V600突變患者中，約85%為V600E 突變，約10%為V600K突變。獲批不久之后，葛蘭素史克公司便推出了Tafinlar和Mekinist。

2013年7月，美國 FDA 批準了勃林格殷格翰公司的阿法替尼（16，afatinib，Gilotrif?），用于帶有 FDA 批準試驗檢查出常見表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的一線治療。該公司與Qiagen公司合作開發(fā)了搭配診斷試驗 therascreen?EGFR RGQ PCR盒。NSCLC 患者中，10%～15% 的高加索人和大約 40% 的亞洲人都有EGFR突變。Del19和L858R這2個最常見突變占 NSCLC 中所有EGFR突變的 90%。阿法替尼是一種口服有效激酶抑制劑，旨在結(jié)合并可逆性抑制 EGFR(c-ErbB-1)、HER2 (c-ErbB-2) 和 c-ErbB-4受 體。LUX-lung 3試驗證明了其療效，這項有史以來規(guī)模最大的一項Ⅲ期試驗中，以其作為EGFR突變陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的一線治療。這項研究中阿法替尼治療組患者的中位無進展生存期為 11.1 個月，而培美曲塞和順鉑治療組患者為6.9個月；帶有EGFR突變（Del19和L858R）的阿法替尼治療組患者中，中位無進展生存期為 13.6 個月。阿法替尼于2013年9月在美國上市，治療此適應(yīng)證已獲得罕用藥認定資格。

另一個靶向治療藥也于2013年1月在美國首次上市，即 Exelixis 公司的S-蘋果酸卡博替尼（17，cabozantinib S-malate，Cometriq?）。該藥為多重受體酪氨酸激酶抑制劑，包括 Ret、Met、VEGFR-1（-2 和 -3）、Trk-B、FLT-3、AXL 和 TIE-2，參與正常細胞功能和病理過程，如腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤微環(huán)境的維持。該藥適用于治療進行性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌，治療此適應(yīng)證已獲得罕用藥認定資格。

2012年12月，多激酶抑制劑泊那替尼（18，ponatinib，Iclusig?；Ariad制藥公司）獲 FDA 批準。該藥適用于治療既往酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 治療難治性或難以耐受的慢性、加速或胚細胞期費城染色體陽性 (Ph+) 慢性髓性白血病(CML)成人患者。泊那替尼還獲批治療既往TKI 治療難治性或難以耐受 Ph+急性淋巴母細胞白血病(ALL)。泊那替尼對2種適應(yīng)證都獲得罕用藥認定資格，2013年1月在其首個市場美國上市。但由于使用該藥治療患者發(fā)生嚴重和致命性血栓及血管重度狹窄的上市后報告越來越多，F(xiàn)DA后來在當年責令A(yù)riad公司暫停銷售泊那替尼。該公司遵守了此要求，如今正在配合該機構(gòu)恢復(fù)該藥的銷售，等候更新該產(chǎn)品的處方資料并實施風險減輕策略。

抗有絲分裂劑鞘磷脂脂質(zhì)體長春新堿（sphingosomal vincristine，Marqibo?；Spectrum 制藥公司）于 2013年9月首次上市，此時已距其收到上市批準1年多。Marqibo 由Talon Therapeutics 公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，2012年8月在美國獲批用于治療經(jīng)2次或多次抗白血病治療后2次或多次復(fù)發(fā)或疾病進展的費城染色體陰性 (Ph-) ALL 成人患者。Talon公司及其產(chǎn)品組合于2013年7月被Spectrum 制藥公司收購，后者在此之后不久便推出了Marqibo。

阿托珠單抗是一種新型單克隆抗體，旨在與 CD20 結(jié)合，這種蛋白只見于 B 細胞上。該藥可直接攻擊靶細胞，也可結(jié)合機體免疫系統(tǒng)一起攻擊。鑒于Ⅲ期臨床試驗中無進展生存期陽性結(jié)果意義明顯，以及其擬治療疾病嚴重而危及生命，故 FDA 于 2013年5月為阿托珠單抗授予“突破性療法認定”資格，并于7月份授予其優(yōu)先評審資格。阿托珠單抗（Gazyva?；羅氏公司）于 2013年11月在美國獲批上市，適用于與苯丁酸氮芥聯(lián)用治療首治慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 患者。阿托珠單抗是按FDA “突破性療法認定”獲批的首個藥物。

2013年2月，美國 FDA 批準了Celgene公司的泊馬度胺（19，pomalidomide，Pomalyst?）治療多發(fā)性骨髓瘤，適用人群是至少接受過2次既往治療（包括來那度胺和硼替佐米）并在末次治療時或完成末次治療后 60 d內(nèi)表現(xiàn)出疾病進展的患者。其獲批基于MM-002 試驗的結(jié)果，這項隨機、開標記Ⅱ期臨床研究對比單用泊馬度胺評價了泊馬度胺+低劑量地塞米松的療效，受試者為末次骨髓瘤治療難治性并用過來那度胺和硼替佐米的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者?？稍u價緩解的221例患者中，泊馬度胺+低劑量地塞米松組 29.2% 取得了部分緩解或更佳效果，而單用泊馬度胺組僅為 7.4%。總緩解率根據(jù)的是獨立評審裁定委員會按歐洲血液和骨髓移植組制定的標準評估的緩解情況。泊馬度胺+低劑量地塞米松組患者緩解中位持續(xù)時間是7.4個月，而獲批時單用泊馬度胺組未達到中位時間。共219例患者可評價安全性。泊馬度胺+低劑量地塞米松組與單用泊馬度胺組最常見3級或4 級不良反應(yīng) (15%) 分別為中性粒細胞減少（38% vs 47%）、貧血（21% vs 22%）、血小板減少（19% vs 22%）和肺炎（23% vs 16%）。泊馬度胺是沙立度胺的免疫調(diào)節(jié)衍生物，妊娠期禁用。該藥只能通過“Pomalyst 風險評價和減輕策略 (REMS) 計劃”得到。此藥后來于2013年第1季度在美國上市，并于8月份獲歐盟委員會批準。

Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 細胞受體信號傳遞復(fù)合體的關(guān)鍵信號傳遞分子，對惡性 B 細胞的存活具有重要作用（見圖9）。BTK 抑制劑依魯替尼（20，ibrutinib，Imbruvica?）于2013年在美國獲批上市，用于治療套細胞淋巴瘤 (MCL)。依魯替尼獲批基于PCYC-1104 的Ⅱ期臨床研究觀察到的有利總緩解率 (ORR) 和緩解持續(xù)時間 (DOR)等數(shù)據(jù)。該研究招募了111 例復(fù)發(fā)性或難治性 MCL 患者，結(jié)果證明 ORR 為 65.8%，17% 的患者取得完全緩解，49%取得部分緩解，中位DOR 為 17.5 個月。依魯替尼由Pharmacyclics 公司發(fā)現(xiàn)，2011年授權(quán)給Janssen公司在全球合作開發(fā)和共同經(jīng)銷。與阿托珠單抗一樣，依魯替尼獲得了FDA 的“突破性療法認定”；用于 MCL適應(yīng)證也獲得罕用藥資格。

圖9 Bruton酪氨酸激酶抑制劑作用機制Figure 9 The action mechanism of Bruton’s tyrosine kinase inhibitor

2013年5月，Algeta 公司及開發(fā)和營銷合作伙伴 拜耳先令醫(yī)藥公司在美國推出了鐳 Ra 223 二氯化物 (Xofigo?)。該藥是加入了釋放 α 粒子同位素鐳 223 的放射性藥品，經(jīng) FDA 批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和無明確內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病。本品是經(jīng)該機構(gòu)批準的首個且唯一釋放 α 粒子的放射性治療藥，與安慰劑相比，該藥使總生存期改善，延遲了首次發(fā)生有癥狀骨骼事件的時間。骨轉(zhuǎn)移在前列腺癌男性中特別多見，累及高達 90%的患者，對死亡率和生活質(zhì)量都有巨大的不利影響。

Racotumomab (Vaxira?) 是出自 RECOMBIO公司的一種抗神經(jīng)節(jié)苷脂、抗基因型抗體癌癥疫苗，2013年在阿根廷首次上市，適用于治療行化療和放療或?qū)σ痪€治療無效的晚期NSCLC患者。Racotumomab也已在古巴獲批。該疫苗以商品名Vaxira授權(quán)給美洲和亞洲 25個國家，Elea Laboratories公司擁有在阿根廷的獨家銷售權(quán)，Eurofarma公司擁有巴西的獨家許可以及南美洲其余地區(qū)的準獨家權(quán)利。Innogene Kalbiotech公司獲許在韓國、中國臺灣和印度銷售該藥，此外還可在文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、新加坡、泰國和菲律賓銷售。RECOMBIO公司持有美洲和亞洲剩余國家及歐洲的許可。臨床試驗中該藥顯示出明顯效果，接受治療患者的 2年生存率提高 2 倍。Racotumomab 可為肺癌患者提供替代治療，因其與傳統(tǒng)抗癌治療相比，毒性較輕，副作用較少，并有可能用于具有相同靶標的其他類別腫瘤并展開研究。

15 眼科用藥

Simbrinza?（布林唑胺/酒石酸溴莫尼定）是一種用于治療青光眼的固定劑量復(fù)方藥，2013年首次在美國獲批上市。該產(chǎn)品由諾華公司旗下全球眼科醫(yī)療部 Alcon 公司開發(fā)，適用于減輕原發(fā)性開角型青光眼或眼高壓患者的眼內(nèi)壓升高。Simbrinza 是美國唯一的青光眼固定劑量復(fù)方藥，不含β-阻滯劑，其活性成分為布林佐胺（碳酸酐酶抑制劑）和酒石酸溴莫尼定（α2-腎上腺受體）激動劑。

Santen 公司的他氟前列腺素/馬來酸噻嗎洛爾（tafluprost/timolol maleate，TAPCOM）于2013年在日本獲批，用于治療青光眼和眼高壓。他氟前列腺素是一種前列腺素F2α類似物，可促進房水的外流，噻嗎洛爾是一種可抑制房水產(chǎn)生的 β-腎上腺素受體阻滯劑。

帶植入器的氟輕松玻璃體內(nèi)植入體（Iluvien?）是Alimera Sciences公司按pSivida 公司許可研制的一款緩釋玻璃體內(nèi)植入體，治療認為對現(xiàn)有療法療效不佳的慢性糖尿病性黃斑水腫相關(guān)視力損害。每個植入體都可提供長達36個月的治療效果，持續(xù)釋放亞微克水平的氟輕松。此藥注射到患者的眼睛后部某處，使其利用眼內(nèi)的天然液體動力學。植入器采用 25 號針，可讓傷口自我封閉。Iluvien于2013年4月在英國率先上市，當年隨后在德國推出，此外在歐洲其他幾個國家也獲批。美國還在評審 NDA，F(xiàn)DA已發(fā)出完整答復(fù)函表達了對Iluvien 的受益風險及安全性的擔心，并表示需要提交新臨床試驗的結(jié)果。

2013年1月上旬，ThromboGenics公司宣布在美國推出奧克纖溶酶（ocriplasmin，Jetrea?）治療有癥狀的玻璃體黃斑粘連 (VMA)。該病為一種危及視力的進行性疾病，若不治療，常會導(dǎo)致視網(wǎng)膜變形，進而視力減退，對視力造成不可逆損害。奧克纖溶酶經(jīng)玻璃體內(nèi)注射到患眼后，這種選擇性蛋白水解酶便可裂解纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白，玻璃體視網(wǎng)膜界面的這3種主要成分在 VMA中發(fā)揮著重要作用。

胱氨酸病是一種遺傳性溶酶體貯積癥，美國約有 300例兒童和青年患病，全世界大概有 2 000 人患病。該病可導(dǎo)致胱氨酸晶體在體內(nèi)多個器官堆積，包括角膜、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉、大腦和白細胞。胱氨酸晶體在角膜內(nèi)堆積會導(dǎo)致一系列眼科并發(fā)癥，包括斜視、異物感、視敏度改變、角膜霧狀混濁及畏光。Sigma-Tau制藥公司的半胱胺滴眼液（Cystaran?）于2013年5月在美國上市，用于治療胱氨酸病患者的角膜胱氨酸結(jié)晶蓄積。Sigma-Tau聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院，與“胱氨酸病基金會”、“胱氨酸病研究基金會”和“胱氨酸病研究網(wǎng)絡(luò)”協(xié)作開發(fā)了胱氨酸耗竭劑。FDA 在 2012年10月批準了半胱胺，之前授予其罕用藥資格。

16 代謝疾病用藥

2013年1月，Amarin公司的二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl ester，Vascepa?）在美國上市，用于治療高三酰甘油血癥（三酰甘油水平不低于500 mg·dL-1）。超純 ω-3 脂肪酸產(chǎn)品由不低于 96% 的EPA（二十碳五烯酸乙酯）裝在單粒 1 g 膠囊中，2012年7月獲 FDA 批準。在已公布的對照試驗結(jié)果中，Vascepa 明顯降低了三酰甘油水平而未升高 LDL 膽固醇水平，而表現(xiàn)出的耐受性和安全性與安慰劑相似。Amarin公司當年后來為 Vascepa 用作治療以下成人患者的飲食補充遞交了補充NDA：高三酰甘油血癥（三酰甘油水平不低于200 mg·dL-1但低于500 mg·dL-1）混合性血脂異?；蚬谛牟?(CHD) 或 CHD 風險等同指標（錨定適應(yīng)證）。不過， FDA 顧問委員會近日投票反對批準這一新適應(yīng)證。

Merck & Co.公司的依折麥布/阿托伐他?。╡zetimibe/atorvastatin，Liptruzet?）于2013年在美國獲批上市，用于治療原發(fā)性或混合性血脂異常患者的LDL膽固醇升高，作為單用飲食效果欠佳的輔助治療。該產(chǎn)品還適用于降低純合型家族性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和 LDL 膽固醇升高，作為降脂治療的輔助或若沒有這些治療時。在一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，628 例高脂血癥最長治療12 周，所有劑量的聯(lián)合用藥都使LDL 膽固醇降低 50%以上。對各劑量合并分析顯示，依折麥布和阿托伐他汀聯(lián)用使 LDL 膽固醇平均降低56%，而所有阿托伐他汀劑量合并降低44%。根據(jù)該項及其他臨床研究，復(fù)方片劑與合用對應(yīng)劑量依折麥布和阿托伐他汀表現(xiàn)出生物等效性。

雅培公司另一個含他汀藥物的復(fù)方藥品非諾貝特/辛伐他汀（Cholib）于 2013年8月獲歐洲委員會批準，用于心血管風險高的混合性血脂異常成人患者，當用對應(yīng)劑量辛伐他汀單藥治療不能充分控制 LDL 膽固醇水平時，作為飲食和運動的輔助治療降低三酰甘油和升高 HDL 膽固醇水平。

Zydus公司于2013年6月聲稱一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 激動劑中薩格列扎（21，saroglitazar，Lipaglyn?）已被批準在印度上市，用于治療單用他汀類藥物無法控制的 2 型糖尿病的糖尿病性血脂異?；蚋呷８视脱Y。薩格列扎的NDA基于一項歷時8年的綜合臨床開發(fā)計劃。薩格列扎的第1項Ⅲ期計劃使用吡格列酮作為參比劑治療糖尿病患者，表明該藥在 4 mg劑量時可使三酰甘油和 LDL膽固醇降低，HDL膽固醇升高，空腹血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白 (HBA1c) 降低。所有糖尿病患者中 80% 以上據(jù)認為有血脂異?！蜻@一潛在市場多達 3 億患者。薩格列扎于第3季度在印度上市。

純合型家族性高膽固醇血癥 (HoFH) 是一種嚴重的罕見疾病，可破壞清除機體 LDL 膽固醇負責受體的功能。LDL 受體功能喪失會導(dǎo)致血膽固醇水平極度升高。此病患者常會出現(xiàn)過早和進行性動脈粥樣硬化。純合型 FH 比較常見，全世界每 300～500 人中發(fā)生 1 例，HoFH 則罕見得多，每百萬人中僅發(fā)生 1 例（來源：FH 基金會）。2013年開發(fā)了 2 種新產(chǎn)品治療這種疾?。ň鶠橥愂讉€藥物）首次上市。

微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白 (MTTP) 抑制劑洛美他派（22，lomitapide，Juxtapid?；Aegerion 公司）于2013年1月在美國上市，用于低脂飲食和其他降脂治療的輔助治療（包括 LDL分離，若有），降低 HoFH患者的LDL膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白B和非HDL膽固醇（見圖10）。洛美他派獲批基于一項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究，該研究評價了洛美他派降低29例HoFH 成人患者LDL膽固醇水平的安全性和有效性（臨床試驗編號：NCT00730236）?；A(chǔ)降脂治療加用洛美他派后，使 LDL膽固醇水平明顯降低（從336 mg·dL-1降到190 mg·dL-1），降低 40% 左右。由于有肝毒性的風險，故該產(chǎn)品帶有黑框警告，并且只能通過“風險評價和減輕策略計劃”獲得。歐洲委員會于2013年8月批準了洛美他派（此處稱Lojuxta?），用于 HoFH成人患者，配合或不配合 LDL 分離，作為低脂飲食和其他降脂藥品的輔助用藥。洛美他派在美國和日本用于此適應(yīng)證擁有罕用藥資格。

HoFH 的第2種治療藥物米泊美生鈉（mipomersen sodium，Kynamro?）于2013年第1季度在美國獲批上市。米泊美生是一種可阻斷載脂蛋白 B-100 生成的反義寡核苷酸，這種蛋白可為致動脈粥樣化顆粒（如 LDL）提供核心結(jié)構(gòu)（見圖11）。該藥獲批作為降脂藥物和飲食的輔助用藥，以降低 HoFH 患者的LDL 膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和非 HDL膽固醇。獲批基于針對 HoFH 患者人群迄今開展的最大一項臨床試驗結(jié)果。該項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗招募了 51 例 12～53 歲患者，包括7例12～16歲患者，維持使用最大可耐受劑量降脂藥的方案。米泊美生治療使 LDL膽固醇水平平均降低113 mg·dL-1或25%（基線水平439 mg·dL-1），使致動脈粥樣化顆粒所有測量終點也降低。安全性數(shù)據(jù)來自4 項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的匯總結(jié)果，共包括 390 例患者，其中261例患者接受米泊美生，129例患者接受安慰劑，中位療程為25周。數(shù)據(jù)顯示米泊美生治療組和安慰劑組分別有18%和2%的患者因不良反應(yīng)停止治療。米泊美生治療組患者最常出現(xiàn)的導(dǎo)致停止治療且發(fā)生率高于安慰劑組患者的不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng) (5.0%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高 (3.4%)、流感樣癥狀 (2.7%)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高 (2.3%) 和肝功能檢查異常 (1.5%)。未報告米泊美生和華法林之間、米泊美生和辛伐他汀或依折麥布之間發(fā)生有臨床意義的藥動學相互作用。Kynamro的產(chǎn)品說明書上的黑框警告稱其有肝毒性風險。該產(chǎn)品由Isis制藥公司發(fā)現(xiàn)，并授權(quán)給健贊公司開發(fā)和商業(yè)化運作。該藥用于HoFH 適應(yīng)證擁有罕用藥資格。

圖10 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑作用機制Figure 10 The action mechanism of microsomal triglceride transfer protein inhibitor

圖11 載脂蛋白B抑制劑作用機制Figure 11 The action mechanism of ApoB inhibitor

2012年6月，F(xiàn)DA 批準了選擇性 5-HT2c受體拮抗劑鹽酸氯卡色林（23，lorcaserin hydrochloride，Belviq?；Arena公司），這是 13年來首次在美國獲批的減肥處方藥。具體而言，該產(chǎn)品可作為飲食和運動的補充，用于肥胖（BMI≥ 30 kg·m-2）或超重（BMI ≥ 27 kg·m-2）并至少患有一種體質(zhì)量相關(guān)疾病，如高血壓、2 型糖尿病或血脂異常的成人患者。3項隨機、安慰劑對照試驗評價了氯卡色林的安全性和有效性，共納入近8 000 例肥胖或超重患者（患有和不患2型糖尿?。?，治療52～104 周。2013年5月收到 DEA 安排表后，氯卡色林于6月份在美國上市。Eisai公司負責氯卡色林的上市和經(jīng)銷，生產(chǎn)則由Arena公司在瑞士的工廠負責。

另一種減肥藥三酰甘油脂肪酶抑制劑西替利司他（cetilistat，Oblean?）于2013年在日本首次獲批。與已上市的藥物奧利司他 (orlistat) 一樣，西替利司他可抑制脂肪酶（消化道和胰腺分泌的一種脂解酶）的活性，阻斷腸道吸收脂肪。這導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，內(nèi)臟脂肪減少，生活方式疾病相關(guān)指標改善。西替利司他是在日本獲批的首個控制脂質(zhì)吸收的藥物，用于治療伴有并發(fā)癥的肥胖。該藥由Alizyme 公司發(fā)現(xiàn)。Norgine公司于2009年10月獲得了西替利司他的所有權(quán)利。武田制藥公司自2003年來就持有其在日本開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。

黃嘌呤氧化酶抑制劑 topiroxostat（24）于2013年在日本獲批上市，用于治療痛風和高尿酸血癥。Topiroxostat由Sanwa Kagaku Kenkyusho和Fuji Yakuhin2家公司合作開發(fā)；前者以商品名Uriadec?銷售本品，后者則以商品名Topiloric?銷售本品。黃嘌呤氧化酶抑制劑通過選擇性和可逆性抑制嘌呤代謝通路內(nèi)的黃嘌呤氧化還原酶而阻斷尿酸的產(chǎn)生。

先天性脂質(zhì)營養(yǎng)不良是一種罕見的危及生命的疾病，其特點是缺乏正常代謝功能所需的皮下脂肪組織，與代謝異常高度相關(guān)，如重度糖尿病、高三酰甘油血癥、肝脂肪變性和脂肪性肝炎（亦稱為脂肪性肝病）。美曲普?。╩etreleptin，重組人OB蛋白質(zhì)）是為治療先天性脂質(zhì)營養(yǎng)不良而專門研制，2013年首次在日本上市，并在日本獲得罕用藥資格。鹽野義制藥公司是根據(jù)百時美施貴寶旗下子公司Amylin的許可，為日本市場開發(fā)美曲普汀。日本厚生勞動省于當年3月份批準了該藥品，并于 7月份上市。百時美施貴寶公司通過與阿斯利康公司的糖尿病聯(lián)盟，正在美國合作開發(fā)美曲普汀，該產(chǎn)品具有優(yōu)先審批資格。FDA 顧問委員會于2013年12月以11:1比例投票，支持批準美曲普汀用于兒童和成人廣泛性脂質(zhì)營養(yǎng)不良患者。

尿素循環(huán)障礙 (UCDs) 是一組遺傳性代謝病，其特點是全身氨水平高，并具有潛在神經(jīng)毒性。氨通過正常蛋白攝入產(chǎn)生；機體一般通過一系列酶步驟對其解毒，使其轉(zhuǎn)化為尿素分泌到尿液中。UCDs 患者終生都可能會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性高血氨危象，發(fā)生此危象時氨水平升高，并出現(xiàn)各種并發(fā)癥，輕者如惡心、嘔吐和頭痛，重者則如昏迷和死亡。FDA 于2013年批準了 Hyperion Therapeutics 公司的苯丁酸甘油（25，Ravicti?），這種結(jié)合氮的藥物適用于 2歲以上經(jīng)限制飲食蛋白和（或）單用補充氨基酸無法管理UCDs患者的長期管理。Ravicti 必須與限制飲食蛋白一起使用，有些情況還要用膳食補充劑（如氨基酸、精氨酸、無蛋白熱量補充劑）。苯丁酸甘油在美國用于此適應(yīng)證具有罕用藥資格。

歐洲委員會于2013年為膽酸（Orphacol；Laboratoires CTRS）頒發(fā)了上市許可，在歐盟范圍內(nèi)有效。該藥已獲得罕用藥認定資格，用于治療3β-羥-Δ5-C27-類固醇氧化還原酶缺乏或Δ4-3-酮固醇-5β-還原酶缺乏所致的嬰兒、1月齡到18 歲兒童和青少年及成人初級膽汁酸先天性合成缺陷。本品按簡化程序途徑獲批，這種途徑除適用于其他藥之外，還適用于符合以下條件的藥物：能夠證明活性成分用于名牌老藥在歐盟至少使用了10年，療效廣為認可，安全性水平也可以接受。歐洲委員會2011年拒絕為Orphacol頒發(fā)許可；但歐洲常設(shè)法院于2013年7月撤銷了此決議，為歐洲委員會9月份批準Orphacol鋪平了道路。

Zeria制藥公司于2013年3月在日本推出了磷酸二氫鈉單水合物/無水磷酸鈉復(fù)方顆粒（INKP-102，Phosribbon?），這種治療低磷血癥的口服藥成為在該國首個上市的口服磷酸鹽。Phosribbon 常配合活化維生素 D 治療低磷血癥。Zeria公司是在收到“高醫(yī)療需求未批準藥物和適應(yīng)證評審委員會”要求之后開發(fā)此藥的。Phosribbon在日本用于此適應(yīng)證獲得罕用藥認定資格，自2001年開始上市，作為結(jié)腸鏡檢查之前清潔結(jié)腸的瀉藥。

17 中毒和藥物依賴治療藥

歐洲委員會在 2013年2月批準了納美芬（nalmefene，Selincro?；BioTie Therapies/Lundbeck 公司）用于減少酒精依賴成人患者的酗酒量，該藥于同年4月在歐洲首批市場（挪威、芬蘭、波蘭、波羅的海諸國）上市。納美芬是按照“按需”使用原則研制的，當患者感覺有飲酒風險時每日服用1片。Lundbeck 公司擬將其作為一種新穎治療概念（包括圍繞減少飲酒量和治療依從性的持續(xù)社會心理支持）中的部分用藥。該上市許可適用于歐盟全體27個成員國，基于3 項關(guān)鍵性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果，評價了2 000 例左右酒精依賴患者使用納美芬的療效和安全性。在這些試驗中，該藥有效減少了酗酒高風險患者的飲酒量。具體而言，納美芬治療受試者在第1個月的總飲酒量降低了40%，6個月后大概減少60%。納美芬是一種獨特的雙重作用阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，作用于大腦激勵系統(tǒng)，酒精依賴患者這一系統(tǒng)失調(diào)。根據(jù)新的歐洲批準，該產(chǎn)品適用于減少酗酒高風險（定義是男性超過 60 g·d-1，女性超過 40 g·d-1）酒精依賴成人患者的飲酒量，而無軀體戒斷癥狀且不需要立即解毒。這是納美芬的一個新適應(yīng)證，該藥于1995年由Baker Norton 公司首次上市，用于治療阿片藥物過量。

2013年3月，美國FDA批準了Cangene公司的肉毒抗毒素[馬]7價 [A、B、C、D、E、F、G]（Bat?）治療在明確或懷疑接觸 A、B、C、D、E、F或G亞型肉毒抗毒素后表現(xiàn)出肉毒中毒體征的患者。該抗毒素獲得了FDA罕用藥認定資格，從馬血漿提取而來，含有中和導(dǎo)致肉毒中毒的7種肉毒桿菌神經(jīng)毒素血清型的抗體碎片混合物。開發(fā)這種抗毒素獲得了美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部 (HHS) 防范與應(yīng)對助理秘書處生物醫(yī)學高級研究開發(fā)局的支持，將由國家戰(zhàn)略儲備留存，并分發(fā)給疾病控制和預(yù)防中心 (CDC)藥物服務(wù)部。肉毒毒素由于毒性極強，并可能會致命，故美國將其定為生物恐怖威脅級別最高的物質(zhì)之一。按FDA動物法規(guī)研究了本品的功效，對人體實施療效研究不可行或不符合倫理時，該法規(guī)允許用對應(yīng)的動物模型證明其療效。這些結(jié)果提供了大量證據(jù)證明，抗毒素有理由可能讓肉毒中毒者受益。在40例健康人體志愿者中檢查了本品的安全性，還監(jiān)測了CDC實施的一項肉毒毒素治療計劃中試驗性接受抗毒素的228例患者。Cangene公司在第2季度開始向美國國家戰(zhàn)略儲備裝運Bat。