劉景杰　張建軍　趙文龍　付祿　廖清平　楊信太

【摘要】 目的：探討同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（TME）治療中低位局部進展期直腸癌的可行性及安全性。方法：選取2013年6月-2014年6月本院23例中低位局部進展期直腸癌患者，Ⅱ期（T3-4NoMo）11例，Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例，均接受術(shù)前同步新輔助放化療（術(shù)前放療總劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx；化療采用含希羅達方案2個周期）。同步新輔助放化療結(jié)束后4～8周行手術(shù)治療，遵循TME原則，并盡可能保肛。結(jié)果：22例患者均完成同步新輔助放化療，放化療期間3級毒副反應(yīng)總發(fā)生率為27.3%，無4級毒副反應(yīng)者。放化療后CR 2例、PR 14例、SD 4例；16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。同步新輔助放化療結(jié)束后4～8周，20例患者行根治性手術(shù)治療，其中12例行低位或超低位前切除術(shù)（Dixon術(shù)），7例行腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)），1例行Hartmann手術(shù)，保肛率為60.0%（12/20）。無一例發(fā)生圍手術(shù)期死亡，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。結(jié)論：同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展期直腸癌安全而有效，可以降低腫瘤分期、提高腫瘤切除率和保肛率，改善患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 直腸腫瘤； 新輔助療法； 同步放化療； 全直腸系膜切除術(shù)

中低位直腸癌占直腸癌的3/4，由于其起病隱匿，缺乏特異癥狀，多數(shù)患者一旦發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，以往的標(biāo)準(zhǔn)治療是行Miles手術(shù)，手術(shù)切除率低，且術(shù)后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于術(shù)前放療可使癌細胞產(chǎn)生不同程度的退行性變化、壞死以及淋巴管閉塞，癌周浸潤消失[1]。術(shù)前同步放、化療具有以下優(yōu)點：（1）術(shù)前腫瘤組織血供豐富，對放化療敏感性更高，療效更為確切；（2）可以降低腫瘤分期，提高根治性切除率及保肛率；（3）可避免術(shù)后放療引起的小腸損傷；（4）可降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[2]。因此認為對中低位局部進展期直腸癌行新輔助治療結(jié)合全系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）可以降低腫瘤分期、提高根治性切除率和保肛率以及減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。近年來術(shù)前同步放化療加TME手術(shù)、加或不加術(shù)后輔助化療的多學(xué)科綜合治療已成為可手術(shù)切除的局部中晚期直腸癌最佳的治療模式[2]。本院自2012年來開展同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位局部進展期直腸癌，取得了較好的療效。現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2014年6月本科收治的23例中低位局部進展期直腸癌患者。所有患者均符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)顯微直腸內(nèi)鏡檢查示腫瘤下緣距肛緣3～7 cm；（2）放療前腸鏡檢查并取組織活檢病理診斷為直腸腺癌；（3）CT或MRI增強掃描判斷腫瘤TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）或Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）；（4）全面檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；（5）無放化療和手術(shù)禁忌證；（6）初次治療，既住無盆腔放療史；（7）入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并嚴(yán)重的心、肺和腦血管疾病等化療和手術(shù)禁忌證；（2）術(shù)前已有遠處轉(zhuǎn)移；（3）不易控制的精神病史；（4）已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移無根治意義者。23例患者中，男14例，女9例；年齡33～72歲，中位年齡47歲；腫瘤下緣距肛緣平均4.4 cm；術(shù)前TNM分期Ⅱ期（T3-4NoMo）11例（46.7%），Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）12例（53.3%）；高分化腺癌2例，中分化腺癌14例，低分化腺癌6例，黏液腺癌1例。

1.2 治療方法 所有患者均接受同期放、化療新輔助治療，4～8周后根治性手術(shù)切除。

1.2.1 同步新輔助放化療 放射治療：采用6 MV-X直線加速器進行術(shù)前放療，全盆腔放療采用三維適形放療技術(shù)或常規(guī)盆腔3野或4野技術(shù)，瘤床加量采用三維適形放療技術(shù)，照射劑量全盆腔DT 40～46 Gy/20～23 Fx，瘤床區(qū)加量至50～56 Gy/25～28 Fx。靶區(qū)定義：全盆腔野包括：CT或MRI所見瘤床、直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)血管周圍淋巴引流區(qū)以及骶3上緣以上的髂外和部分髂總血管周圍的淋巴引流區(qū)，上界：第緣腰椎椎體下緣，下界依據(jù)腫瘤的下界水平分別定于閉孔下緣或肛門水平。瘤床小野：CT或MRI所見瘤床（GTV，包括原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié)）基礎(chǔ)上外放1 cm。同步化療：方案采用希羅達單藥化療或XELOX方案化療 （奧沙利鉑100 mg/m2，希羅達800～1000 mg/m2靜脈滴注），每3周重復(fù)1次，平均化療2個周期。

1.2.2 TME直腸癌根治術(shù) 同步新輔助放化療后4～8周在全麻下行手術(shù)治療，盡可能遵循TME原則，根治前提下盡可能保肛手術(shù)，術(shù)后病理評價病理分期，記錄術(shù)后并發(fā)癥。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 同步新輔助放化療后4周、術(shù)后分別評價腫瘤退縮情況，按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[2]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。同時，放化療期間放化療后2周內(nèi)，每周記錄相關(guān)毒性反應(yīng)。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0，NCI CTC 3.0）評價同步新輔助放化療的相關(guān)毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療依從性 在治療過程中有1例患者因經(jīng)濟原因未能按計劃完成放化療，另2例未回院手術(shù)治療外，可評價病例20例。在補液支持及對癥處理后，均能順利完成放化療，并接受手術(shù)治療，可收集完整的臨床資料進行評估。新輔助治療與手術(shù)時間間隔常規(guī)放療后4～8周，其中2例患者時間間隔超過8周。

2.2 同步新輔助放化療的毒副反應(yīng) 主要為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應(yīng)，1～2級毒副反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，3級發(fā)生率為27.3%，無4級不良反應(yīng)發(fā)生。其中消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉，血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)則以中性粒細胞減少為主，22例患者中3級中性粒細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐以及皮膚反應(yīng)發(fā)生率分別為：13.6%、18.2%、9.1%和9.1%，見表1。無一例患者因同步新輔助放化療而無法手術(shù)或死亡。

2.3 同步新輔助放化療后臨床TNM分期的變化 新輔助治療前，可評價的20例患者中Ⅱ期（T3-4NoMo）9例（45%）、Ⅲ期（T1-4N1-2Mo）11例（55%）；新輔助治療后，CR 2例、PR 14例、SD 4例， 16例（80%）患者的臨床TNM分期下降。

2.4 根治性切除率和保肛率 本組20例患者均在全麻下行手術(shù)治療，7例為Miles手術(shù)（腹-會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)），12例行直腸癌低位前切除+腸吻合術(shù)，1例行Hartmann手術(shù)。所有20例患者的腫瘤根治性切除率為99.5%（19/20），保肛率為60%（12/20）。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥 粘連性腸梗阻1例、切口延遲愈合1例、吻合口漏1例、切口感染1例、肺感染1例，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為20%（4/20）。除1例切口創(chuàng)面遷延不愈者住院時間達3周外，其他患者的術(shù)后住院時間均無明顯延長，該患者術(shù)后1個月方完全愈合。20例患者無一例發(fā)生圍手術(shù)期死亡。

3 討論

由于直腸與盆腔結(jié)構(gòu)和臟器間的間隙太小、直腸無漿膜包裹以及手術(shù)切除時因技術(shù)難度而難以獲得較寬的手術(shù)切緣等解剖因素，Ⅱ期（T3-4，淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）或Ⅲ期直腸癌（T1-4N+，淋巴結(jié)陽性，無遠處轉(zhuǎn)移）患者單純手術(shù)治療后局部復(fù)發(fā)危險高達30%～50%，是限制其療效的主要原因[3]。因此，手術(shù)結(jié)合放、化療的綜合治療便成為必要的選擇。

相對術(shù)后放化療，新輔助治療具有許多優(yōu)點：（1）術(shù)前腫瘤組織血供未破壞，對放、化療更敏感；（2）術(shù)前治療可能通過控制、減小原發(fā)灶使腫瘤降期，降低手術(shù)難度，增加根治切除率和保肛率，減少手術(shù)創(chuàng)傷；（3）降低腫瘤細胞活性，減少醫(yī)源性轉(zhuǎn)移；（4）通過手術(shù)前后腫瘤分期的變化和手術(shù)標(biāo)本的病理變化，了解腫瘤對放化療的敏感性，有利于指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的選擇合適。已有數(shù)據(jù)顯示，患者的直腸癌術(shù)前新輔助治療后50%～60%的直腸癌患者腫瘤降期，PCR率高達5%～20%，淋巴轉(zhuǎn)移減少10%～40%，局部復(fù)發(fā)率減少10%[4-5]。

近年來，較多大型隨機臨床研究的結(jié)果均證實了術(shù)前聯(lián)合放化療在可切除直腸癌治療中的優(yōu)效性。這些研究一致認為，術(shù)前放療無論是短程放療（5×5 Gy）還是長程放療（45 Gy/25次）、同期放化療均可使腫瘤術(shù)前降期，從而顯著提高術(shù)后腫瘤控制率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，而術(shù)前同期放化療優(yōu)于術(shù)前單純放療及術(shù)后同期放化療，且毒副反應(yīng)較單純手術(shù)加重但輕于術(shù)后放化療。部分研究結(jié)果還提示術(shù)前同期放化療可使中低位直腸癌保肛手術(shù)成為可能，提高保肛率而改善術(shù)后生存質(zhì)量[6]。盡管多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)新輔助治療提高總生存率，但歐洲的3項隨機對照研究的長期隨訪結(jié)果提示術(shù)前短程放療一定程度上可提高生存率[7-9]；而術(shù)前術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而行根治切除的患者中，術(shù)后病理分期為ypT0-2的患者可從術(shù)后輔助化療中獲得顯著的DFS和總生存優(yōu)勢[4]。

至于術(shù)前放化療中化療藥物方案，目前普遍認可5-FU持續(xù)靜滴為標(biāo)準(zhǔn)方案。隨機研究指出5-FU持續(xù)靜滴不劣于5-FU推注/LV方案，3個以5-FU為基礎(chǔ)的不同化療組間的局部控制率和生存率均無差異[10]。近來有幾項研究證實在直腸癌術(shù)前同期放化療中，卡培他濱等效于5-FU而奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用不能提高病理完全緩解率、保肛率和外科降期率，卻增加了毒性[11-12]。專家組認為對那些能夠接受自我口服化療、依從性良好的患者，卡培他濱是靜脈輸注5-FU 的一種可以接受的替代治療選擇。中山大學(xué)腫瘤防治中心肖林等[13]系統(tǒng)回顧近年文獻認為，新的化療藥物中希羅達在局部進展期直腸癌新輔助放化療中的地位已普遍獲得公認，且有取代常規(guī)5-Fu趨勢，而奧沙利鉑、伊立替康及生物靶向類藥物在其中的作用卻存在明確爭議，臨床獲益有限，考慮可能為多種藥物核心增敏機制潛在拮抗所致，彼此藥物之間或靶點藥物與放射線之間的相互作用機制研究、新的治療反應(yīng)預(yù)測靶點及合適個體的篩選，可能是今后發(fā)展方向。

2010年以來，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床治療指南及中國直腸癌治療指南均推薦對術(shù)前分期為T3～4和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者首選“新輔助放化療+TME手術(shù)治療+術(shù)后輔助化療”的治療模式。NCCN指南還將卡培他濱聯(lián)合放療與5-FU輸注聯(lián)合放療均作為新輔助放化療中有關(guān)化療藥物選擇的I類推薦。而對于放療模式，國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者主張將盆腔劑量控制在45.0 Gy～50.4 Gy/25～28次，放療結(jié)束后6～8周手術(shù)。而歐洲學(xué)者更傾向于短程放療（25 Gy/5 d），放療結(jié)束后1周手術(shù)[2]。

但關(guān)于直腸癌新輔助放化療與手術(shù)的間隔時間仍有較多爭議。You等[14]回顧分析291例新輔助放化療結(jié)合手術(shù)治療的直腸癌臨床數(shù)據(jù)認為，放化療與手術(shù)的時間間隔對于不同分期及放化療敏感性者的預(yù)測價值不一致.對于術(shù)后病理分期ypT0-2N0患者，間隔≤7周組與>7周組5年OS、DFS、局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率相近。而對于ypT3-4NO患者， 兩組OS及DFS仍無顯著差異，但長間隔組的局部復(fù)發(fā)率更高，且多因素分析也顯示間隔>7周為不利因素。ypT0-4N+患者長間隔組的OS及DFS均低于短間隔組，而多因素分析也顯示放化療與手術(shù)間隔時間與DFS，特別是LRFS，顯著相關(guān)。因此筆者建議進行設(shè)計科學(xué)的臨床研究細分恰當(dāng)?shù)男螺o助放化療與手術(shù)的時間間隔。而Zeng等[15-16]的回顧分析得出的結(jié)論則相反，認為大于7周的間隔時間有利于提高病理完全緩解率、保肛率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。Foster等[17]對15項相關(guān)研究進行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，7項研究中4項顯示延長間隔時間病理完全緩解率顯著升高。8項研究中3項報道延長間隔時間提高腫瘤降期率。分析未顯示手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、保肛率、遠期復(fù)發(fā)及生存等與間隔時間長短呈相關(guān)性變化。筆者認為，目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍有限，不足以得出一個明確的令人信服的新輔助放化療與手術(shù)的間隔時間，大于6～8周的間隔時間可能有利。國內(nèi)多家臨床機構(gòu)已先后開展該治療模式的探索性研究并報道了研究結(jié)果。

本院自2012年開始探索了此種綜合治療模式，本課題旨在探討同步新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療中低位局部進展直腸癌的療效及安全性。采用目前國內(nèi)外常用的常規(guī)分割放療，劑量46～50Gy/5～6周。同期化療本課題組選擇了低毒、便利的口服含希羅達方案，以希羅達單藥為主，對于年輕體質(zhì)耐受性好的患者則選用聯(lián)用奧沙利鉑的XELOX方案。根治性手術(shù)采用TME技術(shù)。同步新輔助放化療后，本組可評估的20例患者中CR 2例、PR 14例、SD 4例，病理CR率10%，臨床降期率為80%，手術(shù)切除率99.5%，保肛率60.0%。術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為20%（4/20）。主要毒副反應(yīng)為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚反應(yīng)，1～2級不良反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，3級不良反應(yīng)發(fā)生率為27.3%，無4級不良反應(yīng)發(fā)生。上述結(jié)果說明本課題組開展的新輔助同期放化療可降低了腫瘤分期、提高手術(shù)切除率及保肛率，毒副反應(yīng)輕度可耐受。與國內(nèi)同類研究的結(jié)果接近[18-19]。

總之，術(shù)前放療或放化療可顯著降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率及保肛手術(shù)率，且嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低，術(shù)后并發(fā)癥未增加，安全性良好。值得進一步開展和探索。

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（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：石亞飛）