敖慧++曹小玉

摘要：目的通過比較附子毒性古今認(rèn)識(shí)，為現(xiàn)代附子毒性研究提供重要研究方向和思路。方法對(duì)古代和現(xiàn)代文獻(xiàn)中附子毒性的基本認(rèn)識(shí)、毒效關(guān)系與禁忌癥、用藥劑量、控毒方法、解毒方法等方面進(jìn)行比較，梳理出古今附子毒性認(rèn)識(shí)的異同。結(jié)果古今在附子的基本認(rèn)識(shí)、毒效關(guān)系與禁忌癥、配伍控毒等方面無明顯差異，且現(xiàn)代研究可補(bǔ)充和完善古代認(rèn)識(shí)。而在用藥劑量、其他控毒方法、中毒解救等方面有一定差異。結(jié)論現(xiàn)代研究應(yīng)在用藥劑量、炮制方法、煎煮法等方面加強(qiáng)研究力度。

關(guān)鍵詞：附子；毒性；古今認(rèn)識(shí)

doi: 10.3969/j.issn.2095-5707.2014.03.019

Comparison of Recognition on the Toxicity of Fuzi in the Ancient and Modern Times

Ao Hui, Cao Xiaoyu*

(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan 611137, China）

Abstract: Objective To provide an important research direction and some ideas for modern researches on toxicity of Fuzi by comparing the toxicity recognition recorded in the ancient and modern literature. Methods This article compared the toxicity recorded in the ancient and modern literature from the aspects of the basic recognition, the relationship of toxicity-effect, the contraindications, the dosage, the toxicity controlling methods, detoxifying methods, etc, and sorted out the differences and similarities of the recognition on the toxicity of Fuzi in the ancient and modern times. Results This article explained that in the ancient and modern times, the basic recognition, the relationship of toxicity-effect, the contraindications, and the compatibility of Fuzi showed no remarkable differences, and the modern researches could supplement and perfect the ancient understanding. However, there were also some differences in the dosage, the other toxicity controlling methods, detoxifying methods and so on. Conclusion The modern researches should focus on the dosage, the processing methods and the decoction of Fuzi.

Key words: Fuzi; toxicity; recognition in the ancient and modern times

附子為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，味辛、甘，性熱，有毒，具有回陽救脫、溫腎助陽、散寒止痛的功效。被明代大醫(yī)家張景岳稱為“藥中四維”，扶陽派醫(yī)家祝味菊更稱其為“百藥之長”。但因其毒性明顯，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用?，F(xiàn)對(duì)古代及現(xiàn)代本草關(guān)于附子毒性的認(rèn)識(shí)作一梳理，以期為現(xiàn)代附子毒理學(xué)研究提供一定的參考和啟示，使附子更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

1基本認(rèn)識(shí)

附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，列為下品。附子

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2012CB723502)；“十二五”支撐計(jì)劃（2010BAE00406）

第一作者：敖慧，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師，研究方向：中藥藥理與物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: aohui2005@126.com

*通訊作者：曹小玉，研究館員，研究方向：中醫(yī)藥情報(bào)研究。E-mail: cdzycxy@126.com

的毒性早在《淮南子》[2]就有記載：“天雄、烏喙最兇險(xiǎn)。”關(guān)于附子性能特點(diǎn)，《名醫(yī)別錄》[3]言：“味甘，大熱，有大毒。”《開寶本草》[4]言：“味辛、甘，大熱，有大毒?！薄稖罕静荨穂5]云：“氣熱味大辛，純陽。辛甘溫大熱，有大毒。”由此可見，自古以來附子的毒性已被廣大醫(yī)家所認(rèn)識(shí)?！侗静萁?jīng)疏》[6]點(diǎn)出了其性能特點(diǎn)與生長環(huán)境的關(guān)系，言“附子全稟地中火土燥烈之氣，而兼得乎天之熱氣，故其氣味皆大辛大熱，微兼甘苦而有大毒”。關(guān)于附子中毒的臨床表現(xiàn)，清?張志聰在《本草崇原》中記載：“服之必發(fā)火而癰毒頓生；服之必爛五臟，今年服之，明年毒發(fā)?！盵7]

現(xiàn)代普遍認(rèn)為，附子辛、甘，熱，有毒[8]。善用附子的扶陽派醫(yī)家多認(rèn)為，附子毒性與生長環(huán)境有 關(guān)[9]。臨床報(bào)道表明，附子中毒的毒性主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。如口唇、舌及肢體麻木，胸悶，呼吸困難，頭暈，心慌，咽喉、食管、胃部燒灼感，惡心嘔吐，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克、心律失常、昏迷，甚至死亡[10]。與古代所言有相似之處。除此以外，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)附子的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為酯溶性生物堿特別是雙酯型生物堿，水溶性生物堿為其控毒成分[11]。

2毒效關(guān)系與禁忌癥

《本草新編》[12]指出附子毒性與藥效的關(guān)系，即“附子之妙，正取其有毒也……而陽毒非附子不勝任。以毒治毒，而毒不留，故一祛寒而陽回，是附子正有毒以祛毒，非無毒以治有毒也”。但附子是否出現(xiàn)毒性反應(yīng)因人而異，如《本草綱目》[13]記載：“有人才服錢匕即發(fā)燥不堪，而昔人補(bǔ)劑用為常藥若此數(shù)人……此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也?！币虼藲v代本草亦告誡臨床慎用，用之不當(dāng)可致死，如明代李時(shí)珍在《本草綱目》[13]記載：“烏附毒藥，非危病不用?！币嘤嗅t(yī)家明確提出附子的毒性來自于臨證用藥不當(dāng)，如《景岳全書》[14]提到：“雖云有毒，而實(shí)無大毒，但制得其法，用得其宜，何毒之有？”歷史上很多附子中毒乃至致死事件多因?yàn)楦阶诱`用，如《本草征要》[15]提到：“若非陰寒寒濕，陽虛氣弱之病，而誤用于陰虛內(nèi)熱，禍不旋踵?！薄兜门浔静荨穂16]記載：“若血虛生熱，熱生風(fēng)者，投之立斃?！薄兑幏謩穂17]云：“一切陽癥、火癥、熱癥、陰虛內(nèi)熱血液衰少癥。均忌?！庇纱丝梢?，古人認(rèn)為，附子的偏性既可為“藥”，亦可為“毒”。個(gè)體的體質(zhì)因素和辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致附子作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》運(yùn)用有毒中藥“有故無殞，亦無殞也”的指導(dǎo)原則，在附子臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)牢固樹立“證”和“辨證論治”的概念，嚴(yán)禁將附子應(yīng)用于陰虛和熱證患者。另外，《本草蒙筌》[18]記載：“孕婦忌煎，墮胎甚速。”

目前，附子的毒效相關(guān)性和禁用于陰虛內(nèi)熱和熱癥患者的觀點(diǎn)已在業(yè)內(nèi)形成共識(shí)[9]。陳學(xué)習(xí)[19]用疼痛、炎癥及虛證等模型動(dòng)物研究附子毒性，結(jié)果表明，附子對(duì)各模型動(dòng)物具有止痛、抗炎、補(bǔ)虛的功效，且對(duì)模型動(dòng)物的急性毒性比正常動(dòng)物明顯為低，這一定程度上印證了附子的毒效相關(guān)性。梁汝圣等[20]研究表明，附子對(duì)陰虛、陽虛大鼠的毒性存在差異。附子對(duì)陽虛動(dòng)物模型有正性干預(yù)作用，能糾正其陽虛的情況而對(duì)動(dòng)物的毒性作用小于治療作用。反之附子對(duì)陰虛動(dòng)物模型則有負(fù)性干預(yù)作用，加重了其陰虛癥狀，毒性作用大于治療作用。這也從實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)了附子禁忌癥的正確性。由此可以看出古今醫(yī)家在附子毒效關(guān)系與禁忌癥這一問題上無明顯爭議，且現(xiàn)代研究為古代醫(yī)家的觀點(diǎn)提供了更為充足的理論支持。

3用藥劑量

張仲景在《傷寒雜病論》中用大量炮附子時(shí)，用于溫經(jīng)逐濕止痛，重在祛邪；用一般量或少量時(shí)，則意在扶正。另外，仲景亦認(rèn)為附子用量要因人而異，曰：“附子三枚，恐多也，虛弱家及產(chǎn)婦宜減之?！惫糯静莞阶佑昧慷嘣谄咤X～1大枚，約15～50 g。如《本草述鉤元》[21]載：“久冷反胃，大附子一個(gè)，坐磚上，四面著火，漸逼，以生姜自然汁淬之，再逼再淬，約姜汁盡半碗乃止，研末，每服一錢，粟米飲下，三服瘥?！薄疤摵?。附子一個(gè)，炮去皮臍，鹽水浸良久，澤瀉一兩，每服四錢，水一盞半，燈心七莖，煎服愈。”《本草品匯精要》[22]：“一枚重七錢者，炮去皮臍為末，每服四錢水兩盞，合鹽半錢，煎取一盞，溫服療霍亂大瀉不止。”但歷代本草鮮有記錄因附子用量過大而出現(xiàn)毒性問題。

一般認(rèn)為，附子用量為3～15 g，相比古代，劑量偏小[8]。目前扶陽派醫(yī)家多認(rèn)為附子常用劑量在30～60 g。而對(duì)于心衰等危急重癥附子的起始用量在45～75 g之間，甚至可用到100～450 g。李可老中醫(yī)行醫(yī)一生使用附子超過500 kg以上，無一例中毒[9]。但扶陽派醫(yī)家對(duì)附子用量的把握必須建立在辨證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上。如老中醫(yī)李可主張陽虛用小劑，陽衰用平劑，格陽用平劑，亡陽用中劑，垂死用大劑[9]。但這樣的用量標(biāo)準(zhǔn)并沒有相關(guān)的研究支持。因此，對(duì)于臨床經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生而言，附子一般從小量開始，逐漸加量，以減輕其毒性。

4控毒方法

4.1炮制

古代本草多認(rèn)為可用炮制法解生附子之毒。但除醫(yī)圣張仲景急救回陽用生附子，亦有認(rèn)為可以用生附子入藥的醫(yī)家。如《本草綱目》[13]曰：“附子生用則發(fā)散，熟用則峻補(bǔ)?！薄侗静菅芰x補(bǔ)遺》[23]指出：“予每以童便煮而浸之，殺其毒且可助下行之力，入鹽尤捷?！薄侗静輦湟穂24]曰：“水浸，面裹煨，令發(fā)坼，乘熱切片，炒黃，去火毒用。又法，甘草二錢，鹽水、姜汁、童便各半盞，煮熟用。”《本草蒙筌》[18]提及：“制宗陶氏槌法，以刀去凈皮臍。先將姜汁鹽水各半甌，入砂鍋緊煮七沸；次用甘草黃連各半兩，加童便緩煮一時(shí)?！薄毒霸廊珪穂14]對(duì)以上炮制方法提出質(zhì)疑：“夫附子之性熱而剛急，走而不守，土人腌以重鹽，故其味咸而性則降……若制以黃連，則何以藉其回陽？若制鹽水，則反以助其降性。若制以童便……是藥未入口，而先受其害，且其沉降尤速，何以達(dá)脾？惟是姜汁一制頗通……此法為良”。《本草從新》[25]亦指出：“唯用甘草湯泡浸，則毒解而力不減，允為盡善矣。”可見古代附子炮制方法繁多，各有優(yōu)劣，以火炮和液體輔料制為主，難以統(tǒng)一和規(guī)范。

《中華人民共和國藥典》（2010年版）（以下稱《中國藥典》）[8]以炮制后的附子入藥。世面上已經(jīng)很難看到生附子銷售，這與生附子毒性高于制附子且難以保存有關(guān)。但有研究證實(shí)，生附子毒性最大，而強(qiáng)心作用和耐缺氧作用最強(qiáng)[26]。亦有醫(yī)家遵循古法，使用生附子入四逆散制成四逆顆粒，治療腎陽虛證效果優(yōu)于制附子制劑，并申請(qǐng)了國家專利[27]。另外，目前炮制主要有鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、炮附子等品種，保留了古法中浸泡、鹽制、甘草制、黑豆制、姜制等方法。古人認(rèn)為附子不宜用黃連、童便炮制，因此，現(xiàn)代附子炮制中早已廢除。目前《中國藥典》認(rèn)可的主要炮制品種其炮制過程都涉及膽巴減毒這一步驟。余蔥蔥[28]研究結(jié)果表明，泡膽巴可促進(jìn)雙酯型烏頭類生物堿水解。且膽巴所含的Mg2+可治療毒性物質(zhì)所導(dǎo)致的心律失常。但有學(xué)者認(rèn)為前炮制方法較多地側(cè)重于減毒，而不注重存效，造成炮制過度的現(xiàn)象。且市場上流通的制附子可能普遍存在著退膽巴不全，用含劇毒化工原料退附子皮等問題，較古代附子毒性問題增加了新內(nèi)容[9]。因此，將物質(zhì)基礎(chǔ)研究、安全性研究、藥效研究相結(jié)合，完善附子的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究特別是各炮制品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，把指紋圖譜技術(shù)、膽巴含量和外源性毒性物質(zhì)檢測納入附子有效性與安全性控制體系，可能在附子安全性控制中起到?jīng)Q定性意義。

4.2配伍解毒方法

《經(jīng)史證類備急本草》[29]指出：“俗方每用附子，皆須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也。”《本草求真》[30]曰：“畏人參、黃芪、甘草、防風(fēng)、犀角、綠豆、童便。反貝母、半夏、栝蔞、白芨、白薟。”而《景岳全書》[14]更明確了用甘草解毒的原因：“其所以必用甘草者，蓋以附子之性急，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解；附子之性走，得甘草而益心脾；附子之性散，得甘草而后調(diào)營衛(wèi)?！?/p>

《中國藥典》[8]認(rèn)為，附子不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞、白及同用。這與本草類似。而在配伍方面，現(xiàn)代醫(yī)家使用附子時(shí)，多與甘草、人參、生姜、干姜、大黃等配伍，起到增效解毒的作用。已有多項(xiàng)研究從生物活性和物質(zhì)基礎(chǔ)等多方面說明了附子配伍減毒的內(nèi)在機(jī)制。如胡一冰[11]、余蔥蔥[28]研究表明，甘草皂苷對(duì)附子酯溶性生物堿所致動(dòng)物心律失常模型有拮抗作用；甘草中的甘草苷和甘草酸銨可通過酸性基團(tuán)與生物堿結(jié)合成鹽改變附子有毒生物堿的存在形式，發(fā)揮協(xié)同抑制作用。這些研究成果的取得，為古代本草提及的附子配伍解毒理論提供了更為科學(xué)的證據(jù)。

4.3水煎解毒方法

古代醫(yī)家非常重視附子的煎煮方式。醫(yī)圣張仲景在其《金匱要略》[31]和《傷寒雜病論》[32]湯劑中應(yīng)用炮附子的煎煮方法較多的為“以水八升，煮取三升”；其次是“以水六升，煮取三升”，“以水七升，煮取三升”。生附子使用煎煮方法最多的是“以水三升，煮取一升二合”，其次是“以水三升，煮取一升”?！吨夂髠浼狈健穂33]和《太平惠民和劑局方》[34]中記載的附子煎煮方式與仲景類似。一般都采用與諸藥共煎的方式。

現(xiàn)行中藥學(xué)教材認(rèn)為，附子宜先煎0.5～1 h，以不麻口為度[35]。這與古代煎煮方式有一定差異。對(duì)此，有學(xué)者認(rèn)為附子經(jīng)過炮制或與姜、草同煎且其用量不大于姜、草用量時(shí)可不必先煎，一般不會(huì)引起中毒[36]。另外，對(duì)于煎煮解毒的機(jī)制，研究表明，雙酯型烏頭類生物堿高熱水解后變?yōu)槎拘暂^小的苯甲酰烏頭胺，其毒性為原有物質(zhì)的1/2 000。一般煎煮2 h可水解完全[37]。

5中毒后解毒方法

《本草蒙筌》[18]指出：“倘誤中人，甘草急嚼。藍(lán)青萍草，亦可解之。”《本草備要》[24]談到：“黃連、犀角、甘草煎湯解之，黃土水亦可解。”《得配本草》[16]言：“中其毒者，生甘草、犀角、川連，煎湯服之可解?！?/p>

現(xiàn)代中醫(yī)界除沿用古法中藥解毒外，還用西醫(yī)方法進(jìn)行催吐和對(duì)癥處理[10]。其處理手段較古時(shí)豐富，效果更佳。

綜上，歷代本草多認(rèn)為附子有毒，且毒性與其藥效關(guān)系密切，毒性表現(xiàn)與病理狀態(tài)有關(guān)，并可通過炮制、配伍等方法解毒?，F(xiàn)代對(duì)附子毒性的認(rèn)識(shí)既傳承了古代理論，又在此基礎(chǔ)上與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合，有所發(fā)揚(yáng)，但在用藥劑量和炮制方法等方面存在一定異議，可積極深入研究病、證、劑量、炮制品種、物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效、安全性等之間的相互關(guān)系，建立更為全面、客觀、高效、實(shí)用的附子控毒體系，使最有用又最難用之附子更好地服務(wù)于臨床。

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（收稿日期：2014-02-09，編輯：魏民）