于鳳波等

[摘要] 目的 設(shè)計并合成新型表面活性劑用于潛在難溶性藥物載體。 方法 設(shè)計并合成結(jié)構(gòu)中具有雙親成分的表面活性劑，通過傅立葉紅外分光光度法（FT-IR）及核磁共振波譜法（1H-NMR）對所合成的終產(chǎn)物進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)表征，對所合成表面活性劑于不同溶劑中的溶解性能、臨界膠束濃度（CMC）及親水親油平衡值（HLB）進(jìn)行測定。 結(jié)果 得到結(jié)構(gòu)確證目標(biāo)終產(chǎn)物，有機(jī)溶劑對所得產(chǎn)物的溶解能力大小分別為乙醚>氯仿>乙醇>甲醇；電導(dǎo)法測定CMC值為6.00 mg/mL，表面張力法測定CMC值為5.71 mg/mL；HLB值在6～10之間。 結(jié)論 該表面活性劑可作為潛在的難溶性藥物載體應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 表面活性劑；難溶性藥物；載體

[中圖分類號] TQ423 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0082-05

Design and synthesis of a novel surfactant

YU Fengbo1 MU Qingchun1，2 ZHAO Wanxin3

1.Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang 157011， China； 2.The First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun 130000， China； 3.The Second Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang Province， Mudanjiang 157011， China

[Abstract] Objective To design and synthesize a novel surfactant in the insoluble drugs. Methods The surfactant with amphipathicity structure was synthesized and characterized by FT-IR and 1H-NMR. The solubility of the final product in different solvents， critical micelle concentration （CMC） value and the hydrophile-lipophile balance value （HLB） were detected in the study. Results A novel surfactant was synthesized and identified finally. The ability of solubility in different solvents of the final product was ether > chloroform > alcohol > methanol. The CMC value detected by the conductance method was 6.00 mg/mL and was 5.71 mg/mL detected by the surface tension method. The HLB value was between 6 to 10. Conclusion The novel surfactant synthesized in the study is aimed to using for the delivery of the indissolvable drugs in the future study.

[Key words] Surfactant； Indissolvable drugs； Vehicle

藥物給藥方式有多種途徑，其中最常見的是口服給藥，而口服藥物的吸收受藥物的溶解性、溶出度、解離度、黏膜的透過性、首過效應(yīng)等許多因素的影響[1]。其中，藥物的溶解性是影響藥物口服吸收至關(guān)重要的影響因素。研究表明，在藥品開發(fā)流水線中水溶性差的藥物大約占40%，在藥物合成高通量篩選過程中大約占60%，很大一部分具有高效藥理性質(zhì)的化合物在實驗室研究階段就不得不被放棄[2]。

膠束是膠體分散系中的締合膠體，由表面活性劑溶于水中所形成，具有獨特的親水性外殼和疏水性內(nèi)核結(jié)構(gòu)，主要用于包載難溶性藥物，如難溶性抗癌藥、甾體藥物、抗生素、脂溶性維生素等。構(gòu)成膠束的最基本物質(zhì)就是表面活性劑，其中雙子型表面活性劑研究始于20世紀(jì)70年代[3]，正式命名于1991年[4]，與傳統(tǒng)表面活性劑相比，雙子型表面活性劑具有更優(yōu)良的性能：易吸附在氣/液表面，可有效地降低水的表面張力；易聚集生成膠團(tuán)，有更低的臨界膠束濃度（CMC）；優(yōu)良的潤濕性能等諸多優(yōu)勢[5]。由于雙子型表面活性劑具備易聚集成膠團(tuán)的性質(zhì)，因此在藥劑學(xué)研究中可將其作為難溶性藥物及不穩(wěn)定藥物的潛在載體進(jìn)行開發(fā)。本研究擬通過設(shè)計并合成新型雙子型表面活性劑，作為難溶性藥物的潛在增溶載體來達(dá)到提高藥物溶解度與生物利用度的目的。

1 儀器與試劑

LG-3型多用冷凍干燥機(jī)（寧波市莊橋機(jī)電廠）；Bruker IFS-55型傅立葉紅外光譜儀（日本）；ARX-300型核磁共振儀（日本）；ZHWY-103B恒溫振蕩器（上海智成分析儀器制造有限公司）；DST-A型電導(dǎo)儀（天津第二分析儀器廠）。

膽固醇氯甲酸酯（德國Acros Organics）；乳糖酸鈉（江蘇華峰化工有限責(zé)任公司）；強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂（鈉型，上海樹脂廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 氨基膽固醇[2-（Cholesteryloxycarbonylamino）ethylamine]的合成

稱取膽固醇氯甲酸酯（1.0 g）溶于二氯甲烷中，另量取1.5 mL乙二胺溶解于二氯甲烷和吡啶混合溶液中，再將膽固醇氯甲酸酯二氯甲烷溶液，邊攪拌邊緩慢滴加至乙二胺溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，減壓蒸發(fā)揮去溶劑。將產(chǎn)物于水-二氯甲烷溶液中進(jìn)行萃取，萃取后得到的有機(jī)層用蒸餾水反復(fù)洗滌后，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，所得溶液再次減壓蒸除溶劑得白色固體。

2.2 乳糖酸內(nèi)酯（Lactobiono-1，5-lactone）的制備

稱取乳糖酸鈉1.0 g，加水溶解，吸取此溶液約10 mL，放入經(jīng)處理的強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂（鈉型）柱中。待溶液全部進(jìn)入樹脂柱后，再加入蒸餾水沖洗，收集洗滌液（pH 3～4），冷凍干燥，得乳糖酸白色固體粉末，將此產(chǎn)物反復(fù)于甲醇和乙醇溶液中減壓蒸餾，使之轉(zhuǎn)換為乳糖酸內(nèi)酯。

2.3 終產(chǎn)物{[（Cholestan-3b-yl）-1-[2-（lactobionyl amido） ethylamido] formate，Chol-Lac}的合成

稱取2.0 g氨基膽固醇溶解于氯仿溶液中，完全溶解后將溶液滴加至乳糖酸內(nèi)酯（1.0 g）的甲醇溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)過夜。以薄層色譜檢測反應(yīng)是否完全（展開劑：氯仿-甲醇；顯色劑：硫酸鐵胺），反應(yīng)完全后減壓蒸餾蒸除溶劑，產(chǎn)物以甲醇、氯仿反復(fù)洗滌，室溫下干燥，得到白色固體狀終產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)見圖1，其中產(chǎn)率為74%（1.8 g）。

圖1 終產(chǎn)物Chol-Lac的結(jié)構(gòu)

2.4 結(jié)構(gòu)表征與結(jié)果

2.4.1 傅立葉紅外分光光度法（FT-IR） 采用Bruker IFS-55型紅外光譜儀對終產(chǎn)物的紅外光譜圖進(jìn)行測定，將終產(chǎn)物樣品和KBr粉末混和研磨壓片后進(jìn)行全譜掃描，掃描次數(shù)為256次，分辨率為2 cm-1。掃描結(jié)果見圖2。

結(jié)果顯示，終產(chǎn)物（Chol-Lac）紅外圖譜主要特征峰為（v/cm-1）：3376（br，OH）；2935（-CH2-）；1720（-C=O）；1540（-NH-）。其中內(nèi)酯的基準(zhǔn)峰υc=o 1735 cm-1在終產(chǎn)物的紅外光譜圖中已經(jīng)完全消失，由此可初步判斷終產(chǎn)物的生成。

2.4.2 核磁共振波譜法（1H-NMR） 采用Bruker ARX-300型核磁共振儀對終產(chǎn)物進(jìn)行1H-NMR（300 MHz）測定，以DMSO-d6為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)，終產(chǎn)物氫核磁共振特征峰歸屬見表1，表中對氫原子的標(biāo)記對應(yīng)于圖1中終產(chǎn)物碳原子的標(biāo)記。

表1 終產(chǎn)物Chol-Lac氫特征峰歸屬

由IR圖譜及1H-NMR圖譜可確證生成的終產(chǎn)物為[（Cholestan-3b-yl）-1-[2-（lactobionyl amido） ethylamido] formate，與所設(shè)計的表面活性劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)相符。

3 性質(zhì)研究

3.1 溶解性研究

溶解度是化合物的一種重要性質(zhì)，對所合成產(chǎn)物溶解度的研究對其在制劑中如何應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)作用。本研究分別測定了終產(chǎn)物于37℃蒸餾水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿中的溶解度。具體實驗方法如下：

37℃恒溫振蕩條件下，分別量取上述溶液（蒸餾水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿）各8.0 mL加入25 mL離心管中，再向其中分別加入過量的合成產(chǎn)物，擰緊管蓋，再用封口膜纏繞數(shù)圈盡量避免溶劑的揮發(fā)，恒溫振蕩48 h，用微量移液器精密量取1.0 mL樣品溶液置于1.5 mL EP管中，10 000 r/min離心15 min（水溶液除外），傾出上清液，精密量取0.8 mL，氮氣吹干（除乙醇溶液外），再加入乙醇重新溶解定容至10.0 mL后，根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果分別取一定量上述定容后溶液以乙醇溶液按照5倍（水）、0倍（甲醇）、2倍（乙醇）、10倍（氯仿、乙醚）繼續(xù)稀釋定容，再各取稀釋定容后溶液1.0 mL測定終產(chǎn)物的濃度（n=3），計算各溶劑中溶解度。

結(jié)果顯示，對所得產(chǎn)物的溶解能力為：乙醚[（57.15±2.50）mg/mL]>氯仿[（38.85±1.73）mg/mL]>乙醇[（8.83±0.14）mg/mL]>甲醇[（4.71±0.16）mg/mL]。實驗過程中發(fā)現(xiàn)終產(chǎn)物于水中溶解度不好，但經(jīng)超聲、長時間攪拌或震搖后可在水溶液中呈乳白色半透明溶液狀態(tài)存在，即形成膠束，經(jīng)考察這種溶液狀態(tài)可長期穩(wěn)定存在，但經(jīng)高速離心后，該狀態(tài)被破壞，溶液變澄清，測得的吸光值很低，因此無法計算其在水中的溶解度。本研究測得的水中溶解度為飽和水溶液靜置24 h后取上清液所得到的值，為（19.94±0.30）mg/mL。

3.2 CMC的測定

3.2.1 電導(dǎo)法測定CMC值 表面活性劑形成膠束的最低濃度稱為CMC。在CMC點上由于溶液的結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致其物理及化學(xué)性質(zhì)如表面張力、電導(dǎo)、滲透壓、濁度、光學(xué)性質(zhì)等與濃度的關(guān)系曲線出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)折。利用這一原理，本研究采用電導(dǎo)法測定了終產(chǎn)物的CMC值：采用DST-A型電導(dǎo)儀與DJS-1型鉑黑電極測定，測定前提前開通電導(dǎo)儀的電源預(yù)熱20 min，用0.010 mol/L KCl標(biāo)準(zhǔn)溶液標(biāo)定電導(dǎo)池常數(shù)； 精密稱取終產(chǎn)物Chol-Lac 0.900 g，用雙蒸水定容50 mL，分別量取不同體積以雙蒸水進(jìn)行稀釋，依次配制濃度為1.34～18.00 mg/mL不同的樣品溶液作為待測溶液；調(diào)節(jié)超級恒溫水?。?5±0.1）℃，用電導(dǎo)儀從稀至濃分別測定上述各樣品溶液的電導(dǎo)率。每次重新測量時，用被測溶液蕩洗電極和容器3次以上，每個溶液的電導(dǎo)率測3次以上，取平均值。測定結(jié)果見圖3。

結(jié)果顯示，終產(chǎn)物在濃度為6.00 mg/mL左右電導(dǎo)率值發(fā)生突變，但突變并不明顯，這可能是由于終產(chǎn)物在水溶液中可進(jìn)行電離的離子較少的原因，因此采用表面張力法對所合成終產(chǎn)物的CMC值再次進(jìn)行測定。

3.2.2 表面張力法測定CMC值 在溶液中，表面活性劑的濃度低于CMC時，溶液的表面張力隨表面活性劑濃度的增高急劇下降，當(dāng)表面活性劑達(dá)到CMC后，溶液的表面張力幾乎不再隨表面活性劑濃度的增高而改變或改變甚微。利用這一性質(zhì)，測定表面活性劑不同濃度水溶液的表面張力，作濃度對數(shù)與表面張力的關(guān)系圖，曲線轉(zhuǎn)折點相應(yīng)的濃度即為CMC。此法無論對表面活性強(qiáng)或弱的表面活性劑都具有相似的靈敏度，不受無機(jī)鹽的干擾，對離子型和非離子型表面活性劑都適用。本研究采用毛細(xì)高差法測定不同濃度終產(chǎn)物（Chol-Lac）的表面張力，根據(jù)表面張力與濃度的關(guān)系測量其CMC值。

首先采用雙蒸水配制不同濃度Chol-Lac溶液作為供試溶液，以韋氏密度天平測定各溶液密度值。取兩只內(nèi)徑不同的毛細(xì)管，使用前經(jīng)稀氫氧化鈉溶液、酒精和蒸餾水洗凈，固定毛細(xì)管高度。恒溫水浴控溫30℃，分別以讀數(shù)顯微鏡測量兩只毛細(xì)管在同種溶液（雙蒸水和不同濃度樣品溶液）的液面上升高度，反復(fù)測量3次，取平均值。每次測量后要反復(fù)洗滌毛細(xì)管，以洗耳球吹干。計算每個溶液中兩只毛細(xì)管的上升高度差Δh，根據(jù)公式1計算不同濃度終產(chǎn)物Chol-Lac溶液的表面張力：

由圖4可見，所合成表面活性劑Chol-Lac在濃度達(dá)到5.71 mg/mL后，隨著濃度的增加表面張力下降比較緩慢，這一結(jié)果與電導(dǎo)法測得值較為接近。

3.3親水親油平衡（HLB）值的測定

表面活性劑之所以能得到廣泛的應(yīng)用就是因為它的兩親性，其兩親性的相對大小稱為HLB值，HLB值是選擇和應(yīng)用表面活性劑的一個重要參考因素。表面活性劑在不同性質(zhì)溶液中所表現(xiàn)出來的活性，可由其HLB值來表示，HLB值的范圍為1～40，HLB值越低，表面活性劑的親油性越強(qiáng)；HLB值越高，表面活性劑的親水性越強(qiáng)。一般地，HLB大于10則認(rèn)為親水性好，HLB小于10則認(rèn)為親油性好。HLB值可作為選擇和使用表面活性劑的一個定量指標(biāo)，同時，根據(jù)表面活性劑的HLB值，也可以推斷某種表面活性劑可用于何種用途[6]。

通常通過表面活性劑在水中的溶解狀態(tài)可大致判斷其HLB值范圍。見表2。

表2 表面活性劑HLB值的范圍

注：HLB：親水親油平衡

本研究所合成產(chǎn)物在水中激烈振蕩后可形成穩(wěn)定的乳狀分散體，根據(jù)表2范圍可初步判定其HLB值應(yīng)在6～10之間。此外，由終產(chǎn)物氫核磁共振譜（表1）中親水基質(zhì)子和親脂基質(zhì)子的化學(xué)位移不同，分別可求出親水基和親脂基質(zhì)子峰高之和（ΣHW、ΣHO），計算出相對比值R，R=ΣHW/（ΣHO + ΣHW）（公式2）。

依經(jīng)驗式HLB=18.24R+1.8，求出HLB 值（以化學(xué)位移δ<2.5為疏水性質(zhì)子峰；δ>2.5為親水性質(zhì)子峰）。本實驗測得的親水基質(zhì)子峰高為12.5，親脂基質(zhì)子峰高為26.8，由公式2可算得HLB為7.60；同法計算乳糖酸的HLB值為18.4，膽固醇的HLB值為0.036。由計算結(jié)果可看出，乳糖酸是水溶性物質(zhì)，經(jīng)過修飾后，其水溶性降低，膽固醇為水難溶物質(zhì)，通過結(jié)構(gòu)中共價引入水溶性基團(tuán)后，其水溶性增加，二者的親水性和親脂性都得到了一定程度的改善。

4 討論

目前，解決藥物難溶性主要有兩條途徑：①提高溶解度，增加藥物溶出：提高難溶性藥物溶解度或溶出速率的常用方法有成鹽、改變藥物晶型、使用增溶劑或減小粒徑等；②應(yīng)用納米給藥系統(tǒng)，將藥物包入載體內(nèi)部，使藥物以載藥傳遞體形式被腸道吸收[7]。近年來，用于提高水難溶性藥物溶解度的方法有很多種，例如環(huán)糊精包合技術(shù)（藥物分子被包合或嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成超微粒分散物）[8]、共研磨技術(shù)（將超細(xì)粉碎技術(shù)與包合技術(shù)或固體分散技術(shù)結(jié)合起來的用于提高難溶性藥物溶出度）[9]、納米混懸技術(shù)（納米微粒藥物傳遞系統(tǒng)）[10]、固體分散技術(shù)（藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系）[11-12]、納米乳技術(shù)（由水、油、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成，粒徑為1～100 nm的均相分散體系）[13]、滲透泵制劑技術(shù)（以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)）[14]、納米結(jié)晶技術(shù)（將微米級的藥物顆粒通過研磨分散或沉淀結(jié)晶，使粒徑減小到亞微米級甚至毫微米級的技術(shù)）[15]、固體脂質(zhì)納米粒制劑技術(shù)（將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)）以及微粉化技術(shù)[16]等，這些技術(shù)不同程度上解決了因藥物難溶性引起的口服低吸收問題，提高了難溶性藥物的口服生物利用度。盡管如此，藥物的溶解度差仍然是藥物配方開發(fā)中的一個重大挑戰(zhàn)。由于難溶性新化學(xué)實體的不斷增加，為了使更多的化合物可轉(zhuǎn)化為臨床上有用的藥物，制劑研究者仍面臨著解決這些難溶性化合物溶解度問題的重要任務(wù)。

目前，為了解決這個問題，除上述所述諸多方法外，還有一種流行做法就是使用聚合物膠束作為增溶的輔料[17]。而構(gòu)成膠束的基本物質(zhì)就是表面活性劑，表面活性劑是一類即使在很低濃度時也能顯著降低表（界）面張力的物質(zhì)。其分子結(jié)構(gòu)均由兩部分構(gòu)成，分子的一端為親脂性的疏水基，分子的另一端為極性親水的親水基，兩類結(jié)構(gòu)與性能截然相反的分子碎片或基團(tuán)分處于同一分子的兩端并以化學(xué)鍵相連接，形成的一種不對稱的、極性的結(jié)構(gòu)，賦予了該類特殊分子既親水又親油，又不是整體親水或親油的特性，這種特有結(jié)構(gòu)通常稱之為“雙親結(jié)構(gòu)”。本文所合成的雙子型表面活性劑，以季銨鹽作為雙子型的親水基的頭部，兩端以六元環(huán)結(jié)構(gòu)及膽固醇部分圍繞季銨鹽的頭部自動形成囊泡，理論上可在溶液中形成膠束。

當(dāng)水中溶解的表面活性劑濃度較低時，呈單分子分散或被吸附在溶液的表面上達(dá)到降低溶液表面張力的作用，而當(dāng)表面活性劑的濃度增加至溶液表面已經(jīng)飽和不能再吸附時，表面活性劑的分子即開始轉(zhuǎn)入溶液內(nèi)部，由于表面活性劑分子的疏水部分與水的親和力較小，而疏水部分之間的吸引力較大，當(dāng)達(dá)到一定濃度時，許多表面活性劑分子（一般50～150個）的疏水部分便相互吸引，締合在一起，形成締合體，這種締合體稱為膠團(tuán)或膠束，膠團(tuán)有各種形狀，如球形、層狀、棒狀，一般膠束除可溶于水等極性溶劑以外，還能以反膠束的形式溶于非極性溶劑中。膠束給藥體系可用于提高藥物穩(wěn)定性，延緩及控制藥物的釋放，具有靶向性及提高藥效，降低毒副作用等諸多優(yōu)點。本文所得到的終產(chǎn)物在水中溶解度測定時也表現(xiàn)出一定的形成分子聚集體或是膠束的特征。

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（收稿日期：2014-07-22 本文編輯：衛(wèi) 軻）

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（收稿日期：2014-07-22 本文編輯：衛(wèi) 軻）

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（收稿日期：2014-07-22 本文編輯：衛(wèi) 軻）