鄭佳，肖新華，張茜，于淼，許建萍，王志新，劉一靜，李明敏

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

母鼠營養(yǎng)不良導(dǎo)致子代在生命早期出現(xiàn)糖脂代謝紊亂及其機制探討

鄭佳，肖新華，張茜，于淼，許建萍，王志新，劉一靜，李明敏

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

為了探討母鼠孕期和哺乳期營養(yǎng)不良對子代生命早期糖脂代謝的影響及其機制，文章對孕期和哺乳期母鼠分別喂養(yǎng)高脂飲食、低蛋白飲食和正常飲食，觀察其子鼠斷乳時(3周齡)糖脂代謝指標(biāo)，并采用熒光定量PCR方法檢測子鼠肝組織氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)基因的表達(dá)情況。結(jié)果表明：子鼠在3周齡時，與正常飲食組相比，低蛋白飲食組子鼠出生體重(7.36±0.91 vs 8.94±1.39，P<0.0001)較低，體長較短(12.27±0.53 vs 13.44±0.36，P<0.0001)；高脂飲食組子鼠體重(9.53±0.68 vs 7.36±0.91，P<0.0001)和體長(13.22±0.35 vs 12.27±0.53，P<0.0001)均高于低蛋白飲食組；另外，高脂飲食組子鼠腹腔糖耐量實驗30 min和60 min血糖明顯高于正常飲食組(P<0.001)，且高脂飲食組30 min血糖水平也明顯高于低蛋白飲食組(P<0.001)，高脂飲食組子鼠糖耐量曲線下面積明顯大于正常飲食組(P<0.001)。另外，與正常飲食組相比，高脂飲食組子鼠空腹膽固醇水平明顯升高(1.64±0.21 vs 1.18±0.16，P<0.01)，低蛋白飲食組空腹膽固醇水平明顯下降(0.96±0.09 vs 1.18±0.16，P<0.05)。熒光定量PCR結(jié)果顯示，在低蛋白飲食組和高脂飲食組，其子鼠肝組織PPARγ基因表達(dá)量均明顯高于正常飲食組(P<0.05)。結(jié)果顯示，母鼠妊娠期和哺乳期高脂飲食與低蛋白飲食均可以誘導(dǎo)子鼠在發(fā)育早期出現(xiàn)糖脂代謝紊亂，PPARγ基因可能在其中參與了重要的調(diào)控作用。

母體營養(yǎng)；糖脂代謝；子鼠；PPARγ

研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠后期處于饑餓環(huán)境下的母親，低出生體重兒發(fā)生率高，并且這些低出生體重兒在成年期患心血管疾病、胰島素抵抗、高血壓的概率明顯增加[1]。對動物的研究也同樣表明，孕期營養(yǎng)缺乏會導(dǎo)致子代出現(xiàn)糖耐量下降和胰島素抵抗[2]。因此英國學(xué)者提出了“胎兒代謝編程假說”，認(rèn)為生命早期包括孕期和(或)哺乳期營養(yǎng)不良對子代有長遠(yuǎn)影響[3]。

近年來，隨著孕婦肥胖和妊娠糖尿病發(fā)病率的不斷增加，人們也越來越關(guān)注早期營養(yǎng)過剩對人類健康所帶來的影響。母鼠營養(yǎng)過?？梢詫?dǎo)致子鼠肥胖、糖耐量異常、胰島素抵抗和血脂紊亂[4～6]。然而，這些研究普遍關(guān)注的是受宮內(nèi)營養(yǎng)不良影響的子鼠在成年期甚至老年期的代謝影響，而子鼠生命早期如斷乳時是否也存在代謝紊亂仍不清楚。

過氧化物酶增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是核受體超家族成員之一，對組織重塑、炎癥反應(yīng)和血管形成等生物學(xué)過程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PPARs包括PPARα、PPARβ、PPARγ 3種亞型，其中PPARγ被認(rèn)為是肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征等疾病防治的重要靶點[7]。目前，關(guān)于早期發(fā)育營養(yǎng)狀況對子代生命早期糖脂代謝影響的機制仍不十分清楚，而PPARγ是否參與這一過程鮮有報道。

因此，本研究分別觀察母鼠在營養(yǎng)不良和營養(yǎng)過剩兩種不良的早期發(fā)育營養(yǎng)環(huán)境下，子鼠生命早期糖脂代謝的變化，并初步探討PPARγ在這一過程中所起的調(diào)控作用。

1 材料和方法

1.1 實驗動物、分組及處理

7周齡無特定病原體級別的C57BL/6J小鼠，購于北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所。3種飼料(正常飼料、低蛋白飼料和高脂飼料)均由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供。基于文獻(xiàn)報道的實驗動物模型[8,9]，3種飼料的能量和質(zhì)量組成見表1。

7周齡C57BL/6J雌性和雄性小鼠給予1周時間適應(yīng)環(huán)境，期間均給予正常飲食。于 8周齡時進(jìn)行交配：下午7時雌雄鼠2:1合籠，翌日上午6時觀察，以觀察到陰栓確定懷孕并記錄為懷孕第 0.5 d。孕鼠單籠飼養(yǎng)并隨機分為正常飲食組(Control,C)、低蛋白飲食組(Low protein, LP)和高脂飲食組(High fat, HF)，具體實驗流程如圖1所示。飼養(yǎng)期間均自由攝食飲水，晝夜各12 h循環(huán)，環(huán)境溫度保持在22±2℃，濕度適宜，每天記錄攝食情況。

表1 3種不同飼料質(zhì)量與能量組成比

子鼠于3周齡(斷乳)時空腹12 h后處死，從眼眶靜脈叢采血，4000 r/min、5 min常溫離心后取血清，-80℃保存以進(jìn)行代謝指標(biāo)的測定。所有操作均在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所進(jìn)行，均經(jīng)過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所動物倫理委員會審核通過。

圖1 動物實驗流程圖

1.2 方法

1.2.1 母鼠體重和血糖測量

母鼠在孕前進(jìn)行體重和血糖的測量，在孕期和哺乳期每周測量1次體重。子鼠斷乳時進(jìn)行腹腔糖耐量實驗，即禁食12 h后，取尾靜脈血用血糖儀(德國拜安康)測定空腹血糖值，記為BG(Blood Glucose)0。隨后，給予20%葡萄糖溶液(2 mg/g 體重)腹腔注射，分別于注射后30 min、60 min 和120 min取尾靜脈血測定血糖值，記為BG30、BG60 及BG120。根據(jù)4個時間點的血糖值計算糖耐量曲線下面積(Area under the curve, AUC)。糖耐量曲線下面積公式為：AUC=0.5×(BG0+BG30)/2+0.5×(BG30+BG60)/2+1× (BG60+BG120)/2[10]。

1.2.2 子鼠體重和腹腔糖耐量實驗

子鼠于出生第0.5 d記錄出生體重，為了減少窩仔數(shù)量的差異，出生體重=窩重/只數(shù)，在哺乳期每只子鼠每3 d測量1次體重。在斷乳時，用軟尺測量子鼠從嘴尖至尾尖的距離，記錄為體長。子鼠于3周齡(斷乳)時進(jìn)行腹腔糖耐量實驗，方法同母鼠。

1.2.3 子鼠胰島素測定和HOMA-IR值

子鼠血清胰島素測定采用小鼠超敏酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)，試劑盒購于美國 ALPCO公司(80-INSMSU-E01, Salem, NH)，批間差異為4.2%。所有操作均嚴(yán)格按照試劑操作說明書進(jìn)行，并且所有樣本均進(jìn)行雙孔重復(fù)。另外，采用胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)評估子代小鼠胰島素抵抗的情況。

HOMA-IR的計算公式為：HOMA-IR值=空腹胰島素 (μU/mL) ×空腹血糖(mmol/L)/22.5[11]。

1.2.4 子鼠甘油三酯和膽固醇的測定

子鼠血清甘油三酯和膽固醇的測定采用比色法，試劑盒均購于美國BioVision公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑操作說明書進(jìn)行，并且所有樣本均進(jìn)行雙孔重復(fù)。

1.2.5 子鼠肝臟組織基因表達(dá)檢測

1.2.5.1 肝臟組織總RNA提取及cDNA合成 將子鼠處死后，立即取肝臟組織置于干冰保存。用試劑盒提取總 RNA。用 Nanodrop (ND-1000) 檢測RNA的濃度，并用瓊脂糖凝膠電泳對RNA質(zhì)量進(jìn)行鑒定。取1 μg總RNA，用試劑盒(A3500, Promega)將總RNA逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。

1.2.5.2 熒光定量PCR 利用熒光定量PCR方法檢測PPARγ基因在正常飲食組、低蛋白飲食組以及高脂飲食組子鼠表達(dá)的差異。利用 OLIGO7設(shè)計PPARγ基因和β-actin內(nèi)參基因擴增引物，序列如下：

取 2 μL cDNA，配置成 20 μL反應(yīng)體系，用SYBR? Green PCR Master Mix (RR420A, TaKaRa Bio Inc., Japan)試劑，使用ABI prism Vii7 Sequence Detection System(ABI Prism? Vii7, Applied Biosystems, Life Technologies) 儀器進(jìn)行檢測。熒光定量PCR擴增條件為：95℃預(yù)變性10 min；95℃變性10 s，55℃復(fù)性20 s，72℃延伸10 s，共進(jìn)行40個循環(huán)。通過2-ΔΔCt計算正常飲食組、低蛋白飲食組以及高脂飲食組基因的表達(dá)情況。每個樣本均重復(fù)3次實驗。

1.2.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS15. 0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組之間的比較采用方差分析，P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 子鼠斷乳時母鼠的體重、血糖情況

2 結(jié)果與分析

2.1 母鼠體重、血糖情況

母鼠孕前基線體重和血糖水平在 3組間均無明顯差異。在子鼠斷乳時，高脂飲食組和低蛋白飲食組母鼠分別與正常飲食組相比體重和血糖均無明顯變化。高脂飲食組母鼠體重及糖耐量實驗30 min和60 min的血糖明顯高于低蛋白飲食組(P<0.05)(圖2)。

2.2 子鼠體重與體長情況

正常飲食組、低蛋白飲食組及高脂飲食組子鼠間出生體重?zé)o明顯差異。3周齡時，與正常飲食組相比，低蛋白飲食組子鼠出生體重較低(7.36±0.91 vs 8.94±1.39，P<0.001)和體長較短(12.27±0.53 vs 13.44±0.36，P<0.001)，高脂飲食組與正常飲食組相比子鼠出生體重和體長無明顯差異。高脂飲食組子鼠出生體重(9.53±0.68 vs 7.36±0.91，P<0.001)和體長(13.22±0.35 vs 12.27±0.53，P<0.001)均高于低蛋白飲食組(表2)。3周齡時，高脂飲食組與正常飲食組的雄性和雌性子鼠體重均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。而低蛋白飲食組雄性和雌性子鼠體重均低于正常飲食組和高脂飲食組(P<0.05)(圖3)。

2.3 子鼠3周齡糖耐量情況和曲線下面積

3周齡子鼠空腹血糖在正常飲食組、低蛋白飲食組以及高脂飲食組間無明顯差異(表3)。高脂飲食組子鼠經(jīng)腹腔糖耐量實驗，30 min和60 min血糖明顯高于正常飲食組(P<0.001)，高脂飲食組與低蛋白飲食組相比，30 min血糖明顯升高(P<0.001)。高脂飲食組雄性子鼠經(jīng)腹腔糖耐量實驗，30 min(P<0.001) 和60 min(P<0.01)血糖明顯高于正常飲食組。

表2 子鼠出生體重和3周齡體重與體長的比較

圖3 3組雌、雄子鼠3周齡時體重的比較

低蛋白飲食組雄性子鼠0 min血糖高于正常飲食組(P<0.05)，與低蛋白飲食組相比，高脂飲食組雄性子鼠30 min血糖明顯升高(P<0.001)。高脂飲食組雌性子鼠經(jīng)腹腔糖耐量實驗，30 min(P<0.01)血糖高于正常飲食組。與低蛋白飲食組相比，高脂飲食組雌性子鼠30 min血糖明顯升高(P<0.001)(圖4)。高脂飲食組糖耐量曲線下面積明顯大于正常飲食組(P<0.001)，而高脂飲食組與低蛋白飲食組比較無差異(表3)。

2.4 子鼠3周齡血清胰島素和胰島素抵抗指標(biāo)的評價

3周齡時，正常飲食組、低蛋白飲食組及高脂飲食組子鼠空腹胰島素水平和 HOMA-IR值均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05) (表3)。

圖4 3組子鼠3周齡腹腔糖耐量情況

表3 3組子鼠3周齡時各項代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

2.5 子鼠3周齡血脂情況

3周齡時，正常飲食組、低蛋白飲食組以及高脂飲食組子鼠空腹甘油三酯水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。高脂飲食組子鼠空腹膽固醇水平較正常飲食組和低蛋白飲食組均明顯升高(1.64±0.21 vs 1.18±0.16，P< 0.01；1.64±0.21 vs 0.96±0.09，P<0.001)，與正常飲食組相比，低蛋白飲食組子鼠空腹膽固醇水平下降(0.96± 0.09 vs 1.18±0.16，P<0.05)(表3)。3組雄性和雌性子鼠空腹甘油三酯水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。雄性和雌性子鼠空腹膽固醇水平高脂飲食組均高于正常飲食組和低蛋白飲食組，正常飲食組高于低蛋白飲食組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖5)。

2.6 子鼠3周齡PPARγ基因表達(dá)情況

熒光定量PCR結(jié)果顯示：PPARγ在高脂飲食組、低蛋白飲食組和正常飲食組子鼠肝臟組織均有較高的表達(dá)。PPARγ基因在低蛋白飲食組和高脂飲食組較正常飲食組表達(dá)量均升高,相對表達(dá)量分別為1.4±0.17和1.56±0.12(P<0.05)。而高脂飲食組與低蛋白相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，雄性和雌性表達(dá)無明顯差異(圖6)。

圖5 3組雌雄子鼠3周齡時血清膽固醇的比較

圖6 3組子鼠3周齡時PPARγ基因表達(dá)情況比較

3 討 論

目前普遍認(rèn)為遺傳與環(huán)境因素相互作用是2型糖尿病、心血管疾病和肥胖病等代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的主要機制。近年來，除了傳統(tǒng)的環(huán)境因素，如飲食、運動、肥胖外，人們越來越關(guān)注生命早期發(fā)育環(huán)境(包括妊娠期和哺乳期)對成年期慢性疾病的影響。大量的臨床研究和動物實驗表明，早期營養(yǎng)不良者(包括營養(yǎng)缺乏與營養(yǎng)過剩)在成年期患肥胖、動脈硬化、胰島素抵抗、糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險明顯升高[12～17]。

本研究進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，孕期和哺乳期母鼠在高脂飲食和低蛋白飲食下，其子鼠在生命早期即斷乳時，即已出現(xiàn)糖耐量下降，而且，高脂飲食組的子鼠血清膽固醇水平也明顯升高。既往有研究顯示，母鼠在孕前、孕期和哺乳期持續(xù)高脂飲食能夠?qū)е伦哟?周至36周齡出現(xiàn)代謝性疾病，如肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗和糖尿病[18～20]。另外有研究顯示，孕期的低蛋白飲食能夠?qū)е伦哟?2周齡出現(xiàn)高甘油三酯血癥和胰島素抵抗[3]。然而，這些動物模型都局限于對子鼠成年期甚至老年期的影響，并不清楚這種不良的影響是何時開始出現(xiàn)的。因此與以往研究不同的是，本研究關(guān)注的是早期營養(yǎng)不良(包括營養(yǎng)缺乏與營養(yǎng)過剩)對子代生命早期(斷乳時)的影響，結(jié)果提示，在斷乳時這種不良的影響就已經(jīng)存在。

另外，本研究顯示，高脂飲食組子鼠糖耐量實驗30 min血糖、糖耐量曲線下面積和空腹膽固醇水平均高于低蛋白飲食組，這表明高脂飲食所帶來的糖脂代謝紊亂的易感性可能會大于低蛋白飲食。母鼠在孕期和哺乳期的低蛋白飲食和高脂飲食導(dǎo)致子代出現(xiàn)不同程度的糖脂代謝的異常，這主要是由于母鼠攝入能量的差異造成的，既往大量研究證實高脂飲食和低蛋白飲食分別屬于能量過剩和能量缺乏的營養(yǎng)狀況[8,9]。妊娠期和哺乳期是個體發(fā)育的關(guān)鍵時期，近年來，隨著生活水平的提高，孕婦肥胖和妊娠糖尿病發(fā)病率的顯著增加可能是導(dǎo)致子代發(fā)生糖脂代謝紊亂的原因。因此，人們對妊娠期和哺乳期進(jìn)行積極有效的飲食和運動干預(yù)可能會在一定程度上改善甚至逆轉(zhuǎn)子代糖脂代謝的紊亂。

本研究還發(fā)現(xiàn)，低蛋白飲食組和高脂飲食組PPARγ基因表達(dá)量均高于正常飲食組，這一結(jié)果與已往報道的研究相一致。既往研究顯示，母體營養(yǎng)不良導(dǎo)致子代在斷乳時出現(xiàn)肥胖，并且PPARγ表達(dá)增加[21]。PPARγ+/-雜合突變小鼠的胰島素敏感性高于野生正常表達(dá)PPARγ水平的小鼠，顯示內(nèi)源性配體過度激活PPARγ與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生正相關(guān)[22]。另外，動物模型和臨床試驗顯示外源性的PPARγ調(diào)節(jié)劑如小檗堿具有改善胰島素敏感性的作用，這提示PPARγ調(diào)節(jié)劑可能是潛在的藥物作用靶點[23]。

綜上所述，母鼠妊娠期和哺乳期營養(yǎng)缺乏與營養(yǎng)過剩均導(dǎo)致子代在生命早期出現(xiàn)糖脂代謝紊亂?？赡苁且驗槟阁w不良的營養(yǎng)狀況使子代糖脂代謝相關(guān)的基因在生命早期表達(dá)發(fā)生了改變[20]。此外，對PPARγ的進(jìn)一步研究可能為預(yù)防和控制生命早期的糖脂代謝異常提供理論基礎(chǔ)。

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(責(zé)任編委: 陳雁)

PPARγ links maternal malnutrition and abnormal glucose and lipid metabolism in the offspring of mice

Jia Zheng, Xinhua Xiao, Qian Zhang, Miao Yu, Jianping Xu, Zhixin Wang, Yijing Liu, Mingmin Li
Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health; Department of Endocrinology, Peking Union Medical College Hospital; Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a group of nuclear receptor proteins that regulate gene transcription. PPARs play essential roles in modulating cell differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein). Here, we investigated whether PPARγ plays a role in linking maternal malnutrition andaberrant metabolism in the offspring of mice. After feeding dams with high fat (HF) and low protein (LP) diet during pregnancy and lactation, we examined the effects on the offspring at weaning (age of 3-week). The results showed that the LP offspring had lower body weight and length than the control. The HF offspring had heavier body weight and longer body length than LP. The blood glucose levels in HF group were significantly higher at 30 min and 60 min after intraperitoneal glucose administration and the area under curve was also significantly larger than the control. The blood glucose levels in HF group were significantly higher at 30 min than LP. HF group had elevated total cholesterol levels and LP group had decreased total cholesterol levels compared with the control. All results were statistically significant as examined by t-test. More importantly, PPARγ expression levels detected by qRT-PCR were significantly increased in HF and LP groups compared with the control. In conclusion, maternal HF and LP diet during pregnancy and lactation can induce impaired glucose and lipid metabolism in the early life of mouse offspring, where PPARγ may play an important role.

maternal nutrition; glucose and lipid metabolism; mice; PPARγ

2014-05-10;

2014-08-07

國家自然科學(xué)基金項目(編號：81170736)資助

鄭佳，在讀博士研究生，研究方向：糖尿病發(fā)病機制的表觀遺傳學(xué)研究。E-mail: zhengjiapumc@163.com

肖新華，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病發(fā)病機制。E-mail: xiaoxinhua@medmail.com.cn

10.16288/j.yczz.2015.01.010

時間： 2014-11-5 9:32:11

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20141105.0932.001.html