河北醫(yī)科大學(xué)附屬華北石油管理局總醫(yī)院腫瘤科，河北 任丘 062552

洛鉑聯(lián)合固定劑量多西紫杉醇二線及以上治療晚期實體腫瘤的劑量遞增研究

劉月娥，任小滄，陳雪霽，馬延，李靜，彭羽，郭志軍，曹斌，藺強

河北醫(yī)科大學(xué)附屬華北石油管理局總醫(yī)院腫瘤科，河北 任丘 062552

背景與目的：惡性腫瘤一線化療后多出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需要二線及以上治療。本研究旨在確定洛鉑聯(lián)合固定劑量多西紫杉醇治療化療后進展的實體腫瘤時洛鉑的最大耐受劑量(maximum-tolerated dose，MTD)，并評價其不良反應(yīng)。方法：應(yīng)用改良的Fibonacci法進行洛鉑劑量遞增，固定多西紫杉醇劑量為60 mg/m2，洛鉑初始劑量為30 mg/m2，組間遞增劑量為5 mg/m2，每21天重復(fù)。每組至少3例，如1個劑量組中3例均無劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)出現(xiàn)，則進入下1個劑量組，直至出現(xiàn)DLT，DLT的低一劑量水平即為MTD。結(jié)果：17例患者共完成58個周期化療，進行3個劑量組的研究(洛鉑分別為30、35、40 mg/m2)，完全緩解(complete response，CR)0例，部分緩解(partial response，PR)1例，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)10例，疾病進展(progression disease，PD)3例；有效率(response rate，RR，CR+PR)為7.1%(1/14)，疾病控制率(disease control rate，DCR，CR+PR+SD)為78.6%(11/14)。主要不良反應(yīng)為白細胞下降，3例出現(xiàn)DLT，其中2例發(fā)生在洛鉑40 mg/m2組。確定洛鉑35 mg/m2組為MTD。結(jié)論：本組洛鉑聯(lián)合固定劑量多西紫杉醇的MTD為35 mg/m2，其不良反應(yīng)可耐受。

劑量遞增；洛鉑；多西紫杉醇；二線化療；惡性腫瘤

據(jù)統(tǒng)計，我國惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。很多患者在臨床確診時已是晚期，失去手術(shù)根治機會，化療成為腫瘤治療的重要手段之一，但大部分患者在一線化療后會出現(xiàn)疾病進展，需要二線及以上治療。

以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案在癌癥治療中發(fā)揮了重要作用。但由于其嚴重的不良反應(yīng)限制了應(yīng)用。洛鉑是第3類鉑類抗癌藥物，具有抗癌活性強、無明顯的腎毒性、神經(jīng)毒性、無需水化、耐藥發(fā)生率遠低于順鉑，且與順鉑無交叉耐藥等優(yōu)點［2-3］。有臨床研究顯示，洛鉑對多種腫瘤有效［4-6］。

多西紫杉醇通過與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，抑制細胞的有絲分裂和增殖。有研究表明，洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇對于化療后進展的腫瘤患者有一定療效，且二者聯(lián)合具有協(xié)同作用［5］。國外洛鉑的單藥推薦劑量為50 mg/m2［7-10］，而聯(lián)合方案中洛鉑的劑量尚未有Ⅰ期研究報道。有研究表明，東、西方人群對于相同劑量的化療有不同的耐受性，聯(lián)合方案中的可耐受劑量相當(dāng)于西方人群的70%～80%［11-15］。因此，基于西方人群得出的洛鉑劑量是否能夠用于中國患者尚不明確。為了確定聯(lián)合方案中洛鉑的最大耐受劑量，我們進行了洛鉑的劑量遞增試驗。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)病理或細胞學(xué)證實的、既往治療失敗的晚期實體腫瘤患者，經(jīng)臨床評估適合應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療的患者，至少有1處可評價病灶，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～75歲；KPS評分≥60；預(yù)計生存期≥3個月；距離上次治療時間≥4周；骨髓情況：白細胞計數(shù)≥4.0×109/L，粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L；肝腎功能、心肺功能正常，無明顯感染、消化道出血及其它嚴重的內(nèi)科疾?。晃磻?yīng)用過洛鉑；既往6個月未應(yīng)用過多西紫杉醇；患者簽署知情同意書。

1.2 患者資料

2012年5月—2013年11月華北石油管理局總醫(yī)院收治的惡性實體腫瘤患者17例，其中男性9例，女性8例，年齡為45～75歲。其中非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)11例，小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)2例，乳腺癌2例，胃癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例。ⅢA期患者1例；ⅢB期患者2例；Ⅳ期患者14例(表1)。

表1 患者一般資料Tab. 1 Patient characteristics

1.3 方法

1.3.1 治療方法

將固定劑量多西紫杉醇(購自揚子江藥業(yè)集團有限公司，20 mg/支)按60 mg/m2加入到250 mL的5%葡萄糖中稀釋后靜脈滴注，第1天［13-15］，預(yù)防性抗過敏治療；洛鉑(購自海南長安國際制藥有限公司，10 mg/瓶)首先加入5 mL無菌注射用水溶解，再加入250 mL的5%葡萄糖稀釋后靜脈滴注2 h，第2天；每21天重復(fù)，至少完成2個周期，治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，最多應(yīng)用6個周期化療。

1.3.2 劑量遞增及劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)的確定

應(yīng)用改良的Fibonacci法［16］，洛鉑起始劑量為30 mg/m2，以5 mg/m2進行組間遞增，患者按照入組順序接受治療，逐漸從低劑量組至高劑量組，每組至少入選3例患者，如1個劑量組的3例均無DLT出現(xiàn)，則開始下1個劑量組，但不得對同一患者進行反復(fù)試驗。如果某1個劑量組出現(xiàn)1例DLT，則該劑量組需要增加3例患者，增加的3例患者如不再出現(xiàn)DLT，可繼續(xù)下1個劑量組試驗；如果再入組的3例患者又發(fā)生1例及以上的DLT，終止試驗。認為此劑量即為DLT劑量，低一劑量組即為最大耐受劑量(maximumtolerated dose，MTD)。DLT定義：①血液學(xué)毒性，粒細胞減少Ⅳ級，粒細胞減少Ⅲ級伴粒細胞減少性發(fā)熱，Ⅲ～Ⅳ級血小板減少，Ⅲ～Ⅳ級貧血；②非血液學(xué)毒性(除脫發(fā)和惡心、嘔吐、乏力外)Ⅲ～Ⅳ級；③任何Ⅴ級反應(yīng)。任何出現(xiàn)DLT的患者如果可以再接受化療，會接受低一劑量水平即MTD的劑量。

1.3.3 評定標(biāo)準(zhǔn)

不良反應(yīng)評價依據(jù)Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0。應(yīng)用RECIST1.1進行近期療效評價［17］。不良反應(yīng)在DLT觀察期(即從化療第1天開始一直到第3個周期化療前1周)所有時間段中均評價，每化療2個周期后進行療效評價。療效評價分為：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)。有效率(response rate，RR)為CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD。

1.4 隨訪

采取門診復(fù)查和電話隨訪，所有患者均隨訪直至任何原因出現(xiàn)死亡。截止2014年5月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算患者的疾病進展時間(time to progression，TTP)。

2 結(jié) 果

2.1 化療周期完成情況

17例患者共完成58個周期化療，化療周期中位數(shù)為4(范圍1～6)，其中，2例患者完成1個周期化療，6例患者完成2個周期化療，5例患者完成4個周期化療，4例患者完成6個周期化療。在全組中，14例可評價療效，17例可評價不良反應(yīng)。

2.2 MTD的確定

從化療起始劑量洛鉑為30 mg/m2開始，分別進行了30 mg/m2、35 mg/m2、40mg/m2共3個劑量組的試驗(表2)。以洛鉑為30 mg/m2入組3例患者，未出現(xiàn)DLT，遂以洛鉑為35 mg/m2入組3例患者，也未出現(xiàn)DLT，為進一步評價洛鉑為35 mg/m2的不良反應(yīng)，以當(dāng)前劑量水平又入組了7例患者，觀察到1例Ⅳ級中性粒細胞減少。即在洛鉑為35 mg/m2組中，10例患者出現(xiàn)了1例DLT。此患者為肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，既往曾應(yīng)用多療程化療，骨髓功能差，7 d后恢復(fù)正常。說明此劑量水平耐受性良好，因此，不把洛鉑35 mg/m2作為DLT。當(dāng)進入洛鉑為40 mg/m2(第Ⅲ劑量水平)組時先入組3例患者，第1例化療1個周期后因合并胰腺炎退出試驗，考慮胰腺炎發(fā)生與化療無直接相關(guān)性。第2例化療1個周期后第11天出現(xiàn)了Ⅲ級血小板減少(26×109/L)，第12天大咯血死亡。大咯血原因可能是腫瘤退縮過快，引起大血管破損［18］，未評價為化療相關(guān)性死亡，患者出組。第3例出現(xiàn)Ⅳ級中性粒細胞減少，被評價為第1個DLT。隨即我們開始第Ⅲ劑量水平的第2組試驗，擬再入組3例，但是第1例患者，即出現(xiàn)Ⅲ級中性粒細胞減少伴發(fā)熱，被評價為DLT，因此，立即停止試驗。第Ⅲ劑量組共進行了2組觀察，共入組4例患者，2例出組，分別是1例合并胰腺炎者和1例腫瘤快速退縮而咯血死亡者。而其他2例均出現(xiàn)DLT，提示此劑量患者不能耐受。因此，確定40 mg/m2劑量水平即為DLT，劑量遞增停止。即在洛鉑為30 mg/m2、洛鉑為35 mg/m2時均未出現(xiàn)DLT，當(dāng)洛鉑為40 mg/m2劑量水平時出現(xiàn)2例DLT，根據(jù)試驗設(shè)計，確定其低一劑量組即為MTD，即洛鉑為35 mg/m2組為MTD。

2.3 近期療效

14例患者可評價療效，其中CR 0例，PR 1例，SD 10例，PD 3例；RR為7.1%(1/14)，DCR為78.6%(11/14)。在11例NSCLC患者中，9例可評價療效，其中PR 1例，SD 6例，PD 2例；RR為11.1%(1/9)，DCR為77.8%(7/9)。

表2 洛鉑各劑量組及病例數(shù)Tab. 2 Dose escalation level of lobaplatin and cases

2.4 不良反應(yīng)

2.4.1 血液學(xué)毒性

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。白細胞減少發(fā)生率為82.35%；中性粒細胞減少發(fā)生率為58.82%，其中Ⅲ、Ⅳ級中性粒細胞減少發(fā)生率分別為29.41%、11.76%；貧血發(fā)生率為58.82%；血小板減少發(fā)生率為46.2%，其中Ⅲ級血小板減少發(fā)生率為5.88%(表3)。

表3 洛鉑各劑量組血液學(xué)毒性Tab. 3 The hematologic toxicities

2.4.2 非血液學(xué)毒性

非血液學(xué)毒性均為Ⅰ～Ⅱ級(表4)。

2.5 生存分析

經(jīng)過短期隨訪，獲得了患者的初步生存情況。所有患者中位TTP為132 d(95%CI：42～223 d，圖1)。NSCLC患者中位TTP為177 d(95%CI：100～255 d，圖2)。

表4 非血液學(xué)毒性Tab. 4 The non-hematologic toxicity

圖1 實體瘤患者洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇治療后的無進展生存期Fig. 1 The TTP of solid tumor patients treated with lobaplatin and docetaxel

圖2 NSCLC患者洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇治療后的無進展生存期Fig. 2 The TTP of NSCLC patients with lobaplatin and docetaxel

3 討 論

洛鉑與順鉑作用機制相似，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接，阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，干擾腫瘤細胞的表達。洛鉑的藥代動力學(xué)參數(shù)在中國人中優(yōu)于西方人群［19-20］。國內(nèi)一般應(yīng)用洛鉑的劑量為30～50 mg/m2，單藥為50 mg/m2，聯(lián)合用藥為30 mg/m2，每3～4周重復(fù)［21］。但是其劑量并非基于嚴格的臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗。有研究提示洛鉑與多西紫杉醇具有協(xié)同抗腫瘤作用［5］，并且多西紫杉醇對于多種惡性實體腫瘤有效。因此，我們選擇了洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇的Ⅰ期臨床研究，以期得出洛鉑在聯(lián)合方案中的最大耐受劑量。

本研究的4例DLT中有3例是粒細胞減少癥，而非其他研究報道的嚴重血小板減少癥。多個臨床試驗表明，洛鉑單藥(50 mg/m2)Ⅲ～Ⅳ級血小板減少的發(fā)生率為26.0%～72.7%［7-8］，而在洛鉑的聯(lián)合化療中，洛鉑的劑量多為30 mg/m2，Ⅲ～Ⅳ級血小板減少的發(fā)生率為5.0%～23.8%［22-23］，遠低于單藥化療。因此，我們也考慮血小板減少的發(fā)生主要與洛鉑劑量相關(guān)。本研究分別設(shè)立洛鉑為30 mg/m2、35 mg/m2、40 mg/m2組，Ⅲ～Ⅳ級血小板減少發(fā)生率為5.9%(1/17)，本研究的洛鉑用量均低于單藥洛鉑劑量，且Ⅲ～Ⅳ級血小板減少發(fā)生率低于單藥洛鉑，Ⅲ級血小板減少發(fā)生于40 mg/m2組，也證實血小板減少發(fā)生率與洛鉑劑量有關(guān)。本研究大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，這些不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療處理均能順利恢復(fù)正常，耐受性較好，無治療相關(guān)性死亡。

本研究顯示，RR為7.1%(1/14)，DCR為78.6%(11/14)。在NSCLC患者中，RR為11.1%(1/9)，DCR為77.8%(7/9)。而何安兵等［24］報道的洛鉑30 mg/m2聯(lián)合多西紫杉醇75 mg/m2二線治療NSCLC的RR為26.7%(4/15)，DCR為 73.3%(11/15)，張彥等［23］報道的洛鉑30 mg/m2聯(lián)合多西紫杉醇75 mg/m2治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者的RR為54.8%(23/42)，DCR為80.9%(34/42)。與本研究的RR相差較多，考慮原因可能包括：①乳腺癌的二線治療效果明顯優(yōu)于NSCLC，本研究入組的主要是NSCLC；②在NSCLC治療中，本研究包含一部分三線治療的患者，而何安兵等所進行的NSCLC研究均為二線治療。但本研究的DCR與兩者的報道相一致［23-24］。

在NSCLC患者中，本研究的中位TTP為177 d(95%CI：100～255 d)。Weiss等［25］綜述了晚期NSCLC的二線治療，細胞毒類化療藥二線治療NSCLC的TTP為55～87 d，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療NSCLC的TTP為48～108 d，與本研究的TTP對比顯著，并且本研究有27%(3/11)的三線患者。因此，無論從RR還是中位TTP來看，本研究的結(jié)果都是令人鼓舞的。

綜上所述，本研究的洛鉑MTD為35 mg/m2，第2天，多西紫杉醇為60 mg/m2，第1天，每21天重復(fù)。洛鉑聯(lián)合多西紫杉醇方案治療化療后進展的晚期實體腫瘤安全性好，無嚴重的不良反應(yīng)，并顯示了初步的近期療效。目前，我們正在應(yīng)用此劑量進行一項前瞻性Ⅱ期研究，以期進一步評價其療效和安全性。

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Dose escalation of lobaplatin combined with fixed docetaxel in second-line chemotherapy with solid tumors

LIU Yue’e, REN Xiaocang, CHEN Xueji, MA Yan, LI Jing, PENG Yu, GUO Zhijun, CAO Bin,LIN Qiang (Department of Oncology, Hebei Medical University Affliated North China Petroleum Bureau General Hospital, Renqiu Hebei 062552, China)

LIN Qiang E-mail: billhappy001@163.com

Background and purpose:Malignant tumors often relapsed or metastasized after first-line chemotherapy and needed second-line or above treatment. We conducted this study to defne the maximum-tolerated dose (MTD) of lobaplatin with fxed docetaxel for Chinese patients in previously treated solid tumors.Methods:Escalating doses of lobaplatin with fixed docetaxel were administered in a modified Fibonacci sequence. The initial doses were lobaplatin 30 mg/m2and docetaxel 60 mg/m2, respectively. Escalating doses was 5 mg/m2. The regimen was repeated every 21 days. If no dose-limiting toxicity (DLT) was observed, the next dose level was applied. The procedures were repeated until DLT appeared. The MTD was declared to be one dose level below the level at which DLT appeared.Results:Seventeen patients received fifty-eight cycles chemotherapy at lobaplatin of level Ⅰ (30mg/m2), level Ⅱ (35 mg/m2)and level Ⅲ(40 mg/m2). Cases of complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD) and progression disease (PD) for the whole group were 0, 1, 10 and 3, respectively. Response rate (RR, CR+PR) and disease control rate (DCR, CR+PR+SD) were 7.1% (1/14) and 78.6% (11/14), respectively. The most common toxicity was leukopenia. Three DLTs occurred in 3 patients in the whole group, including 2 DLTs in dose level Ⅲ. We declared thus level Ⅱ was MTD.Conclusion:MTD of lobaplatin in our research was 35 mg/m2combined with fixed dose of docetaxel. This combination regimen was well tolerated.

Dose escalation; Lobaplatin; Docetaxel; Second-line chemotherapy; Malignant tumor

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.03.009

R730.53

A

1007-3639(2015)03-0211-06

2014-04-29

2014-11-27）

藺強 E-mail:billhappy001@163.com