新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)二科，新疆 烏魯木齊 830011

吉非替尼獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者臨床特點

周欣，李曉琴，王秀麗，顧國民，劉春玲

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)二科，新疆 烏魯木齊 830011

背景與目的：以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在改善晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)療效與生活質(zhì)量中的作用已經(jīng)得到國際多中心臨床研究的充分肯定。但對EGFR-TKI有良好療效的NSCLC患者不可避免地會發(fā)生獲得性耐藥，這將直接影響到EGFR-TKI的療效。本研究旨在分析NSCLC患者經(jīng)過吉非替尼治療后引起獲得性耐藥的臨床特點。方法：回顧性分析了從吉非替尼中獲益的NSCLC患者。所有的資料來自2007年1月—2014年1月新疆腫瘤醫(yī)院的住院患者。對吉非替尼治療失敗患者的獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)、疾病進展時間(time to progress，TTP)及進展后生存時間(post-progression survival，PPS)進行回顧性分析。結(jié)果：共收集417例NSCLC患者。中位TTP為10.2個月(95%CI：9.5～10.9)。其中女性、不吸煙、肺腺癌患者的TTP顯著延長。發(fā)生獲得性耐藥時，63.3%的患者出現(xiàn)惡化癥狀。疾病進展情況如下：209例(58.4%)原發(fā)肺部病變出現(xiàn)進展，137例(38.3%)既往有轉(zhuǎn)移的病變出現(xiàn)進展，194例(54.2%)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型比突變型患者有更多的癥狀惡化、新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)轉(zhuǎn)移的傾向。外顯子19缺失和L858R突變的患者在新發(fā)轉(zhuǎn)移上有很大不同(41.4% vs 6.3%，P=0.02)。PPS為8.9個月(95%CI：7.4～10.4)。吸煙史、體能狀況(performance status，PS)評分、新CNS病變和隨后的化療是PPS的獨立因素。結(jié)論：獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)根據(jù)EGFR突變狀態(tài)和EGFR突變基因型可能會有所不同。此外，在吉非替尼治療后獲得性耐藥的NSCLC患者，再進行后續(xù)的化療也帶來與PPS有關(guān)的臨床受益。

獲得性耐藥；吉非替尼；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是惡性腫瘤死亡的主要原因，2008年全球約有140萬人死于肺癌［1］。高死亡率的主要原因是大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期。在最初診斷時，超過80%的肺癌病例為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，而大約70%的NSCLC患者為ⅢB或Ⅳ期的晚期患者［2］。幾年前，含鉑兩藥化療是體能狀況(performance status，PS)良好的晚期NSCLC患者的最佳治療選擇［3］。然而，傳統(tǒng)的化療療效很有限，因為與支持治療相比它只延長了幾個月的總生存期(overall survival，OS)［4］。Ⅲ期隨機試驗表明，許多含鉑兩藥聯(lián)合化療的療效似乎已到達了一個平臺［5-8］。為了克服這個問題，最近的研究工作主要集中在靶向藥物的開發(fā)和應(yīng)用方面。

吉非替尼已經(jīng)廣泛用于NSCLC患者，特別是亞洲人群。更高的吉非替尼治療有效率與某些臨床特點(不吸煙、女性、亞洲種族和肺腺癌)有關(guān)［9-10］，這些人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變更常見，暗示這些特點可能決定著吉非替尼的敏感性［11-13］。在吉非替尼泛亞洲研究中，對那些從未吸煙或輕度吸煙的單純化療的亞洲晚期肺腺癌患者開展了一項三期臨床試驗，亞組分析證實，在吉非替尼治療中，這些預(yù)測因素，尤其是EGFR突變狀態(tài)是十分重要的［14］。

雖然吉非替尼治療選擇過的NSCLC患者有明顯的臨床獲益，但所有獲益者最終仍會疾病進展。一些耐藥機制已明確，如T790M、MET基因擴增，替代途徑激活的IGF-1、HGF PI3CA及AXL，轉(zhuǎn)換到間質(zhì)細(xì)胞或小細(xì)胞特性［15-21］。在EGFR二次突變中，T790M擴增約占50%，MET基因擴增占20%。在本研究中，我們評估新疆腫瘤醫(yī)院吉非替尼治療失敗患者的獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)、疾病進展時間(time to progress，TTP)及進展后生存時間(postprogression survival，PPS)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用Jackman等［22］提出的獲得性耐藥標(biāo)準(zhǔn)，客觀的臨床獲益定義為：完全緩解(complete response，CR)或部分緩解(partial response，PR)或吉非替尼治療后疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)≥6個月。

本研究收集了新疆腫瘤醫(yī)院2007年1月—2014年1月收治的NSCLC患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實晚期的NSCLC；②臨床受益于吉非替尼單藥；③吉非替尼維持治療后最終疾病進展(progressive disease，PD)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在本研究之前進行過吉非替尼或厄洛替尼治療；②吉非替尼聯(lián)合了化療；③停用吉非替尼后沒有明顯的PD。本研究回顧了臨床、病理和影像數(shù)據(jù)至 2014年1月。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 評價治療效果

基線評估包括病史和體檢，在開始治療之前進行完整的血細(xì)胞計數(shù)，全面的血生化、胸片和胸部CT。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST)［23］，患者每1～2個月接受常規(guī)胸片，每2～3個月做胸部CT評估腫瘤的療效，評價肺外癥狀和檢測任何預(yù)先存在的轉(zhuǎn)移病灶的變化，可使用額外的檢查如CT、PET/CT、磁共振成像和骨顯像。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

TTP被定義為吉非替尼初始治療后直到PD的時間。PPS被定義為從PD到死亡的時間。數(shù)據(jù)表示為中間值。臨床數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。比較不同群體之間的分類變量是用皮爾遜χ2檢驗或Fisher精確檢驗。不同組之間進行連續(xù)變量的獨立t檢驗。TTP和PPS的臨床評價使用Kaplan-Meier方法。使用數(shù)秩檢驗來比較不同潛在因素影響下的生存結(jié)果。Cox風(fēng)險比使用逐步向前的方法進行探索每個變量對PPS的影響。所有P值報告使用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的特點

從2007年1月到2014年1月，有417例NSCLC患者入組，患者特征見表1。其中CR 2例(0.4%)，PR 273例(65.5%)，SD 142例(34.1%)。

在417例NSCLC患者中，131例(31.4%)使用直接測序法進行EGFR突變分析(表2)。在131例患者中，有70例突變(53.4%)。在70例突變中，40例(57.1%)為外顯子19缺失，17例(24.3%)為L858R突變。其余8例患者有其他單突變，5例有雙突變。EGFR野生型患者和突變型患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。在EGFR突變型患者中，19外顯子缺失患者的多發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于L858R突變患者，特別是肺轉(zhuǎn)移。

表1 患者特征Tab. 1 Patient characteristics

表2 表皮生長因子受體突變狀態(tài)Tab. 2 EGFR mutation status

2.2 初始吉非替尼治療后TTP

所有患者在3年內(nèi)都經(jīng)歷了PD。所有患者的中位TTP為10.2個月(95%CI：9.5～10.9)。CR和PR組中位TTP是9.6個月，而SD組為11.2個月。亞組如女性、不吸煙者、肺腺癌患者的TTP分別比男性、曾吸煙者、非肺腺癌患者顯著延長。女性患者平均TTP為10.7個月，而男性患者平均TTP為9.1個月(P=0.002)。不吸煙者的中位TTP為11.2個月，而曾吸煙者只有9.0個月(P=0.001)。肺腺癌患者中位TTP為平均10.4個月，而非肺腺癌患者的中位TTP為8.7個月(P=0.001)。然而，EGFR野生型患者和突變型患者之間的TTP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，圖1，表3)。

2.3 獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)

評估獲得性耐藥的360例NSCLC患者的臨床表現(xiàn)(表4)。在360例NSCLC患者中，228例(63.3%)臨床癥狀惡化。最常見的癥狀是咳嗽(34.4%)和呼吸困難(27.2%)。209例(58.4%)原發(fā)肺部病變出現(xiàn)進展，137例(38.3%)既往有轉(zhuǎn)移的病變出現(xiàn)進展，194例(54.2%)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移。最常見的新發(fā)轉(zhuǎn)移是肺(26.3%)，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(14.8%)、胸膜(14.2%)和骨(14.8%)。與那些沒有新發(fā)轉(zhuǎn)移患者相比，新發(fā)轉(zhuǎn)移患者癥狀惡化者更多(75.7% vs 49.1%，P＜0.001)。但原發(fā)病變與既往有轉(zhuǎn)移的病變的癥狀惡化沒有顯著差異。EGFR野生型和突變型患者之間的比較顯示，癥狀惡化患者的百分比(特別是頭痛)和新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移在EGFR野生型患者中更高，我們也將獲得性耐藥的分析分為外顯子19缺失患者和L858R突變患者。在外顯子19缺失和L858R患者中，有新發(fā)肺轉(zhuǎn)移的患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(41.4% vs 6.3%，P=0.02)。

圖1 吉非替尼獲得性耐藥發(fā)生的時間曲線Fig. 1 Time plotting for the bimonthly incidences of acquired resistance to gefitinib

2.4 獲得性耐藥后PPS

我們對獲得性耐藥后的PPS進行了分析(表5)。所有患者的中位PPS為8.9個月(95%CI：7.4～10.4)。我們使用變量選擇分段法來確定與PPS相關(guān)的因素。吸煙史(從不吸煙者 vs 曾吸煙者，HR=1.51，95%CI：1.11～2.06)、PS(0～1 vs ≥2，HR=1.82，95%CI：1.20～2.75)、新發(fā)腦轉(zhuǎn)移(未發(fā)生 vs 發(fā)生，HR=1.69，95%CI：1.07～2.67)、新發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移(未發(fā)生 vs 發(fā)生，HR=28.14，95%CI：10.33～76.63)和后續(xù)的治療(最好的支持性治療 vs 化療，HR=0.38，95%CI：0.27～0.53)是PPS顯著相關(guān)因素(P＜0.05)。

表3 關(guān)于無疾病進展時間的單變量分析Tab. 3 Univariate analysis of time to progression

表4 吉非替尼獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)Tab. 4 Clinical manifestations of acquired resistance to gefitinib

表5 獲得性耐藥后PPS的單變量和多變量分析Tab. 5 Univariate and multivariate analysis of post-progression survival after acquired resistance

3 討 論

在本研究中，我們評估了曾經(jīng)臨床獲益于吉非替尼的獲得性耐藥患者的臨床表現(xiàn)。228例(63.3%)患者癥狀惡化。最常見的癥狀是咳嗽(34.4%)和呼吸困難(27.2%)。疾病進展的部位如下：原發(fā)肺部病變209例(58.4%)、137例既往有轉(zhuǎn)移(38.3%)和194例新發(fā)轉(zhuǎn)移(54.2%)。最常見的新發(fā)病變是肺(26.3%)，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(14.8%)、胸膜(14.2%)和骨(14.8%)。

本研究表明，EGFR野生型患者與突變型患者相比往往癥狀惡化的風(fēng)險更大，特別是頭痛和新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

前期研究表明，由于血腦屏障的不滲透性，腦脊液的吉非替尼水平低于腫瘤生長抑制所需的水平［24］。這些結(jié)果可能表明EGFR野生型患者似乎更容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變進展，它比突變型抑制腫瘤生長需要更高的藥物水平。然而，因為Lee等［25］報道，腫瘤發(fā)生EGFR突變可能有更多的孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生(包括新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和預(yù)先存在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變沒有其他系統(tǒng)進展)，與EGFR的腫瘤相比野生型還需要進一步的研究來確定EGFR突變狀態(tài)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的進展。

我們也比較外顯子19缺失和L858R突變患者之間獲得性耐藥患者的臨床表現(xiàn)。與L858R突變患者相比，外顯子19缺失與開始就有多個肺轉(zhuǎn)移和吉非替尼治療失敗后新發(fā)的肺轉(zhuǎn)移有更大關(guān)系。雖然不同EGFR突變狀態(tài)和EGFR突變基因型的臨床表現(xiàn)不同，但TTP和PPS沒有明顯差異。

患者的中位TTP為10.2個月(95%CI：9.5～10.9)，獲得性耐藥后PPS為8.9個月(95%CI：7.4～10.4)。本研究的患者TTP和既往其他EGFR突變研究的無疾病進展生存期(progress-free survival，PFS)相似，PFS是在評估吉非替尼治療有效性的前瞻性研究中用到的。通過TTP生存分析，確定女性、不吸煙者、肺腺癌患者比男性、吸煙者、非肺腺癌患者有更好的生存結(jié)果。盡管這些臨床因素與非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變有關(guān)，但在本研究中，TTP和EGFR突變狀態(tài)沒有明顯關(guān)聯(lián)。我們評估EGFR突變的數(shù)據(jù)為131例(31.4%)。其中，70例(53.4%)EGFR突變陽性。Nishino等［26］回顧性分析了335例日本肺癌患者初始對吉非替尼的反應(yīng)。在335例日本患者中，137例(40.9%)患者評價了EGFR突變狀態(tài)。其中，127例(92.7%)EGFR突變陽性。我們和日本關(guān)于EGFR突變狀態(tài)的數(shù)據(jù)有很大的區(qū)別。因為我們使用直接測序法，受低靈敏度的限制(突變DNA必須代表超過25%的總DNA)，低靈敏方法可能有助于降低EGFR突變的檢出率。然而，韓國NSCLC患者表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)療法的回顧性研究顯示，92例在使用EGFR-TKI治療后患者臨床獲益，43例(46.7%)患者為EGFR突變型，49例(53.3%)患者為EGFR野生型［25］。因此，我們目前無法得出中國NSCLC患者吉非替尼治療后EGFR突變率低會帶來臨床獲益的結(jié)論。需要更多的研究來決定是否EGFR突變狀態(tài)影響TTP。

我們分析了患者獲得性耐藥后的PPS的特點。吸煙狀況、PS、新中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和后續(xù)治療有顯著相關(guān)性。不吸煙者、PS較好、沒有新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和隨后行化療比起曾吸煙者、PS較差、新中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和最佳支持治療有較好的生存結(jié)果。Lee等［25］研究顯示，26%的NSCLC患者經(jīng)歷了EGFR-TKI臨床獲益后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。同時，他們對一項局限于孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療失敗的分析顯示，相比其他部位的治療失敗，孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者從最初的治療失敗到死亡平均時間更長(12.9個月 vs 6.0個月，P=0.01)。在本研究中，新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的中位PPS比沒有新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者更短。有1個潛在的原因：兩項研究的CNS進展的患者有不同的PPS。Lee等［25］描述17例孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者，10例(59%)患者顱外病變失敗前用EGFR-TKI，而從最初的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變到第2次病變中位時間是10.0個月。而在目前的研究中，11個孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者，1例(9%)患者繼續(xù)使用EGFR-TKI。

這些結(jié)果表明持續(xù)EGFR-TKI治療有助于延長孤立中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的療效和生存時間。然而，由于在孤立中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中的持續(xù)使用只有少數(shù)報道，需要更多的研究來證明此觀點。最近，Yang等［27］的研究顯示，EGFRTKI治療失敗的多樣性可以分為3種模式(巨大進展、緩慢進展和局限進展)，臨床EGFR-TKI治療失敗的模式可以支持后續(xù)治療策略，表明3種模式基于疾病控制的持續(xù)時間和腫瘤的進展負(fù)擔(dān)，并在PPS臨床癥狀上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。我們進行多變量分析的PPS包括疾病控制的持續(xù)時間、癥狀惡化及疾病進展的方式。然而，PPS的預(yù)測因素沒有改變。

Kuo等［28］報道了EGFR-TKI獲得性耐藥的后續(xù)化療療效。后續(xù)的化療組與最佳支持治療組顯示生存獲益。他們建議EGFR-TKI獲得性耐藥患者應(yīng)該積極的進行后續(xù)的化療。在這項研究中，后續(xù)化療患者的中位PPS比只接受最佳支持治療患者的中位PPS長 (12.6個月 vs 3.9個月，P＜0.001)。Nishino等［26］認(rèn)為，吉非替尼重新使用與更長的生存有關(guān)。在我們的研究中，14例患者接受EGFR-TKI(繼續(xù)吉非替尼有5例，換用厄洛替尼9例)。但是最佳支持治療組和EGFRTKI再次使用組在PPS上沒有差別。此外，我們評估了EGFR-TKI再次使用對PPS的影響。30例患者在最初吉非替尼治療失敗后經(jīng)歷1個或更多化療方案后接受了EGFR-TKI再次使用。后續(xù)的化療患者在最初吉非替尼治療失敗之后，在重新使用吉非替尼和那些沒有重新使用的患者中，PPS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(13.8個月 vs 11.0個月，P=0.30)。這些發(fā)現(xiàn)表明，獲得性耐藥后的化療可能會被推薦。

本研究是在中國進行的，有一定的局限性。因為吉非替尼的治療反應(yīng)療效可能受到種族、獲得性耐藥的臨床過程與其他領(lǐng)域可能有所不同。此外，盡管我們分析了EGFR突變，但是因為缺乏敏感的DNA測試，在目前的研究中突變可能被低估。最后，我們每2～3個月通過CT、PET/CT、磁共振成像或骨顯像評估腫瘤反應(yīng)。然而，評估間隔沒有前瞻性研究準(zhǔn)確。

綜上所述，我們評估了最初吉非替尼治療后獲得性耐藥的NSCLC患者的臨床獲益過程。本研究結(jié)果表明，根據(jù)EGFR突變狀態(tài)和EGFR突變基因型獲得性耐藥的臨床表現(xiàn)可能會有所不同。TTP的一個重要提高是在女性、不吸煙者、肺腺癌亞組。吸煙史、PS、新中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和隨后的化療是PPS的獨立因素。需要進一步的研究來闡明晚期NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥的臨床過程。

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The treatment for acquired drug resistance of clinical characteristics of patients with non-small celllung cancer

ZHOU Xin, LI Xiaoqin, WANG Xiuli, GU Guomin, LIU Chunling (Department of Pulmonary Medicine, Affliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011, China)

LIU Chunling E-mail: liudeyouxiang66@sina.com

Background and purpose:Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients who have good curative effect on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) will inevitably acquired drug resistance. It will effect the survival directly. In contrast, few studies have found that EGFR-TKI effectively acquired drug resistance in patients with clinical characteristics. We investigated clinical characteristics of NSCLC patients who experienced acquired drug resistance during geftinib therapy.Methods:To review the treatment from the beneft of patients with non-small cell lung cancer. All of the data were obtained from Jan. 2007 to Jan. 2014 in Xinjiang tumor hospital. The treatment for failure of acquired drug resistance of clinical manifestations, time to progress (TTP) and post-progression survival (PPS) were retrospectively analyzed.Results:The total collection of 417 patients. Median TTP was 10.2 months (95%CI: 9.5-10.9). The TTP of women adenocarcinoma patients who didn’t smoke signifcantly extended. When acquired drug resistance happened, 63.3% of patients appeared worse symptoms. The progress of the disease is as follows: 209 cases (58.4%) from the primary lesion, 137 cases (38.3%) before the transfer, 194 cases (54.2%) of new happened. Patients of epidermal growth factor receptor (EGFR) wild type had more tendencies of symptomatic deterioration and new central nervous system (CNS) transfer than patients of EGFR mutation type. Patients of exon 19deletion and L858R mutations on the new transfer were different (41.4% vs 6.3%, P=0.02). PPS was 8.9 months (95%CI: 7.4-10.4). Smoking history, performance status (PS) score, new CNS lesions and the subsequent chemotherapy is independent factors of PPS.Conclusion:This study suggests that the clinical manifestations of acquired drug resistance according to EGFR mutation status and EGFR mutation genotype may be different. In addition, after the treatment of acquired drug resistance in patients with non-small cell lung cancer, the subsequent clinical beneft from chemotherapy are also associated with PPS.

Geftinib; Acquired resistance; Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; Nonsmall cell lung cancer

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.03.011

R734.2

A

1007-3639(2015)03-0222-09

2014-07-04

2014-11-26）

劉春玲 E-mail:liudeyouxiang66@sina.com