戴林峰 王 醒程 璐 魯 俊 莊 燕

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

·證治探討·

膿毒癥患者衛(wèi)氣營血辨證與TNF-α、IL-10及APACHEⅡ評分的相關(guān)性研究

戴林峰 王 醒△程 璐 魯 俊 莊 燕

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

目的探討膿毒癥患者衛(wèi)氣營血辨證分型與血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-10水平、急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分的相關(guān)性與規(guī)律性。方法納入60例膿毒癥患者，按照中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證分型，分為氣分證組、營分證組和血分證組。入組24 h內(nèi)抽取靜脈血標本，測定血清TNF-α、IL-10水平；同時進行APACHEⅡ評分，研究其相關(guān)性與規(guī)律性。結(jié)果血分證組APACHEⅡ評分、TNF-α水平均較氣分證組、營分證組有明顯差異（P＜0.05或P＜0.01），而氣分證組與營分證組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組組間IL-10水平差異不明顯（P＞0.05）。氣分證、營分證、血分證3組膿毒癥患APACHEⅡ評分與TNF-α水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.83，P＜0.01），與IL-10水平無相關(guān)關(guān)系（r=0.10，P=0.44）。結(jié)論各證型膿毒癥患者的APACHEⅡ評分與其血清TNF-α水平呈正相關(guān)；中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證有助于判斷病情與體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度。

膿毒癥 TNF-α IL-10 APACHEⅡ評分 中醫(yī)辨證分型

膿毒癥（Sepsis）是機體在感染、休克或創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下免疫系統(tǒng)過度激活，大量炎性介質(zhì)失控性釋放，進而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）［1］，其后期出現(xiàn)膿毒癥休克及多器官功能障礙綜合征（MODS），死亡率高，是ICU患者死亡的重要原因。膿毒癥的病理過程及發(fā)病機制復(fù)雜，主要涉及全身炎癥反應(yīng)失控、凝血功能障礙、機體免疫失調(diào)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制紊亂等方面。參與膿毒癥炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)中，腫瘤壞死因子（TNF）-α是重要的促炎因子，通過其直接作用和誘導(dǎo)產(chǎn)生其他炎癥因子的方式廣泛參與多種急慢性炎癥反應(yīng)與相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程；白介素（IL）-10則是典型的炎癥抑制因子，主要由Th2細胞產(chǎn)生，具有良好的抗炎和免疫抑制特性。本研究通過膿毒癥患者按中醫(yī)學(xué)衛(wèi)氣營血辨證法辨證分型，并對各證型膿毒癥患者行APACHEⅡ評分，同時檢測患者血清TNF-α、IL-10水平，并做相關(guān)統(tǒng)計分析，評估氣分證、營分證、血分證各證型患者病情危重程度及與炎癥反應(yīng)失控狀態(tài)的特點及相關(guān)性，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2013年12月入住江蘇省中醫(yī)院ICU的膿毒癥患者，共60例，其中男性40例，女性20例，平均年齡（72.8±15.2）歲，肺部感染34例，膽囊炎5例，重癥胰腺炎7例，腹膜炎2例，腸梗阻4例、腦梗死6例、心內(nèi)膜炎、導(dǎo)管相關(guān)性血行感染各1例。入組患者診斷符合2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會和危重病醫(yī)學(xué)會制定的嚴重膿毒癥診斷和分級標準［2］。中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)標準。入組患者中排除入院24 h內(nèi)死亡、晚期惡性腫瘤、妊娠分娩前后的患者及年齡＜15歲或＞90歲的患者。60例膿毒癥患者，按照中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證分型，分為氣分證組16例，營分證組23例、血分證組21例。

1.2 觀察項目及測定 記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、原發(fā)疾病、舌苔、脈象、主證、次證，按中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證分型。入組24 h內(nèi)抽取靜脈血分別測定血清TNF-α及IL-10水平、同時進行APACHEⅡ評分。血清TNF-α及IL-10水平的測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。ELASA試劑盒購自美國ADL公司，試驗操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以（±s）表示；采用單因素方差分析各證型組之間TNF-α、IL-10水平及APACHEⅡ評分的差異；各證型組TNF-α、IL-10水平與APACHEⅡ評分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組膿毒癥患者APACHEⅡ評分比較 見表1。血分證組膿毒癥患者APACHEⅡ評分均較營分證組、氣分證組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。營分證組與氣分證組APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患者APACHEⅡ評分、TNF-α及IL-10水平比較（±s）

表1 3組患者APACHEⅡ評分、TNF-α及IL-10水平比較（±s）

與營分證組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與氣分證組比較，△P＜0.01。

組別 n I L -1 0（n g / L）A P A C H EⅡ（分） T N F -α（n g / L）氣分證組 1 6 5 1 . 7 3 ± 6 3 . 2 0營分證組 2 3 5 6 . 0 6 ± 7 7 . 7 1 1 5 . 8 1 ± 5 . 2 2 1 7 . 0 2 ± 1 5 . 0 5 1 9 . 1 2 ± 4 . 5 8 7 7 . 3 7 ± 1 1 5 . 7 7血分證組 2 1 6 0 . 7 3 ± 5 5 . 4 3 2 2 . 3 8 ± 5 . 9 6*△2 9 2 . 3 8 ± 3 0 7 . 0 4**

2.2 各組膿毒癥患者TNF-α水平比較 見表1。血分證組膿毒癥患者TNF-α水平均較營分證組、氣分證組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。營分證組與氣分證組TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 各組膿毒癥患者IL-10水平比較 見表1。氣分證組、營分證組、血分證組組間比較，IL-10水平無明顯差異（P＞0.05）。

2.4 氣分證、營分證、血分證各證型組膿毒癥患APACHEⅡ評分與TNF-α水平相關(guān)性分析 見圖1。結(jié)果提示：氣分證、營分證、血分證各證型組膿毒癥患APACHEⅡ評分與TNF-α水平呈正相關(guān)性，具有統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.83，P＜0.01）。

圖1 APACHEⅡ評分與TNF-α水平相關(guān)性分析

2.5 氣分證、營分證、血分證3組膿毒癥患APACHEⅡ評分與IL-10水平相關(guān)性分析 見圖2。結(jié)果提示：氣分證、營分證、血分證各證型組膿毒癥患者APACHEⅡ評分與IL-10水平無相關(guān)關(guān)系（r=0.10，P＞0.05）。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)衛(wèi)氣營血辨證乃外感溫?zé)岵〉囊环N辨證方法，膿毒癥因其以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故將其歸入“外感熱病”。中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證分型與膿毒癥臨床表現(xiàn)、演變規(guī)律之間存在一定關(guān)系，膿毒癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療其實也在向中醫(yī)整體觀、辨證論治的思路進行靠攏。王文健等［3］認為膿毒癥的發(fā)展由病理因素刺激-全身炎癥反應(yīng)綜合征-膿毒癥-膿毒癥休克-多器官功能障礙綜合征-多臟器功能衰竭的過程，與中醫(yī)學(xué)的衛(wèi)氣營血辨證各證型的表現(xiàn)存在相對應(yīng)的關(guān)系，在病理發(fā)病機制上可表現(xiàn)為：疾病初期為局部炎癥（衛(wèi)分證），進一步發(fā)展成全身炎癥階段（氣分證），再出現(xiàn)器官功能障礙 （氣分證或營分證），最終將出現(xiàn)器官功能衰竭（血分證）。

圖2 APACHEⅡ評分與IL-10水平相關(guān)性分析

APACHEⅡ評分系統(tǒng)以其簡便和可靠的特點受醫(yī)學(xué)界的普遍認可，目前為世界范圍內(nèi)ICU普遍使用的評分系統(tǒng)與病情評估標準。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［4］，APACHEⅡ評分除與膿毒癥病情演變發(fā)展之間有對應(yīng)關(guān)系，多位學(xué)者亦將其患者預(yù)后評估與衛(wèi)氣營血辨證之間的相關(guān)性進行了研究。本研究通過對納入研究的膿毒癥患者進行中醫(yī)學(xué)衛(wèi)氣營血辨證分型，對各證型膿毒癥患者行APACHEⅡ評分，并對結(jié)果進行統(tǒng)計分析，得出氣分證組、營分證組、血分證組的APACHEⅡ評分逐漸增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。說明運用衛(wèi)氣營血理論對膿毒癥患者進行衛(wèi)氣營血辨證分型可以反映出膿毒癥不斷加重的病理生理過程。

膿毒癥早期機體釋放大量炎性介質(zhì)，包括促炎性因子，如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ等，引起機體炎性反應(yīng)失控和免疫功能紊亂，可激活白細胞及凝血系統(tǒng)來阻止病原微生物的進一步擴散，同時釋放抗炎因子，如IL-4，IL-10，IL-13，TNF受體等抗炎因子?？寡滓蜃映０殡S促炎因子過度釋放而產(chǎn)生，可抑制炎性介質(zhì)的炎性反應(yīng)，防止過度炎癥爆發(fā)的發(fā)生。促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的動態(tài)平衡決定膿毒癥的發(fā)展進程［5］。炎癥介質(zhì)任何一方的過度釋放均可造成炎癥失控，內(nèi)環(huán)境紊亂，免疫功能破壞。

TNF-α是膿毒癥病理過程發(fā)生發(fā)展中重要的促炎因子，也是膿毒癥炎癥反應(yīng)的啟動因子，能刺激其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，形成TNF-α、IL-1、IL-6的細胞因子級聯(lián)反應(yīng)，由此引發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣”效應(yīng)，導(dǎo)致炎癥、細胞損傷和凝血障礙，引起發(fā)熱、循環(huán)、呼吸、肝腎功能衰竭，甚至死亡。本研究結(jié)果表明，氣分證組、營分證組、血分證組膿毒癥患者血清TNF-α水平逐漸增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），即從氣證發(fā)展至營分證到血分證，各證型膿毒癥患者促炎因子TNF-α水平逐漸增高。說明從氣分證發(fā)展至營分證到血分證，反應(yīng)膿毒癥早期炎癥失控，炎癥因子“瀑布樣”釋放是一個不斷增強的過程，膿毒癥患者衛(wèi)氣營血各證型組與其血清TNF-α水平逐漸升高。本研究結(jié)果表明衛(wèi)氣營血各證型組膿毒癥患者APACHEⅡ評分與TNF-α水平呈正相關(guān)，炎癥介質(zhì)TNF-α水平對早期膿毒癥病情認識和預(yù)后評估可能有一定的參考意義。

抗炎介質(zhì)IL-10在內(nèi)毒素、IL-1β和TNF-α刺激下由單核細胞、B細胞、Th細胞產(chǎn)生，能夠抑制促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8及干擾素-γ的合成，是膿毒癥細胞因子瀑布中的抗炎因子。IL-10在反映膿毒癥炎癥反應(yīng)結(jié)局方面結(jié)果不一，有研究表明IL-10為一種抗炎反應(yīng)強烈的標志物，其特異性的過量表達與釋放可改善膿毒癥患者的預(yù)后［6］，Chaudhry H等［7］研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血清IL-10過度表達釋放，可作為疾病危重程度以及不良預(yù)后的標志物。Chuang TY等［8］同樣發(fā)現(xiàn)嚴重膿毒癥患者早期血清IL-10濃度的增高與其48 h內(nèi)死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明，氣分證組、營分證組、血分證組膿毒癥患者組間血清IL-10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。分析其原因，可能由于膿毒癥患者早期機體釋放大量的炎癥介質(zhì)造成炎癥反應(yīng)，同時激活機體釋放IL-10等抗炎因子抑制炎性反應(yīng)，隨著膿毒癥病情的進展TNF-α等促炎介質(zhì)與細胞因子發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，由此引發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣”釋放?？寡捉橘|(zhì)的釋放能夠抑制適量的促炎介質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)，但過高的促炎介質(zhì)濃度使得促炎、抗炎介質(zhì)之間的動態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致機體免疫功能受抑制，甚至造成“免疫麻痹狀態(tài)”，也抑制了抗炎介質(zhì)的釋放，造成抗炎介質(zhì)釋放的相對不足從而加重感染，增加病死率。

綜上所述，氣分證組、營分證組、血分證證型組間膿毒癥患者的APACHEⅡ評分、TNF-α水平逐漸增高，膿毒癥衛(wèi)氣營血辨證分型與其血清IL-10水平的關(guān)系尚不確定；衛(wèi)氣營血各證型組膿毒癥患者APACHEⅡ評分與TNF-α水平呈正相關(guān)，與IL-10水平無相關(guān)關(guān)系。在現(xiàn)代膿毒癥診治工作中，將中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證與APACHEⅡ評分和血清炎癥因子含量水平檢測相結(jié)合，將促炎介質(zhì)、抗炎介質(zhì)濃度綜合考量并加以多時間點動態(tài)監(jiān)測則可能對于全面評價膿毒癥患者嚴重程度、判斷預(yù)后甚至指導(dǎo)治療方面具有更為重要的意義。

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10.3969/j.issn.1004-745X.2015.03.035

2014-10-19）

△通信作者（電子郵箱：wangxing1964@163.com）