申峰李 易劉趙淼曹刃拓王貴人（北京工業(yè)大學機械工程與應用電子技術學院,北京004）（Department of Mechanical Engineering＆Biomedical Engineering Program, University of South Carolina,Columbia,SC,908,USA）

評述與進展

基于微流控技術的微液滴融合研究進展

申峰1,2李 易1劉趙淼*E-mail：lzm@bjut.edu.cn1曹刃拓1王貴人21（北京工業(yè)大學機械工程與應用電子技術學院,北京100124）
2（Department of Mechanical Engineering＆Biomedical Engineering Program, University of South Carolina,Columbia,SC,29208,USA）

隨著芯片實驗（Lab-on-a-chip）研究的不斷發(fā)展,利用微流控技術（Microfluidics）對微通道中的液滴進行精準操控,引起了越來越多的研究者關注。本文介紹了微通道液滴基本理論及融合機理,通過改變微通道幾何結構和表面特性等影響因素實現(xiàn)微液滴融合的被動融合方式,通過施加外電場、磁場、溫度場、表面聲波和激光聚焦等作用實現(xiàn)微液滴融合的主動融合方式,以及液滴融合過程中的流體動力學特性。最后對微流控芯片液滴融合技術研究的發(fā)展前景進行了展望,為微流控器件設計、微液滴控制技術的廣泛利用提供有價值的參考。

微流控技術；液滴融合；微通道；芯片實驗室；評述

1 引 言

微流控芯片（Microfluidic chip）也稱作芯片實驗室（Lab-on-a-chip）,是近十幾年來發(fā)展迅速的多學科交叉研究領域[1],它是一種以在微米尺度空間對流體進行操控為主要特征的科學技術[2]。微流控芯片利用微電子機械系統(tǒng)（MEMS）技術在硅、玻璃或高分子材料等基片上制作微通道、微泵、微閥、微反應器等功能單元,并施加電場或壓力等各種外力場驅(qū)動,對芯片中的微量流體進行控制和處理,充分利用微通道中流體的物理特性,可以實現(xiàn)對微量流體或樣品的精確操縱、處理與控制的功能[3],可以將生物、化學等實驗室的各種操作功能,如樣品制備、反應、分離、檢測及細胞培養(yǎng)、分選、裂解等,集成到一塊幾平方厘米（甚至更?。┑男酒蟍4]。相比于傳統(tǒng)方法,微流控芯片具有成本低、樣品消耗少、易自動化、靈活快速、易微型化等優(yōu)勢,在疾病診斷、細胞研究、藥物篩選、環(huán)境監(jiān)測、綠色能源、材料合成等領域展示出廣闊的應用前景[4]。因此,Nature雜志評論認為芯片實驗室可能成為“本世紀的技術”[5～7]。

微流控芯片液滴是一種新的操縱微小體積液體的技術。微液滴操控技術一般是指將兩種不相融的流體,如水和油,其中一種作為連續(xù)相,另一種作為分散相微液滴體積單元（10-15～10-9L）,并利用微流控技術,控制兩相流動行為,以實現(xiàn)微液滴的生成、輸運、分裂、融合、分選、定位和捕獲等控制功能[2,4]。微流控芯片液滴技術已成為微流控芯片研究的一個重要發(fā)展方向[5～8]。微液滴具有高比表面積、傳質(zhì)傳熱時間短和擴散距離短等特點,在微液滴中進行反應的時間比常規(guī)體系短,因此,微流控芯片中的微液滴具有微反應器的功能[9～13]。此外,微液滴具有較高的單分散性、微小的體積,以及不受限的液滴生成數(shù)量,為化學和生物研究提供了一個獨特的微型化平臺,而且微液滴體積及運動行為可以精確操控,并具有可重現(xiàn)性。由于液滴界面張力的作用,微液滴內(nèi)部可以產(chǎn)生與外界連續(xù)相流體不同的物理和化學反應環(huán)境,同時,微液滴內(nèi)部流體可以與微通道壁面隔離,以減小通道表面性質(zhì)對內(nèi)部反應的影響[8]。由于微液滴平臺的這些獨特優(yōu)勢,其應用領域正在不斷擴展,包括細胞和亞細胞結構分析[14～17]、蛋白質(zhì)結晶[18,19]、納米粒子的合成[20,21]和納米分子自組裝[22,23]以及高通量注射等[24,25]。

基于微液滴的生物化學反應,如微納顆粒的材料合成過程中,需要將兩種不同的液滴融合在一起,以便獲得較好的混合反應效果,因此,液滴的可控融合（Coalescence）已成為一項重要的微流控技術,對于在液滴內(nèi)實現(xiàn)多步反應十分重要[8～13]。微通道液滴融合是指將兩個或多個微液滴接觸并融合在一起。融合過程中需要克服液滴之間流體薄膜的表面張力作用,并使得液滴界面失穩(wěn)才能實現(xiàn)融合。由于微通道上下壁面的限制作用,液滴之間的連續(xù)相流體需要從有限的空間排出,增加了融合的難度。同時,液滴界面通常不再是球形,液滴融合過程中毛細力-黏性力-慣性力的平衡方式與宏觀尺度下的液滴融合過程不同,現(xiàn)有宏觀尺度的液滴融合理論難以對其進行定量的描述[2]。此外,由于液滴界面的可變形性,導致了界面張力的不均勻變化和液滴的非線性問題等一系列新的流體力學問題[8,26],如微通道入口壓力的微小變化可能引發(fā)流動由液滴向射流的轉變,導致非線性不穩(wěn)定流動的產(chǎn)生[2,8]。

目前,微液滴融合主要分為被動融合和主動融合兩類[2,8,9]。被動融合主要利用液滴及連續(xù)相的流動特性,通過改變微通道幾何結構、增加特殊的微結構、調(diào)節(jié)液滴生成速率和改變通道表面浸潤性等方法,使上游液滴流速變慢（或暫時被捕獲在某特定位置）,使得下游液滴能追上上游液滴,并在特定位置處發(fā)生接觸并融合。在兩液滴相互靠近的過程中,液滴之間的連續(xù)相流體逐漸被排空；在接觸過程中,由于壓力或者剪切力作用,液滴界面變得不穩(wěn)定并破裂,誘導發(fā)生兩液滴融合[2]。被動融合方式不需要主動控制或電子設備,比主動控制的微流控系統(tǒng)更簡單,但是需要對微通道結構進行更科學合理的設計,必須充分掌握微通道兩相流動特性。被動融合方式的一個主要優(yōu)勢是對液滴內(nèi)部物質(zhì)的干擾較小,特別是進行細胞等生化分析時非常重要。此外,液滴被動融合受到流體表面張力波動等自然現(xiàn)象的限制,其融合效率一般比主動融合速率低[27]。

主動融合是指通過施加外加電場[28]、磁場[29]、溫度場[30]、表面聲波[31,32]和激光聚焦[33]等作用,誘導液滴界面失穩(wěn),發(fā)生融合。相比被動融合,主動融合方式本質(zhì)上更加復雜,因為需要在微通道上制作微電極,并對電信號進行精確的時間控制。此外,微電極可能會對液滴內(nèi)部物質(zhì)造成干擾或污染,比如液滴內(nèi)部物質(zhì)可能沉積在微電極上,電信號可能對生物分子（DNA或蛋白質(zhì)）的生物相融性造成影響。主動融合方式可以利用電極加速液滴表面張力的不穩(wěn)定性促進融合發(fā)生,具有更高的效率[29]。

本文首先闡述了微通道內(nèi)液滴融合的基本理論及其影響因素,然后詳細綜述了目前國內(nèi)外研究中通過控制微通道內(nèi)液滴融合影響因素,以實現(xiàn)微液滴融合的被動融合和主動融合兩種融合方式,主要包括控制通道幾何結構、表面活性劑和外加電場、磁場、溫度場、表面聲波和激光聚焦等方法,并闡述了微通道內(nèi)液滴融合的流體動力學特性,最后對微通道內(nèi)液滴融合技術的發(fā)展進行了展望。

2 微液滴基礎理論

從微流體力學角度來看,基于微液滴的生成、輸運、反應及合成等一系列控制功能都是以多相流形式進行的[2]。多相流的根本特點是流動中同時存在著被相界面明顯分開的兩種或者多種物質(zhì)組分,界面的存在將非線性效應引入到微流動中,微液滴流動行為變得復雜[2,8,26]。同時,由于微通道壁面的限制作用,液滴的比表面積非常大,壁面浸潤性引起的邊界效應對微液滴流動行為也有重要影響,微液滴的演化規(guī)律與宏觀流動下有顯著不同[2]。深入研究微通道中液滴流動行為問題,將推進微流控芯片結構的優(yōu)化設計和微液滴控制技術的創(chuàng)新,具有重要理論指導和實際應用價值[2,3,8,26,34～37]。

2.1 表面張力

由于液滴界面的存在,必須考慮界面張力的作用。界面張力σ是由于液體交界面處分子引力不均衡而產(chǎn)生的沿著界面的張力,定義為單位長度上的作用力（N/m）,或者為單位面積上的能量（J/m2）[2,8]。當界面張力不平衡時,可以引發(fā)從低界面張力處到高界面張力處的流動（Marangoni對流）。由溫度梯度或表面活性劑分子改變引起的界面張力驅(qū)動的流動分別稱為熱毛細對流或溶質(zhì)毛細對流[8]。同時,界面張力作用使得液滴界面面積趨于最小化,以減小表面能量。孤立的液滴或氣泡其表面是球形時表面積最小,然而,微通道中液滴還受到壁面限制作用,其界面往往不能收縮為球形,而是變?yōu)閺澢?。界面的曲率會導致?nèi)外產(chǎn)生壓力跳躍,即拉普拉斯壓力（Laplace pressure）：

其中R1和R2為液滴界面不同位置處的曲率半徑。半徑越小,ΔP越大。由于液滴界面不同空間位置的曲率半徑不同,液滴內(nèi)部的壓力分布也不同,其對液滴內(nèi)外流場的流動演變過程起重要作用[2]。

2.2 無量綱參數(shù)

微液滴多相流的流動行為依賴于各種作用力,包括粘性力、慣性力、重力、表面張力、剪切力、分離壓力等,它們對流動的相對影響可以用以下無量綱參數(shù)表述[2],即：

其中,ρ,μ,U和l分別為流體密度、粘度、特征速度及特征長度,Re是慣性力（ρU2/l）與粘性力（ρU/l2）的比值,一般小于10,流動表現(xiàn)為層流。多數(shù)情況下慣性力可以忽略,然而當微液滴速度很快或者液滴破裂瞬間,慣性力也有一定的影響作用。

We表示慣性力與界面張力的比值。在微通道中,We一般較宏觀尺度時小很多,界面張力對流動的影響明顯。

其中,g、Δρ分別為重力加速度和不同流體的密度差。Bo表示重力作用與界面張力之比,一般Bo遠小于1,即重力的影響相對表面張力較弱,通?？梢院雎灾亓Φ淖饔谩?/p>

Ca表示粘性應力與界面張力的比值,其中,μc是兩相流體中連續(xù)相粘度,U一般是指液滴融合處的特征速度,σ是連續(xù)相和分散相的界面張力。若Ca較小時,界面張力起主導作用,界面較穩(wěn)定,液滴的端面易產(chǎn)生球形；反之,粘性力起主導液滴流動行為,液滴界面易產(chǎn)生較大的變形或者其形狀變得不對稱。

從上述無量綱參數(shù)的定義可以發(fā)現(xiàn),微液滴流動的Re數(shù)、We數(shù)和Bo數(shù)都較小,具有粘性層流的特點,多數(shù)情況下粘性應力和表面張力占主導作用（Ca）。此外,微通道壁面對液滴界面的限制作用、通道壁面浸潤性、微通道幾何尺寸的比值及液滴大小與通道尺寸的關系等因素都對微液滴多相流有重要影響[8,26]。對于外加力場（如電場、光熱、聲波等）的情況,則需要表征外加力與表面張力的相對重要性,并描述其作用機制[26]。

2.3 表面活性劑作用

為了有利于微液滴的生成和輸運,通常在微通道連續(xù)相中添加表面活性劑以降低界面張力。表面活性劑可使液滴界面變得相對穩(wěn)定,液滴間不容易融合,從而使液滴成為一種微反應器。但是,由于流動和分子擴散等因素的影響,使得表面活性劑濃度的空間分布變得不均勻,導致界面張力的空間變化,進而影響界面流動。表面活性劑使液滴處于亞穩(wěn)狀態(tài)[38],當兩個液滴相互靠近時,如圖1a所示,有兩種作用機制[26,37]：一是表面活性劑分子的排斥作用使相互靠近的界面更加穩(wěn)定；二是連續(xù)相在排出過程中,流動導致界面表面活性劑濃度發(fā)生變化,改變了界面各點的界面張力σ,產(chǎn)生了Marangoni應力[8,38]：

其中,μd和μc分別為離散相和連續(xù)相的黏度,μ‖為切向速度,r為半徑方向,▽‖為界面某點處界面張力在切線方向的導數(shù)。Marangoni應力作用下,產(chǎn)生沿著界面向液膜中心的Marangoni對流,如圖1b所示,阻礙了連續(xù)相的排出,延長了排液時間,使得微液滴更加穩(wěn)定[38]。

2.4 微液滴融合機理

微液滴融合基本包括4個過程：（1）液滴的捕捉或定位；（2）兩液滴的相互靠近、碰撞及變形過程；（3）液滴間連續(xù)相液膜排液過程；（4）液滴界面薄膜破裂及融合發(fā)生過程[39]。目前多數(shù)研究著重于微液滴的生成過程,而對于微液滴融合機理尚需深入研究。影響液滴融合的因素復雜,包括：通道幾何結構、入口流速、表面活性劑、壁面性質(zhì)和外加力場等。目前,外加力場作用對液滴的作用強度尚無法進行定量化的測量,無法準確表征外場力與表面張力的相對重要性。此外,由于外加力場作用下產(chǎn)生的液滴界面的變形及瞬態(tài)非線性振動等問題,一直是學術研究的難題,目前外加力場作用下的液滴融合尚無精確的理論分析,多數(shù)依靠實驗經(jīng)驗進行。由于篇幅限制,本文未介紹這方面內(nèi)容。

圖1 微液滴排液過程示意圖[26,37]Fig.1 Schematic representation of film drainage of continuous phase between drops[26,37]（a）無表面活性劑排液過程；（b）表面活性劑濃度梯度引起的Marangoni應力（紅色箭頭）阻礙了排液。（a）Absence of surfactant；（b）Marangoni stress（red arrows）induced by the gradient of surface density of the surfactant counteracts the film drainage.

目前,許多學者用液膜排液理論（Film drainage model）描述兩液滴的被動融合過程[39]。當下游液滴與上游液滴接觸后,可能依附在一起,由于中間存在液膜而無法相互融合。兩液滴接觸后,具有相互擠壓或者相對滑移的趨勢,可能發(fā)生旋轉,導致兩液滴中心點連線不再與通道軸線平行。同時,液滴間的連續(xù)相液膜開始排液,而液膜之間多余的毛細力同時驅(qū)動其排液[40],排液速度由碰撞速度和液膜粘度等因素決定,即毛細數(shù)Ca。臨界毛細數(shù)是判斷融合是否發(fā)生的關鍵參數(shù)[3]。研究發(fā)現(xiàn),液滴融合多數(shù)發(fā)生在低速率碰撞時,臨界毛細數(shù)Cac≈10-2,低于臨界值時更容易發(fā)生融合[3],如圖2a所示。當毛細數(shù)大于臨界值時,液滴可能會滑移過先前的液滴不發(fā)生融合[3],如圖2b所示。

圖2 毛細數(shù)對液滴融合的影響[3]Fig.2 Influence of capillary number（Ca）on drop coalescence[3]（a）毛細數(shù)低于臨界值,液滴發(fā)生融合；（b）毛細數(shù)大于臨界值,液滴發(fā)生滑移而不融合。（a）Ca＜Cac,coalescence；（b）Ca＞Cac,slipping.

如果液滴保持足夠長時間的接觸,且液膜變得越來越薄,當液膜足夠薄時,范德華力和其它分子間作用力開始起主導作用,液膜破裂且液滴融合發(fā)生[3]。通常液膜排液效率隨毛細數(shù)的增大而增大。另外,液滴碰撞角度對排液時間也有一定影響[42]。Klaseboer等[43]給出了液滴正面碰撞時液膜排液時間的表達式：

此外,Hu等[44]發(fā)現(xiàn),兩液滴正面碰撞時液滴融合的臨界毛細數(shù)依賴于液滴的半徑r和兩相流體的粘度比λ=μd/μc,可以用以下公式表示：

目前,大量實驗及數(shù)值模擬研究表明,液膜排液時間、融合的臨界毛細數(shù)及液滴融合角度還受到液滴尺寸[45,46]、粘度比[45,47]、液滴的整體變形[48,49]和碰撞的偏移[42]等因素影響。同時,壁面親疏水性對液膜排液也有重要影響。Li等[50]研究了親水微通道液滴和液柱間的融合,發(fā)現(xiàn)更好的親水表面、更小的通道尺寸、更短的液滴到入口的距離、更大的液滴尺寸會誘發(fā)較大的毛細壓力。融合過程的其它形式也得到了研究者的關注,例如簡單的剪切流引發(fā)液滴融合[51,52],大量乳液在特殊結構中通過平滑表面促進液滴融合等[53,54]。

3 微液滴融合的控制方法

3.1 控制微通道幾何結構實現(xiàn)微液滴融合的方法

3.1.1 利用流動阻礙結構實現(xiàn)液滴融合的方法通過微加工方法在通道內(nèi)增加流動阻礙結構是最常見的實現(xiàn)微液滴融合的控制方法。Xu等[55]報道了壁面突起、圓形擴張截面和橢圓形擴張截面3種不同的流動阻礙結構。液滴融合的過程大致可以描述成：增加阻礙結構,使先到達的液滴停留,捕捉前面液滴,待后面的液滴到達時與其發(fā)生融合,之后共同運動。

為了實現(xiàn)前面液滴的流動減速,Tan等[56]設計并實驗研究了3種液滴融合的通道結構,包括：矩形擴張結構,錐形擴張結構和流動聚焦結構,如圖3所示。矩形擴張結構的作用是可以使液滴在擴張段減速,并有利于液滴間連續(xù)相液體的排出,減小液滴間距,使兩液滴碰撞并而發(fā)生融合。擴張段長度與寬度以及兩相流速度對液滴是否融合有重要影響。錐形擴張結構通道中,由于離散相液滴的速度急劇減小,以及連續(xù)相在錐形擴張中的連續(xù)排液,可以造成多個液滴的不斷融合,融合液滴的數(shù)量不易控制。與前兩種結構不同,十字形的流動整流結構可以通過控制下游上下兩通道的流速,以控制兩液滴間連續(xù)相液體的排液速度,從而實現(xiàn)液滴在十字交叉處的融合控制[56]。

圖3 通過流動控制實現(xiàn)液滴融合的不同微通道結構[56]Fig.3 Three differentmicrochannels for droplet fusion[56]

運用相似的流動整流方法,Gunes等[57]在微通道上、下兩側增加了許多垂直方向的流動可控的微通道,如圖4a所示。通過控制垂直方向微通道內(nèi)流體的流動,以加速兩液滴間的排液速度,實現(xiàn)液滴的可控融合,并可以實現(xiàn)多液滴融合。此結構的優(yōu)點為：液滴之間的碰撞與分離可以獨立控制,不會產(chǎn)生明顯的流動干擾。Tan等[58]研究了微整流通道寬度對通道交叉處液滴融合的影響,通過增加整流通道的寬度,可以實現(xiàn)2～6個多液滴融合,如圖4b所示為2～3個不同液滴的融合過程。

圖4 利用微整流通道控制的液滴融合（a）并列多個微整流通道控制[57]；（b）增加整流通道寬度[58]。Fig.4 Controll of droplet fusion using（a）listof smallmediated flow channel[57]and（b）Widenedmediated flow channel[58].

Niu等[59]在通道擴大段設計加工了兩排微柱作為液滴流動阻礙結構。由于微柱對液滴的擠壓作用,液滴被捕捉在微柱腔內(nèi),直到與后來液滴發(fā)生擠壓融合。當連續(xù)相液體壓力大于液滴的界面張力時,融合后的液滴離開微柱腔。

在微通道中增加一段漸寬的通道已經(jīng)成為液滴融合廣泛采用的一種結構[56,58,60]。通道變寬處由于通道寬度增大,連續(xù)相速度降低,致使前面液滴被減速,并與后面液滴不斷靠近直至發(fā)生融合。然而,與普遍認為的液滴間由于擠壓融合的現(xiàn)象不同,Bremond等[61]實驗發(fā)現(xiàn),在擴展通道中液滴并不是第一次相遇時融合,而是在分離的過程中當前一個液滴進入到窄通道時與后一個液滴發(fā)生融合,如圖5a所示。這種分離引起表面張力的瞬時不穩(wěn)定,并產(chǎn)生了液滴表面的突起（圖5b）,進而打破了液滴的界面張力,使得這兩個液滴能夠迅速靠近并發(fā)生融合。此后,Lai等[62]研究了此現(xiàn)象的產(chǎn)生機理,結果表明,這種突起使得局部表面積迅速增加,從而導致液滴表面某些位置的不穩(wěn)定性,進而使液滴發(fā)生融合。

圖5 液滴在擴展通道分離時流動擾動引起的液滴（a）融合過程和（b）融合機理[61]Fig.5 Droplet in separation caused by flow destabilization of extend the channel（a）fusion process and（b）fusionmechanism[61]

3.1.2 利用交叉結構實現(xiàn)液滴融合的方法除了流動阻礙結構,微通道交叉結構也是一種常見的能夠有效促進液滴融合的方法。其融合的基本原理是保證兩相向運動的微液滴在交叉處相遇,由于擠壓作用實現(xiàn)排液,并使液膜破裂,從而實現(xiàn)融合。相對于同方向運動的液滴融合,相向碰撞的液滴融合方法的效率較高,且不會產(chǎn)生多液滴融合的現(xiàn)象,液滴融合的可控性強。但是,為保證液滴相向流動時能夠同時到達交匯處,必須對上游的微液滴運動進行精確的同步控制,增加了實際操作的困難。

微通道交叉結構一般包括T型和Y型兩種。液滴融合過程中,液體粘度和兩相流速度對是否融合有重要影響,一般增大連續(xù)相液體粘度與兩相流速度會阻礙液滴融合。同時,根據(jù)液膜排液理論,兩液滴表面接觸時間與排液時間也是判斷液滴是否融合的關鍵因素。其中,液滴在通道內(nèi)的流速與總流量、液滴尺寸、微通道寬高比等對排液效率有重要影響。Yang等[63]實驗研究了T型交叉微通道內(nèi)氣泡的融合,觀察到了微氣泡碰撞后會產(chǎn)生的3種融合現(xiàn)象,即：絕對融合（Absolute coalescence）、概率性融合（Probabilistic coalescence）和不融合（Non-coalescence）,并對融合概率的影響因素進行了分析。

Christopher等[41]利用T型交叉微通道研究了液滴尺寸及流動速度對融合過程的影響,發(fā)現(xiàn)在通道的T型交叉處碰撞后會發(fā)生6種現(xiàn)象,即：除融合和滑移兩種現(xiàn)象（圖2）外,還會發(fā)生分裂、多次分裂、后融合和后滑移4種現(xiàn)象,如圖6所示。研究發(fā)現(xiàn),液滴尺寸及流動速度對融合過程有重要影響,碰撞速度較低時容易發(fā)生融合,小液滴流動速度較快時不發(fā)生融合,流速快的大液滴相互擠壓會分裂成多個液滴。只有對液滴到達交叉處的時間進行精確的同步控制,使兩微液滴到達的時間差遠低于在交叉處停留的時間,才可使兩液滴發(fā)生融合。

圖6 液滴在通道交叉處碰撞的（a）分裂；（b）多次分裂；（c）后融合；（d）后滑移4種流動現(xiàn)象[41]Fig.6 Four different forms of droplet collision atmicrofluidic junctions（a）splitting,（b）multiple splitting, （c）late coalescence and（d）late splitting[41]

Liu等[64]研究了Y型交叉微通道不同夾角30°,60°,90°,120°,150°和180°對液滴融合的影響,發(fā)現(xiàn)液滴融合的臨界毛細數(shù)隨通道夾角的增大而減小,增大兩相流速和通道夾角可以減小液膜排液時間。Wang等[65]設計了夾角為60°,120°和180°的3種Y型交叉微通道,觀測了微液滴在交叉處接觸、擠壓、融合或分離的過程,分析了液滴尺寸、碰撞角度、流體物理性質(zhì)對液膜排液時間、液滴接觸時間以及融合臨界毛細數(shù)的影響,實驗結果表明,減小液滴碰撞角度能夠更好的促進液滴融合,并提出了預測融合的臨界毛細數(shù)公式。

上述兩種交叉通道都需要對液滴到達交叉處的時間進行精確的同步控制,增加了實驗的難度,為此,Wang等[66]設計了一種十字交叉型通道,解決了微液滴同步問題。與T型和Y型交叉結構相比,十字交叉型通道能提供上下對稱相對穩(wěn)定的流場,使先到達交叉處的液滴停留下來,直到對面的液滴運動到交叉處并與其發(fā)生接觸,允許液滴到達交叉的時間有一定偏差。

Mazutis等[67]改變T型交叉微通道流動方式,讓兩種不同液滴在交叉處相遇形成配對,并在下游較寬的融合通道中共同運動,由流動致使液滴發(fā)生融合,其過程如圖7a所示。由于液滴表面活性劑分子作用,兩液滴表面接觸,但并不融合。在融合通道中,由于流場作用使直徑小的乳液滴繞大液滴發(fā)生旋轉,旋轉一定角度后,小液滴被拉長變形,兩液滴中心點間距增大到臨界值時,液滴表面張力變得不平衡,使兩液滴發(fā)生融合,如圖7b所示。此方法不但實現(xiàn)了單通道液滴旋轉融合,還可以實現(xiàn)液滴與乳液數(shù)量比為1∶1,1∶2和1∶3的融合,如圖7c所示。

圖7 （a）微流控芯片示意圖；（b）流動致液滴旋轉融合；（c）液滴與乳液數(shù)量比為1∶2的融合過程[67]Fig.7 （a）Schematic of the microfluidic chip；（b）Flow-induced droplet rotation and coalescence；（c）Process of 1∶2 coalescence[67]

3.1.3 利用微刀片結構實現(xiàn)液滴融合的方法Deng等[68]提出一種新穎的利用微刀片結構實現(xiàn)液滴融合的方法,通過在兩液滴交匯處加入微刀片來促進液滴融合。當液滴流過微刀片時,液滴表面液膜平衡狀態(tài)被刀片破壞,使表面活性劑發(fā)生臨時的局部分散,通過“傷口”處誘導液滴融合,并分析了微刀片表面親疏水性和尖端形狀對融合的影響,如圖8所示。結果表明,親水的帶尖端的刀片更有利于破壞液滴界面穩(wěn)定性,誘發(fā)液滴融合。

圖8 利用微刀片結構誘導液滴融合過程[68]Fig.8 Droplets fusion induced bymicro-lancets[68]

3.2 通過表面活性劑實現(xiàn)微液滴融合的方法

除上述運用通道幾何結構和流動特性促進液滴融合方法外,在微通道連續(xù)相中添加表面活性劑以降低界面張力,成為促進液滴融合的另一種方法。Baret等[37]綜述了表面活性劑對微流控芯片液滴控制的重要影響,闡述了其在生物系統(tǒng)相融方面和液滴間的分子交換領域中破壞界面穩(wěn)定性的機理,指出表面活性劑可以溶解在油分子中,通過油分子的擴散與另一個液滴融合。Mazutis等[69]研究了一種簡單可靠的裝置,可以在KHz的頻率下達到液滴對在微流控系統(tǒng)中一對一的融合。這種技術需要在穩(wěn)定的液滴表面加入活性劑,連接到合適的幾何結構中實現(xiàn)液滴融合。Fryd等[70]研究了油包水的乳狀液,應用一種離子表面活性劑保持液滴穩(wěn)定,應用另一種帶相反電荷的離子表面活性劑溶液與其發(fā)生融合。然而,表面活性劑的使用具有一定的雙重性。Liu等[71]研究發(fā)現(xiàn),隨著表面活性劑濃度的增加,液滴尺寸逐漸減小并導致液滴不易發(fā)生融合。此外,Shestopalov等[21]研究發(fā)現(xiàn),當表面活性劑重量增加到5％ 時,額外的試劑會導致液滴分離,不發(fā)生融合。

Tullis等[72]提出了一種微通道內(nèi)平行陣列中指定液滴對融合的有效方法。通過減小外部流動油相表面活性劑的含量移走液滴表面的活性劑來達到液滴成對的融合。研究發(fā)現(xiàn),油相表面不加活性劑可以縮短液滴融合時間。然而,不使用表面活性劑也有其缺點,例如發(fā)生意外的融合,并且融合后進一步操控液滴受到限制。

還有一些學者研究了帶有表面活性劑液滴的被動融合。Mazutis等[69]設計了一種尺寸明顯不對稱,在表面活性劑作用下實現(xiàn)液滴融合的微通道,發(fā)現(xiàn)液滴并不是按照預定的方式進行融合。因此,較好的融合方式應先使用表面活性劑使液滴穩(wěn)定,后再借用外力使液滴融合。

3.3 利用外場作用的液滴主動融合方式

由于通道尺寸微小,液滴運動規(guī)律不易精確控制,要實現(xiàn)液滴捕獲使其融合進行反應,可能需要施加外力作用。利用電場進行融合（Electro-coalescence）是目前最常用的主動融合方式[73～76],其原理為通過電誘導使液滴帶相反電荷從而實現(xiàn)液滴對融合[73]。液滴可以在靜電力作用下相互靠近并融合,或者電場產(chǎn)生的麥克斯韋應力使液滴界面變形并破裂,促進液滴融合。電場的作用條件可以很寬泛,電壓為1～103V,頻率從DC到數(shù)kHz,均能較好地控制液滴融合。此外,利用電場進行液滴融合時,可以將電極嵌入到微通道中或者是距離通道幾mm遠的位置,電場方向可以平行或垂直于液滴接觸面。

Wang等[74]利用外加電場來捕獲液滴,從而實現(xiàn)液滴對的融合,微流控芯片結構如圖9a所示。研究發(fā)現(xiàn),不加電場時液滴會沿著主通道流過,不會進入外凹槽。加入電場時主通道的液滴會進入微凹槽被捕獲,并與下一個液滴融合,再去掉電場時,液滴又沿主通道運動,如圖9b所示。

圖9 外加電場實現(xiàn)液滴捕捉融合：（a）微流控芯片結構示意圖；（b）液滴捕捉融合過程[74]Fig.9 Droplet trapping and fusing using electric field：（a）Microfluidic platform diagram；（b）Droplet trapping and fusing process[74]

Hao等[75]設計了一種可控的嵌入式局部電場,控制液滴在微通道內(nèi)的融合。該系統(tǒng)利用電潤濕原理,結合流體動力學控制,可以單獨改變液滴的尺寸和生成頻率。通過幾百次的觀察,發(fā)現(xiàn)按需求融合的效率達到98％。該系統(tǒng)采用了一種交叉電場促進液滴融合,關掉這種電場,此時的表面活性劑穩(wěn)定,即便它們之間相互擠壓也不發(fā)生融合。需要融合時,打開電場開關,液滴表面的不穩(wěn)定導致液滴融合。

Schoeman等[76]設計了一種實現(xiàn)細胞液滴生成與融合的微通道結構,通過雙T通道形成包裹單細胞的液滴,通過調(diào)節(jié)兩相流速等參數(shù),使兩個包裹不同細胞的液滴同時到達Y型微通道交叉處實現(xiàn)液滴配對,再利用微電極施加電場作用使液滴融合,如圖10所示。

圖10 單細胞液滴生成并配對以及融合過程[76]Fig.10 Process of single-cell encapsulation,droplet pairing and fusion[76]

除了外加電場實現(xiàn)微液滴融合方法外,其它主動控制的液滴融合方法還包括：磁場[29]、溫度場[30]、表面聲波[31,32]和激光聚焦[33]等。其中,表面聲波不但可以進行微液滴操控[26,77],還可以控制微液滴的融合。Fu等[78]在一種壓電基板上應用微電子技術安裝了一個交互傳感器和一個反射器,彼此間由表面聲波互相干擾,實現(xiàn)微通道內(nèi)液滴融合。研究表明,液滴的大小、距離和信號強度能夠顯著的影響液滴融合?；诼暡ㄔ趦上嗔黧w中的傳播阻力不同會產(chǎn)生聲散射作用力的原理,Muhsincan[79]等制作了表面聲波裝置,如圖11a所示。利用表面聲波將液滴捕捉在矩形微凹槽內(nèi),等待下一個液滴到來發(fā)生融合,可以實現(xiàn)2～3個液滴的融合。當融合后的液滴體積超過一定臨界值時,在連續(xù)相流體作用力下從凹槽流出,如圖11b所示。

圖11 表面聲波液滴融合：（a）微流控芯片結構示意圖；（b）液滴捕捉及融合過程[79]Fig.11 Dropletmerging using surface acoustic waves：（a）Microfluidic chip design；（b）Droplet trapping and merging[79]

利用電場進行融合一般需要相對較高的電壓,而熱融合的提出克服了被動融合與電場融合的弊端。文獻[80,81]研究了液滴在融合室內(nèi)加熱時的融合過程,實驗表明流速對臨界溫度具有顯著影響。Peng等[82]研究了在加熱的微室中,由于兩個相鄰液滴間間隙減小導致液滴融合的物理過程,并通過數(shù)學公式的推導,物理方程的求解進行了分析。液滴融合還可以通過引入激光束來實現(xiàn),一些學者通過渦的捕捉和激光誘導的熱梯度實現(xiàn)了光作用下的微液滴融合[83,84],利用激光的熱效應對兩液滴接觸處進行加熱,一方面排出了液滴界面處的表面活性劑分子,一方面誘導產(chǎn)生復雜的三維流動,這兩方面作用都可以有效地排除液滴間的流體薄層,從而促進液滴融合[8]。Jin等[85]提出了一種高精度的光控法來誘導液滴融合。在融合前,利用光的分散性和梯度力擠壓捕獲液滴,并使用分析模型進行實驗,實驗數(shù)據(jù)和光對液滴行為的影響是一致的。

3.4 液滴融合過程中的流場特性研究

利用流體力學實驗方法和顯微流場測速技術（Micro-PIV）,開展液滴融合過程流場特性研究,深入揭示液滴融合機理,成為目前微液滴控制研究重要內(nèi)容。Jin等[86]研究了液滴在直通道和收斂通道中的融合過程。觀測結果表明,液滴融合要通過接觸、排液、表面融合、滲透或者包裹等步驟,主要依賴于通道的幾何尺寸和各種力的作用。在直通道中,后面的液滴滲透入前面的液滴瞬間合并,如圖12a所示。而在收斂通道中,后面的液滴包圍住前面的液滴時有強烈的渦旋運動發(fā)生,如圖12b所示。

Wang等[66]研究了十字通道交叉處液滴擠壓和旋轉兩種狀態(tài)下的液滴內(nèi)部速度矢量場,并對其所受到的粘性剪應力進行分析。如圖13a所示,兩液滴接觸處邊緣的速度矢量沿著垂直方向,加之剪應力作用使液滴間相互擠壓（圖13b）,有利于液膜排液,直至融合。圖13c與13a速度矢量場完全不同,且剪應力是非對稱的,液滴的移動對液膜排液并無幫助,因此液滴旋轉后并未發(fā)生融合[66]。

Liu等[64]研究了30°的Y型通道中液滴在交叉處發(fā)生碰撞融合和分離融合過程的速度矢量場。研究發(fā)現(xiàn),液滴前部碰撞接觸處的相對剪切運動導致液滴內(nèi)部渦的產(chǎn)生,速度最小的部分出現(xiàn)在液滴與通道壁面接觸的位置。由于融合過程中后一個液滴對前一個液滴的擠壓作用,導致前一個液滴在靠近接觸區(qū)的部分速度顯著增加。分離融合過程中,兩液滴相對運動,由于液滴表面的突起作用發(fā)生急速融合,其中突起的相接觸附近速度顯著增加。

Yan等[87]將表面張力引入到納維-斯托克斯方程（N-S方程）,數(shù)值模擬研究了液滴在收斂微通道內(nèi)融合的流動特性。液滴的初始速度決定了其在收斂微通道內(nèi)的流動情況,并首次提出了描述收斂通道幾何特性的微通道尺寸參數(shù)“Da”：

圖12 微通道中（a）直通道和（b）收斂通道液滴融合瞬間的速度矢量場及各種力的作用示意圖[84]Fig.12 Velocity vector and schematics of forces acting on the two droplets at the instant of coalescences in differentmicrochannels：（a）Straight channel and（b）Convergent channel[84]

圖13 不同狀態(tài)下的液滴速度矢量場Fig.13 Velocity fields of droplet in two different conditions（a）液滴擠壓；（b）粘性剪應力示意圖；（c）液滴旋轉；（d）剪應力導致液滴旋轉示意圖[66]。（a）Droplets squeezing；（b）Schematic diagram of the viscous shearing force；（c）Droplets rotating；（d）Schematic diagram of droplet rotation driven by shearing forces[66].

其中,α為通道兩端寬度比率,β為液滴直徑與間距比,γ為通道長度與液滴間距比,根據(jù)數(shù)值模擬結果歸納了不同尺寸參數(shù)Da與液滴初始速度情況下可能產(chǎn)生的3種融合情況,即完全融合、部分融合和不融合。研究結果表明,液滴融合位置和通道寬度比呈非線性關系,增大通道入口寬度、通道長度、液滴直徑有利于促進液滴融合。

4 結論與展望

本文綜述了微通道液滴基礎理論及其影響因素,詳細介紹了被動融合和主動融合兩種微液滴融合方式的研究進展[2,8,9],闡述了液滴融合過程中的流體力學特性。目前,液滴融合技術的研究已取得了一定的進展,同時,對影響液滴融合的因素也進行了研究。然而,液滴融合技術仍面臨著許多挑戰(zhàn)：

微液滴的精確控制方面,特別是對多液滴融合的自動化控制尚存在一定的不確定性。目前研究多集中于兩個液滴融合,多液滴融合技術研究較少。精確可控的多液滴融合技術將成為研究的重要方向。

目前,被動融合方式主要依靠液滴的流動特性實現(xiàn)融合,融合效率較低。多通道、并行化的高通量液滴融合技術將成為下一步實際應用研究的重點內(nèi)容。

主動融合方式需要利用外場作用,需要外部設備并加工微電極等,增加了微流控芯片系統(tǒng)集成化的難度,限制了大規(guī)模集成化發(fā)展。此外,主動控制方式需要對外場工作條件進行優(yōu)化調(diào)節(jié),以實現(xiàn)融合并減小對生物細胞的影響,也是研究中的重要內(nèi)容。

微液滴融合技術成為了生物細胞分析、多重乳液的精確控制等領域研究的新手段,其應用領域正在不斷擴大,但實際應用中尚需克服許多具體難題,將繼續(xù)成為未來研究的重要內(nèi)容。

此外,液滴操控過程屬于微尺度兩相流動的研究范疇,其中的影響因素復雜、難以定量測量及控制,特別是由于微通道中液滴界面的可變形性導致的界面張力的非均勻變化和液滴的非線性問題引發(fā)的流體力學問題,尚需進行深入研究。主動融合過程中,外場作用更加復雜,尚無法進行定量化的研究,其融合機理尚不清楚。

總之,液滴控制技術已成為微流控芯片研究的一個重要發(fā)展方向[5～8],微液滴融合已成為其重要的研究內(nèi)容之一[8～13]。微液滴反應器具有樣品消耗少、混合速度快、通量高和反應條件穩(wěn)定等優(yōu)點,利用多學科交叉研究優(yōu)勢,可實現(xiàn)微液滴融合在多個領域的應用,其應用領域也在不斷擴展,包括細胞和亞細胞結構分析[14～17]、蛋白質(zhì)結晶[18,19]、納米粒子的合成[20,21]和納米分子自組裝[22,23]以及高通量注射等[24,25]。深入揭示融合過程中的流體力學問題,特別是主動融合過程中外場力的影響,尚需流體力學研究者的繼續(xù)努力。微液滴融理論研究尚需繼續(xù)深入,為高精確的液滴控制技術提供理論指導。這一多學科交叉領域的發(fā)展,需要微電子機械學家、化學家、生物學家以及研究微流控的物理學家的努力與合作。

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86 Jin B J,Yoo JY.Exp.Fluids,2012,52（1）：235-245

87 Yan Y,Guo D,Luo J,Wen S.Biochip Journal,2013,7（4）：325-334

（Received 22 June 2015；accepted 16 August2015）

This work was supported by the Natural Science Foundation of Beijing,China（No.7152012）

Advances in M icro-Droplets Coalescence Using M icrofluidics

SHEN Feng1,2,LIYi1,LIU Zhao-Miao*1,CAO Ren-Tuo1,WANG Gui-Ren21（College ofMechanical Engineering and Applied Electronics Technology, Beijing University of Technology,Beijing 100124,China）
2（Department ofMechanical Engineering＆Biomedical Engineering Program, University ofSouth Carolina,Columbia,SC,29208,USA）

Recently,with the development of lab-on-a-chip researches,the use ofmicrofluidics to precisely control the droplet behavior in microchannel has received more and more research attention.This article introduces the basic theory and mechanism of the droplets coalescence,and then carefully reviews the passive methods of droplets coalescence used in current researches by changing microchannel geometry and adding surfactants.The active methods to trigger droplet fusion such as applied electric field,magnetic fields, temperature gradients,surface acoustic wave and focused lasers are also introduced briefly.We also introduce the fluid dynamics of the droplets coalescence and forecast its progress at last to provide useful guidance for microfluidic devices design and wide use of the drop-based microfluidics.

Microfluidics；Droplets coalescence；Microchannel；Lab-on-a-chip；Review

10.11895/j.issn.0253-3820.100509

2015-06-22收稿；2015-08-16接受

本文系北京市自然科學基金（No.7152012）、國家留學基金（No.201406545031）及北京工業(yè)大學“日新人才”培養(yǎng)計劃項目（No.2015-RX-L02）資助