孫 玥 ，單 清，孫安修(.揚州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 揚州 22500;2.揚州市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 揚州 22500)

質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor，PPI)可抑制胃酸產(chǎn)生的最后環(huán)節(jié):H+-K+-ATP 酶，是胃酸相關(guān)性疾病不可或缺的治療藥物。不合理地使用PPI 會增加患者的不良反應(yīng)和醫(yī)療費用，因此，嚴格控制PPI 的適應(yīng)證顯得尤為重要?，F(xiàn)對揚州市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)門、急診PPI 處方的用藥合理性進行分析，以期為臨床PPI 處方的監(jiān)管提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

抽取2014 年1—6 月我院門、急診PPI 處方，原計劃每日抽取10 張共1 800 張。由于抽取過程中，存在1 日不足10 張PPI 處方的情況，故實際共抽取1 700 張。

1.2 方法

依據(jù)藥品說明書和《中國國家處方集》《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》《消化性潰瘍臨床路徑》《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》等相關(guān)規(guī)定，評價PPI 用藥指征、用法、劑量、聯(lián)合用藥與配伍等方面的合理性。

2 結(jié)果

1 700 張PPI 處方涉及臨床診斷83 種，共使用PPI 1 710 例次，其中口服制劑1 304 例次，注射制劑406 例次;使用雷貝拉唑處方959 張(占56.08%)，使用奧美拉唑處方395 張(占23.10%)，使用蘭索拉唑處方179 張(占10.47%)，使用泮托拉唑處方147 張(占8.60%)，使用埃索美拉唑處方30 張(占1.75%);消化內(nèi)科處方911 張(占53.59%)，急診內(nèi)科處方547 張(占32.18%)，其余科室處方242 張(占

14.24%)。

2.1 治療性應(yīng)用PPI 的處方分布

2.1.1 符合適應(yīng)證的治療用藥:PPI 的說明書指出，其明確的適應(yīng)證為胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征、消化性潰瘍急性出血、急性胃黏膜病變出血，與抗菌藥物聯(lián)合用于幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)根除治療。1 700 張PPI處方中，清楚注明臨床診斷為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、Hp 感染等用藥與診斷完全相符的處方為215 張(占12.65%)，包括:診斷為胃潰瘍處方107 張，占總處方數(shù)的6.29%;診斷為十二指腸潰瘍處方68 張，占總處方數(shù)的4.00%;診斷為Hp 感染處方34 張，占總處方數(shù)的2.00%;診斷為反流性食管炎處方6 張，占總處方數(shù)的0.36%。

2.1.2 超說明書適應(yīng)證但可能合理的治療用藥:1 485 張?zhí)幏綖槌f明書適應(yīng)證用藥。其中，超說明書適應(yīng)證但可能合理的治療用藥處方1 057 張(占71.18%)，包括:診斷為胃炎處方519 張，診斷為食管炎處方149 張，診斷為慢性胃炎處方115 張，診斷為胃腸炎處方94 張，診斷為急性胃腸炎處方86 張，診斷為慢性胃竇炎處方50 張，診斷為慢性咽炎處方31 張，診斷為慢性胃腸炎處方13 張。

2.2 不合理預(yù)防性應(yīng)用PPI 的處方分布

1 485 張超說明書適應(yīng)證處方中，不合理的預(yù)防性用藥處方290 張，占19.53%，見表1。此類處方均超出說明書的適應(yīng)證用藥，且現(xiàn)有的臨床診療指南或?qū)＜夜沧R也未推薦使用。

表1 不合理預(yù)防性應(yīng)用PPI 的處方分布Tab 1 Distribution of prescriptions with irrational preventive utilization of PPI

2.3 PPI 處方的1 日給藥次數(shù)分布

1 700 張PPI 處方共使用PPI 1 710 例次，其中1 日1 次給藥594 例次，1 日2 次給藥1 112 例次，1 日3 次給藥3 例次;另有1 例次的用法為1 周2 次，分析可能為醫(yī)師在開具電子處方時的誤操作，見表2。1 日給藥次數(shù)符合藥品說明書要求的處方為705 張，占總處方數(shù)的41.47%。

表2 PPI 處方的1 日給藥次數(shù)分布Fig 2 Distribution of daily dosing frequency of PPI prescriptions

2.4 PPI 處方聯(lián)合用藥情況

1 700 張PPI 處方涉及聯(lián)合用藥品種數(shù)65 種，共1 898 例，見表3。聯(lián)合用藥符合藥品說明書及相關(guān)規(guī)范者1 498 例，占78.93%。

2.5 藥師審方情況

1 700 張PPI 處方中，重復(fù)用藥處方10 張(占0.59%)，違反禁忌證處方1張(占0.06%)，超藥品說明書適應(yīng)證處方數(shù)1 485 張(占87.35%)，1 日給藥次數(shù)不符合說明書要求處方995 張(占58.53%)，聯(lián)合用藥不符合藥品說明書及診療規(guī)范處方400 張(占23.53%)。上述處方在調(diào)配過程中，藥師均未與處方醫(yī)師溝通、調(diào)整用藥，說明藥師未履行審方把關(guān)職責(zé)。

表3 PPI 處方聯(lián)合用藥情況Tab 3 Drugs combination of PPI prescriptions

3 討論

3.1 PPI 的應(yīng)用與臨床診斷的相符性

3.1.1 治療性用藥:1 700 張?zhí)幏街校盟幣c診斷完全相符的處方數(shù)僅占總處方數(shù)的12.65%，說明我院醫(yī)師、藥師對于使用PPI 的指征掌握不到位，無指征用藥現(xiàn)象較為嚴重。超說明書適應(yīng)證但可能合理的治療用藥處方1 057 張，占71.18%，臨床診斷為胃炎、食管炎、慢性胃炎、胃腸炎或慢性咽炎。該類處方用藥均超出藥品說明書的適應(yīng)證、臨床診療指南或?qū)＜夜沧R，但患者可能伴有胃酸分泌偏多癥狀，使用PPI 可能獲益，但考慮到PPI 本身也可引起消化道癥狀，故上述處方是否合理難以評判。

3.1.2 預(yù)防性用藥:(1)PPI 與應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防:8 張?zhí)幏脚R床診斷涉及腦梗死、頭部外傷等。PPI 對創(chuàng)傷性顱腦損傷、急性腦卒中致應(yīng)激性潰瘍出血有預(yù)防作用［1］。但根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍防治建議》［2］，應(yīng)對高?；颊咦黝A(yù)防重點，而在門、急診患者中尚不具備應(yīng)激性潰瘍的高危因素，且缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，因此在進一步診斷之前不建議使用PPI 緩解癥狀。(2)PPI 與腹痛、腹瀉:腹痛、腹瀉的病因有多種，并非都是PPI 的適應(yīng)證;另外，腹痛、腹瀉恰恰是PPI 常見的不良反應(yīng)。因此，對于單純診斷為腹痛、腹瀉的患者使用PPI 是不嚴謹?shù)模踔習(xí)泳徏膊〉霓D(zhuǎn)歸。(3)PPI 與酒精中毒:有研究結(jié)果表明，口服蘭索拉唑后再攝入乙醇，乙醇濃度比服用蘭索拉唑前大幅提高［3］。本次調(diào)查中，診斷為醉酒、酒精中毒的處方有61 張，雖短期應(yīng)用PPI 可緩解癥狀，但還需重視其潛在風(fēng)險。(4)PPI 與高血壓病、冠心病:在7 張診斷為高血壓病、15 張診斷為冠心病的處方中，有8 張為PPI 與非甾體抗炎藥阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。PPI 可用于阿司匹林消化道風(fēng)險的預(yù)防［4］。但其緩解阿司匹林引起胃腸道損害的證據(jù)不足，僅建議對胃腸道損傷不能耐受者給予PPI 聯(lián)合阿司匹林治療［5］。此外，有資料表明，PPI 聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥可致低鎂血癥［6］。因此，需注意抗高血壓藥與PPI 聯(lián)合應(yīng)用的必要性和合理性。

3.2 服藥時間與1 日給藥次數(shù)

大多數(shù)處方未明確每日服藥時間，8 張?zhí)幏降慕o藥時間為臨睡時。因質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，睡前服用作用不明顯;而早晨是壁細胞興奮期，故早餐前服用PPI，抑酸作用最強［7］。65.03%的處方采用1 日2 次的給藥方法，且以雷貝拉唑腸溶膠囊為主。雷貝拉唑腸溶膠囊的說明書中并未提及1 日2 次的給藥方法，但有文獻報道，雷貝拉唑10 mg、1 日2 次比20 mg、1 日1 次可有效減少夜間酸突破的發(fā)生率［8］。2013 年美國胃食管反流病診治指南指出，有夜間癥狀的患者，1 日1 次給藥可調(diào)整為1 日2 次給藥［9］。因此，有文獻支持1 日2 次給藥。對于1 日3 次的給藥方法，其服用劑量遠超藥品說明書規(guī)定的劑量，目前也未找到相關(guān)文獻支持。

3.3 聯(lián)合用藥

3.3.1 PPI 與胃黏膜保護劑:胃黏膜保護劑可阻止?jié)兠姹磺治g，并有較好的抑制Hp 的作用［10］。在胃酸分泌較多時，為保護胃黏膜，防止胃穿孔和糜爛，可將胃黏膜保護劑與PPI 聯(lián)合應(yīng)用。

3.3.2 PPI 與解痙藥:文獻報道，曲美布汀聯(lián)合泮托拉唑治療反流性食管炎，患者臨床癥狀顯著緩解，其療效優(yōu)于單用泮托拉唑［11］。也有研究指出，奧美拉唑聯(lián)合曲美布汀治療反流性食管炎的療效優(yōu)于單用曲美布?。?2］。聯(lián)合用藥既能抑制胃酸又能促進胃動力，具有較好的臨床實用價值。

3.3.3 PPI 與促胃腸動力藥:促胃腸動力藥可增加胃腸蠕動，但加速胃排空的同時會降低PPI 制劑在胃內(nèi)停留時間而影響療效;另外，PPI 抑制胃酸分泌又降低了促胃腸動力藥的口服生物利用度。因此，這2 種藥不能同時服用，必要時應(yīng)間隔1 ～2 h 服用［13］。若處方中同時開具，醫(yī)師宜注明用藥先后順序。

3.3.4 PPI 與抗菌藥物:治療Hp 引起的消化性潰瘍，推薦PPI 與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，以達到徹底根除Hp 的目的。但在抽取的處方中，有2 張診斷為腹痛、2 張診斷為腸梗阻的處方卻聯(lián)合應(yīng)用PPI 與頭孢菌素甚至頭霉素類抗菌藥物，尚未發(fā)現(xiàn)臨床證據(jù)支持此類聯(lián)合用藥。

3.3.5 PPI 與微生態(tài)制劑:臨床上常采用PPI 與抗菌藥物聯(lián)合治療Hp，但Hp 的耐藥率呈逐年上升趨勢。益生菌能抑制Hp 在胃腸道黏膜的定植，與三聯(lián)療法聯(lián)合能獲得較高的Hp根除率，不良反應(yīng)明顯降低，對Hp 具有間接或直接的抑制作用［14］。

3.3.6 PPI 與抗抑郁藥:消化性潰瘍患者抑郁總體發(fā)生率高達l8.2%，且大部分為重癥抑郁［15］。多慮平具有抗焦慮、抗抑郁、肌肉松弛及抗消化性潰瘍等作用，使炎性病變逐漸恢復(fù)正常［16］。另有研究結(jié)果表明，采用阿米替林治療功能性消化不良，有較好的治療效果，值得臨床推廣［17］。

3.3.7 PPI 與非甾體抗炎藥:PPI 被推薦為治療非甾體抗炎藥所致消化道出血的首選藥物［4］。但使用非甾體抗炎藥的劑量、療程，以及是否需同時服用胃黏膜保護劑等問題，目前國內(nèi)外相關(guān)研究報道的結(jié)果不盡一致［18］。非甾體抗炎藥致潰瘍性出血在社會人群中的發(fā)病率為1.29‰ ～26.5‰，而在消化性潰瘍患者中的發(fā)病率情況則未有報道［19］。另外，鑒于PPI自身的不良反應(yīng)，此類聯(lián)合應(yīng)用是否利大于弊，還需要進一步的權(quán)衡。

3.3.8 2 種PPI 聯(lián)合應(yīng)用:此次抽查的1 700 張?zhí)幏街校? 種PPI 聯(lián)合應(yīng)用的處方有10 張。其中，奧美拉唑注射劑與雷貝拉唑膠囊聯(lián)合應(yīng)用處方9 張，奧美拉唑注射劑與泮托拉唑膠囊聯(lián)合應(yīng)用處方1 張。重復(fù)用藥起因于醫(yī)師對藥物復(fù)方成分的不熟悉而造成聯(lián)合用藥后單一成分過量使用，或?qū)λ幬锊涣私舛斐勺饔迷怼h(huán)節(jié)完全相同的若干種藥物聯(lián)用，屬不合理用藥。

3.4 藥師審方責(zé)任

藥師應(yīng)依據(jù)《處方管理辦法》，加強處方審核，監(jiān)測用藥的安全性、適宜性，保證患者的權(quán)益和用藥安全。

3.4.1 處方用藥與臨床診斷的相符性:臨床未嚴格按照PPI的適應(yīng)證給藥，在很大程度上影響了其治療效果，進而導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。在日常工作中，對簡單的用藥不適宜問題，藥師應(yīng)加強與醫(yī)師溝通，確認、更正后再進行調(diào)配;與醫(yī)師未達成一致的用藥問題及嚴重的不合理用藥，審方藥師可將問題處方轉(zhuǎn)交咨詢臺專職藥師或臨床藥師進一步處理，保障患者用藥安全。

3.4.2 劑量、用法和療程的正確性:劑量過大或療程過長會增加不良反應(yīng)的發(fā)生;劑量過小或療程不足，又達不到治療效果。另外，還需合理安排給藥時間，使藥物更好地發(fā)揮作用。這就需要藥師加強對處方用法、用量的審核。對存在安全隱患的處方，藥師有責(zé)任和義務(wù)與醫(yī)師進一步溝通，保證用藥安全的同時又可避免由此引起的糾紛。

3.4.3 選用劑型與給藥途徑的合理性:PPI 只有在口服治療效果不佳或危重癥患者不宜口服時才采用靜脈給藥［20］。PPI 口服劑型為腸溶片或腸溶膠囊，服用時應(yīng)整片或整粒吞服，不能嚼碎，以防止藥物顆粒過早在胃內(nèi)釋放而影響療效。藥師應(yīng)在發(fā)藥過程中給予患者必要的交代，以提高患者用藥依從性。

3.4.4 有無重復(fù)用藥現(xiàn)象:重復(fù)用藥會大大增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，在處方審核過程中應(yīng)足夠重視，杜絕此類現(xiàn)象發(fā)生。

3.4.5 有無潛在臨床意義的藥物相互作用:3 張?zhí)幏缴婕皧W美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用。研究結(jié)果顯示，氯吡格雷與PPI 聯(lián)合應(yīng)用，可增加患者心肌梗死再次發(fā)生和因急性冠狀動脈綜合征而再次入院的危險［21］。國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》(第55 期)中，介紹了合用某些PPI 會降低氯吡格雷的療效，增加血栓不良事件，其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@。對于此類處方，藥師應(yīng)及時與處方醫(yī)師溝通，避免可能存在的聯(lián)合用藥風(fēng)險。

3.4.6 是否違反禁忌證:本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1 例新生兒處方開具奧美拉唑注射液，而奧美拉唑注射液的說明書中明確規(guī)定嬰幼兒禁用。此類處方，藥師不宜調(diào)配。

綜上所述，門、急診使用PPI 存在一定程度的不合理現(xiàn)象。合理用藥不僅是醫(yī)師的責(zé)任，藥師同樣重任在肩。建議臨床醫(yī)師嚴格按照臨床診療規(guī)范、藥品說明書用藥，聯(lián)合用藥時權(quán)衡利弊;藥師在審核調(diào)配藥品時嚴格把關(guān)，發(fā)現(xiàn)問題及時與醫(yī)師溝通，共同提高合理用藥水平。

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