魏 濤，喬金鳳，王 丁，韋 威，賀 云，張尊聽

教育部藥用資源與天然藥物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西北瀕危藥材資源開發(fā)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室 陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安 710062

異黃酮類化合物主要存在于大豆、紅三葉草、野葛等豆科植物中?，F(xiàn)代藥理研究表明，該類化合物具有抗腫瘤［1］、抗病毒［2］、抗菌［3］、消炎［4］、治療心腦血管疾病［5］等藥理作用和生物活性，是許多中草藥的有效成分之一。目前獲得異黃酮的方法主要有天然植物提取法和化學(xué)合成法。由于提取法存在溶劑消耗量大、溶劑殘留、能耗大、產(chǎn)率低以及難以解決重金屬殘留等缺點(diǎn)，因此進(jìn)行異黃酮類化合物的合成研究具有重要的意義。文獻(xiàn)報(bào)道，合成異黃酮主要方法是苯基芐基酮途徑［6］(又叫脫氧安息香途徑)和重排查爾酮途徑［7］，此外還有偶聯(lián)反應(yīng)［8-10］和鄰羥基苯甲醛和烯胺的縮合反應(yīng)［11］等方法。苯基芐基酮途徑包括兩大步反應(yīng):一是制備中間體脫氧安息香，另一步是脫氧安息香的環(huán)合反應(yīng)。根據(jù)所用原料、試劑及反應(yīng)過程，有四種合成脫氧安息香的方法，它們分別是苯乙腈法［12］、苯乙酰氯法［13］及Fries 重排法(圖1)［14］。脫氧安息香的增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)方法研究較多，可以用脫氧安息香分別與烷基草酰鹵［15］、DMF/甲基磺酰氯［16］、DMF/五氯化磷［17］、N-甲醛基咪唑反應(yīng)構(gòu)成異黃酮環(huán)［18］。但是采用苯基芐基酮途徑合成異黃酮，所用反應(yīng)條件劇烈、試劑毒性較大、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)物純化比較復(fù)雜、產(chǎn)率較低。

圖1 脫氧安息香途徑合成異黃酮Fig.1 Synthesis of isoflavones by the deoxybenzoin route

20 世紀(jì)70 年代，出現(xiàn)了查爾酮途徑合成異黃酮，主要是以取代苯乙酮和取代苯甲醛為原料，經(jīng)Claisen-Schemidt 縮合生成相應(yīng)的查爾酮，查爾酮在重金屬鉈鹽作用下經(jīng)過重排反應(yīng)合成異黃酮(圖2)［19］，該方法產(chǎn)率較低且生產(chǎn)工藝中大量使用鉈鹽;還可以將查爾酮利用環(huán)氧化重排法制備異黃酮［20］，但是產(chǎn)率較低。此外，黃烷酮氧化重排制備異黃酮也是制備異黃酮的方法之一［21］，多以鉈鹽和高碘化物作催化劑，但催化劑和溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率影響較大。

圖2 金屬鉈的作用下經(jīng)查爾酮途徑合成異黃酮Fig.2 Synthesis of isoflavones by the chalcone route with Thallium

隨著偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)的出現(xiàn)，Yoke［8］、Vasselin［9］和Rao［10］分別報(bào)道了鈀催化的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)、Stille 有機(jī)錫偶聯(lián)反應(yīng)和Stille 有機(jī)鉍偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮化合物的新方法(圖3)。近年來，我們?cè)瓿闪蒜Z/碳催化下3-碘色原酮與四芳基錫偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮［22］。偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮，都是以容易制備的3-碘色原酮為原料，反應(yīng)條件溫和，原子利用率高于苯基芐基酮和查爾酮途徑，產(chǎn)率可達(dá)80%～90%。

圖3 鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮Fig.3 Synthesis of isoflavones by Pd-catalyzed cross-coupling reactions

Leo 和Heinz［11］研究了鄰羥基苯甲醛和烯胺的縮合反應(yīng)，用取代鄰羥基苯甲醛與N-苯乙烯基嗎琳反應(yīng)合成異黃酮化合物。該方法合成異黃酮和8-甲氧基異黃酮的產(chǎn)率分別為46.2%和42.8%，反應(yīng)要求無水溶劑和氮?dú)獗Ｗo(hù)，而且成本較高。Thomsen等還報(bào)道了以水楊醛肟與烯胺(N-苯乙烯基瑪琳)反應(yīng)合成異黃酮［23］，需經(jīng)乙?；?、還原、環(huán)合反應(yīng)得到異黃酮化合物，產(chǎn)率為37%，反應(yīng)過程復(fù)雜，產(chǎn)率低且需用薄層色譜法進(jìn)行分離純化，因此工業(yè)應(yīng)用價(jià)值較低。本文在我們研究Negishi 交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮的基礎(chǔ)上［24］，分別以2，4-二羥基苯乙酮(1a)、2，4，6-三羥基苯乙酮(1c)和對(duì)溴苯酚(8)、對(duì)甲氧基溴苯(9a)為起始原料，利用Negishi 交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成芒柄花素(7a)、大豆苷元(7b)和鷹嘴豆芽素A(7c)、染料木素(7d)四種藥用異黃酮化合物，但由于鋅試劑(5)無法容忍活潑氫(如羥基)的存在，因此首先需要對(duì)1a 4 位的羥基、1c 4，6 位的羥基和8 的羥基用MOMCl(氯甲基甲醚)進(jìn)行保護(hù);再將2 與DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)縮合及與碘關(guān)環(huán)合成4a、4c;最后再通過4 和5 的Negishi 交叉偶聯(lián)和水解反應(yīng)合成7a～7d(圖4)。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

2，4-二羥基苯乙酮(1a)，2，4，6-三羥基苯乙酮(1c)(北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限公司，純度＞97%);對(duì)溴苯酚(8)、對(duì)甲氧基溴苯(9a)，(上海柏卡化學(xué)技術(shù)有限公司，純度＞98%);DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)(百靈威科技有限公司，純度＞98%);鋅粉，溴化鈷，氯丙烯，三氟乙酸，溴代芳烴(阿拉丁試劑，純度＞98%);NiCl2(PPh3)2，PPh3(上海柏卡化學(xué)技術(shù)有限公司);乙腈，四氫呋喃，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，石油醚，乙酸乙酯，甲醇、乙醇，氯仿等常用試劑均為分析純。

圖4 7a-7d 的全合成路線Fig.4 Total synthetic strategy of 7a-7d

X-5 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(控溫型，溫度未經(jīng)校正);ZF-2 型三用紫外儀;Bruker 170SX FT-IR 紅外光譜儀(KBr 壓片法);Bruker AM-300 超導(dǎo)傅立葉數(shù)字化核磁共振儀(TMS 為內(nèi)標(biāo));Bruker MAXIS 型高分辨質(zhì)譜儀。

TLC 薄層層析硅膠GF254(400 目)和柱層析硅膠(200～300 目)均為為青島海浪化工廠生產(chǎn);TLC薄層層析硅膠檢測(cè)用254 nm 和365 nm 紫外燈。

1.2 合成部分

1.2.1 芳基鋅試劑的制備

對(duì)甲氧基甲醚基溴苯(9b)的制備:稱取8(47.1 mmol，8.1 g)于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入200 mL 丙酮為溶劑，在常溫?cái)嚢钘l件下加入無水碳酸鉀(84.8 mmol，11.7 g)，58 ℃水浴回流15 min后，快速稱取MOMCl(51.8 mmol，4.2 g)于盛有47 mL 丙酮溶劑(稀釋MOMCl)的100 mL 圓底燒瓶中，然后將其倒入連接于反應(yīng)瓶上方的恒壓滴液漏斗中，緩慢逐滴滴加至完畢，回流反應(yīng)1.5 h，TLC 檢測(cè)原料8 幾乎消耗完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)物減壓蒸餾回收溶劑，加入適量水，用二氯甲烷萃取，分出有機(jī)相并用無水MgSO4干燥，減壓濃縮得到9b 粗品(40.0 mmol，8.7 g)，產(chǎn)率為85%。

芳基鋅試劑5 的制備［25］:稱取鋅粉(60 mmol，3.9 g)和溴化鈷(2.1 mmol，0.7 g)于50 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入16 mL 乙腈，在攪拌使其混勻的同時(shí)依次加入氯丙烯(6.3 mmol，0.48 mL)和三氟乙酸(0.40 mL)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液顏色由原來的藍(lán)綠色逐漸加深變?yōu)樯钭厣踔梁谏瑫r(shí)會(huì)有氣體生成且反應(yīng)放熱。常溫?cái)嚢? min 后，加入40.0 mmol溴代芳烴(9a，9b)常溫?cái)嚢? h，停止反應(yīng)(圖5)，得芳基鋅試劑5，產(chǎn)率80%～90%。依據(jù)文獻(xiàn)［26］對(duì)芳基鋅試劑的濃度進(jìn)行了測(cè)定。

1.2.2 7a 和7b 的合成

圖5 芳基鋅試劑5a 和5b 的合成Fig.5 Synthesis of arylzinc reagents 5a and 5b

1.2.2.1 稱取1a(26.4 mmol，4.0 g)于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入120 mL 丙酮為溶劑，在常溫?cái)嚢钘l件下，加入無水碳酸鉀(47.5 mmol，6.6 g)，58 ℃水浴回流15 min 后，快速稱取MOMCl(29.0 mmol，2.3 g)于盛有20 mL 丙酮溶劑(稀釋MOMCl)的50 mL 圓底燒瓶中，然后將其倒入連接于反應(yīng)瓶上方的恒壓滴液漏斗中，緩慢逐滴滴加至完畢，回流反應(yīng)1.5 h，TLC 檢測(cè)原料1a 幾乎消耗完全，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液減壓蒸餾，回收溶劑，加入適量水用二氯甲烷萃取，分出有機(jī)相并用無水MgSO4干燥，減壓濃縮得到2a 粗品4.7 g，產(chǎn)率為91%。

將2a(24.0 mmol，4.7 g)粗品盛于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入DMF-DMA(N，N 二甲基甲酰胺二甲縮醛)(48.0 mmol，5.7 g)和200 mL DMF 為溶劑，80 ℃水浴加熱攪拌1 h，TLC 檢測(cè)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。待反應(yīng)液冷卻至室溫，將其倒入400 mL 飽和食鹽水中，靜置片刻，發(fā)現(xiàn)有金黃色針狀晶體析出，抽濾，用蒸餾水將濾餅洗至中性，烘干得3a 粗品5.3 g，產(chǎn)率88%;按照文獻(xiàn)［24］的方法，將3a 粗品(21.1 mmol，5.3 g)與碘(31.5 mmol，10.6 g)在260mL 氯仿溶劑中室溫?cái)嚢? h，TLC 檢測(cè)原料消耗完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入100 mL 5%亞硫酸鈉溶液，攪拌至反應(yīng)液由深紅色變?yōu)榈S色甚至褪至無色之后，反應(yīng)猝滅完全，分離出有機(jī)相，將水相用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，用蒸餾水洗有機(jī)相至中性，無水MgSO4干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑即得4a，5.7 g，產(chǎn)率82%。

1.2.2.2 稱取4a(17.3 mmol，5.7 g)、4 ×10-3mol%NiCl2(PPh3)2和無水LiCl(26.0 mmol，1.1 g)于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入86 mL THF 溶劑，室溫?cái)嚢? min 后，加入34.6 mmol 新制備的芳基鋅試劑(5a)，室溫?cái)嚢? h，TLC 檢測(cè)原料幾乎消耗完全，加2 mL 水停止反應(yīng)。先將反應(yīng)液中的溶劑減壓蒸干，加入86 mL 10%鹽酸，200 mL MeOH 溶劑，68℃回流30 min，TLC 檢測(cè)原料消耗完全，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液用400 mL 氯仿萃取兩次，合并有機(jī)相，用蒸餾水洗至中性，無水MgSO4干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到芒柄花素(7a)純品4.2 g，產(chǎn)率90%。按照合成7a 的方法，以5b 代替5a 合成大豆苷元(7b)，得到純品3.6 g，產(chǎn)率為81%。

化合物7a 白色晶體;mp.257～258 ℃;IR(KBr)νmax3697，3078，2985，2835，1638，1600，1513，1453，1386，1316，1273，1249，1177，1100，1025，887，840，813，780 cm-1;1H NMR (DMSO，300 MHz)δ 10.74 (1H，s)，8.24 (1H，s)，7.90 (1H，d，J=8.7 Hz)，7.43 (2H，d，J=8.5 Hz)，6.86 (4H，m)，3.71(3H，s);13C NMR (DMSO，75 MHz)δ:174.6，162.5，158.9，157.4，153.01，30.0，127.3，124.2，123.1，116.6，115.1，113.6，102.1，55.1;HR-EI-MS m/z［M+Na］+(calcd for C16H12O4Na:291.0633，found:291.0649)。

化合物7b 白色晶體;mp.304～305 ℃;IR(KBr)νmax3509，1941，1816，1710，1616，1536，1499，1417，1323，1296，1267，1207，1112，1059，1029，971，913，862，805，762，704，564，536，515 cm-1;1H NMR (CDCl3，400 MHz)δ 10.70 (1H，s)，9.45(1H，s)，8.19 (1H，m)，7.89 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.39-7.24 (2H，m)，6.85 (1H，dd，J=8.8，2.2Hz)，6.78 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.74 (2H，d，J=8.6 Hz，);13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ 179.9，167.7，162.6，162.4，158.0，157.9，135.3，132.5，128.7，127.8，121.9，120.3，120.2，107.3;HR-EIMS m/z ［M+Na］+(calcd for C15H10O4Na:277.0477，found:277.0499)。

1.2.3 7c 和7d 的合成

1.2.3.1 稱取1c(23.8 mmol，4.0 g)于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入240 mL 丙酮為溶劑，在常溫?cái)嚢钘l件下，加入無水碳酸鉀(85.6 mmol，11.8 g)，58 ℃水浴回流15 min 后，快速稱取MOMCl(52.4 mmol，4.2 g)于已裝有50 mL 丙酮溶劑(稀釋MOMCl)的100 mL 圓底燒瓶中，然后將其倒入連接于反應(yīng)瓶上方的恒壓滴液漏斗中，緩慢逐滴滴加至完畢，回流反應(yīng)1.5 h，TLC 檢測(cè)原料幾乎消耗完全，停止反應(yīng)，按照1a 的后處理方法進(jìn)行處理，即得2c粗品，5.3 g，產(chǎn)率87%。同于3a 制備方法，合成3c粗品，5.7 g，產(chǎn)率89%;類似于4a 制備方法，將其中氯仿溶劑換為甲醇［27］，室溫下反應(yīng)2 h 即可得到4c，5.9 g，產(chǎn)率81%。

1.2.3.2 稱取4c(14.9 mmol，5.9 g)、4 ×10-3mol%NiCl2(PPh3)2和無水LiCl(22.4 mmol，0.9 g)于500 mL 圓底燒瓶中，并向其中加入75 mL THF 溶液，室溫?cái)嚢? min 后，加入33 mmol 新制備的芳基鋅試劑(5a)室溫?cái)嚢? h，TLC 檢測(cè)原料幾乎消耗完全，加2 mL 水停止反應(yīng)。先將反應(yīng)液中的溶劑減壓蒸干，再向反應(yīng)液中加入70 mL 濃鹽酸，180 mL MeOH溶劑，68 ℃回流1 h，TLC 檢測(cè)原料消耗完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用370 mL 氯仿萃取兩次，合并有機(jī)相，用蒸餾水洗至中性，無水MgSO4干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到鷹嘴豆芽素A(7c)純品，3.7 g，產(chǎn)率為88%。按照合成7c 的方法，以5b 代替5a，合成染料木素(7d)，得到純品2.0 g，產(chǎn)率為49%。

化合物7c 白色晶體;mp.211～213 ℃;IR(KBr)νmax3515，3355，3111，1723，1636，1592，1537，1482，1379，1321，1279，1210，1156，1074，1037，941，894，862，815，786，753，713，679，578，547，525，483 cm-1;1H NMR(DMSO，300 MHz)δ 12.91 (1H，s)，10.87 (1H，s)，8.35 (1H，s)，7.49(2H，d，J=8.4 Hz)，6.99 (d，J=8.3 Hz，2H)，6.38(s，1H)，6.22 (s，1H)，3.78 (s，3H);13C NMR(DMSO，100 MHz)δ 180.1，164.3，162.0，159.1，157.6，154.2，130.1，122.9，121.9，113.7，104.4，99.0，93.7，55.1;HR-EI-MS m/z［M +Na］+(calcd for C16H12O5Na:307.0582，found:307.0606)。

化合物7d 白色晶體;mp.299～300 ℃;IR(KBr)νmax3410，3105，1816，1652，1614，1568，1503，1427，1394，1360，1312，1256，1204，1176，1143，1063，1042，912，883，843，816，788，744，641，613，568，532，488，439 cm-1;1H NMR (DMSO，300 MHz)δ 12.86 (1H，s)，10.79 (1H，s)，9.51 (1H，s)，8.20 (1H，s)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.73(2H，d，J=8.4 Hz)，6.20 (2H，m);13C NMR (DMSO，75 MHz)δ 180.2，164.2，162.0，157.5，157.4，153.8，130.1，122.3，121.2，115.0，104.4，98.9，93.6;HR-EI-MS m/z ［M+Na］+(calcd for C15H10O5Na:293.0426，found:291.0450)。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿種的種類及用量、溶劑、溫度、原料配比對(duì)活潑羥基保護(hù)反應(yīng)的影響

以1a 合成1b 為例，依據(jù)文獻(xiàn)［28］，以DMF 為溶劑，NaH 為堿，在冰浴(0 ℃)中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率可達(dá)82%(表1，Entry 1);但由于NaH 容易吸水，易爆炸，較危險(xiǎn)，不利于實(shí)驗(yàn)的擴(kuò)大化，且溶劑DMF 沸點(diǎn)較高，不利于反應(yīng)的后處理。因此選用實(shí)驗(yàn)室常用的K2CO3為堿，分別以DMF、乙醇、丙酮為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以乙醇為溶劑，該反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行(表1，Entry 3);以DMF 和丙酮為溶劑反應(yīng)均可以進(jìn)行且產(chǎn)率分別為69%和74%(表1，Entries 2，4)。故以丙酮為溶劑，K2CO3為堿。再對(duì)各個(gè)反應(yīng)物的摩爾比進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:1a∶MOMCl∶K2CO3摩爾比為1 ∶1.1 ∶1.8 時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率與1∶1.1∶2.0 或1∶1.2∶1.8 時(shí)的產(chǎn)率相差不大，再繼續(xù)增大K2CO3的量或者M(jìn)OMCl 的量對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率影響也不大(表3，Entries 5-8)，而若繼續(xù)減小K2CO3的量或者M(jìn)OMCl 的量，產(chǎn)物產(chǎn)率會(huì)明顯降低(表1，Entries 9，10)。通過實(shí)驗(yàn)，確定該反應(yīng)的最佳條件是:以K2CO3為堿，1a∶MOMCl∶K2CO3摩爾比為1∶1.1 ∶1.8，在丙酮溶劑中回流2 h，產(chǎn)率可達(dá)90%。

2.2 催化劑種類、配體及其用量對(duì)Negishi 偶聯(lián)反應(yīng)的影響

以4a 和5a 的偶聯(lián)反應(yīng)為例優(yōu)化反應(yīng)條件。依據(jù)文獻(xiàn)［24］，選用NiCl2(PPh3)2為催化劑，用量為5×10-3mol%，不加入配體，對(duì)4a 的量進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其與5a 的摩爾比從1∶1.2 逐漸增至1∶2 時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率逐漸增至92%(表2，Entries 1-3)，故將4a 與5a的摩爾比確定為1∶2;隨后將催化劑的用量從5 ×10-3mol%逐漸降低，發(fā)現(xiàn)當(dāng)催化劑用量降為4 ×10-3mol%時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率幾乎沒有受到影響(表2，Entry 4);而當(dāng)催化劑用量為3 ×10-3mol%時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率明顯降低，只有78%(表2，Entry 5)，因此將催化劑NiCl2(PPh3)2的用量定為4 ×10-3mol%。為了進(jìn)一步降低成本，嘗試使用無水NiCl2和PPh3配體配合使用來代替NiCl2(PPh3)2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將該催化劑NiCl2用量由3 ×10-3mol%逐漸增至10-2mol%，產(chǎn)物產(chǎn)率都不理想，僅有80%(表2，Entries 6-9)。綜上所述4a 與5a 的摩爾比是1 ∶2，催化劑為NiCl2(PPh3)2且其用量為4 ×10-3mol%。

表1 2-羥基-4-甲氧基甲醚基苯乙酮的合成條件優(yōu)化aTable 1 Optimization of synthesis of 1-(2-Hydroxy-4-(methoxymethoxy)phenyl)ethanone

表2 鎳催化Negishi 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件優(yōu)化aTable 2 Optimization of synthesis of isoflavone by the Negishi cross-coupling under nickelcatalyst

3 小結(jié)

以取代2-羥基苯乙酮和取代溴苯為起始原料，首先合成取代3-碘色原酮，再與芳基鋅試劑進(jìn)行Negishi 交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成了芒柄花素(7a)、大豆苷元(7b)和鷹嘴豆芽素A(7c)、染料木素(7d)四種藥用異黃酮。反應(yīng)中使用Co(II)催化法制備芳基鋅試劑，方法簡(jiǎn)便，和其它有機(jī)金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮的方法比較，所使用的鎳催化劑NiCl2(PPh3)2廉價(jià)易得;芳基鋅試劑的制備、取代3-碘色原酮的制備和Negishi 交叉偶聯(lián)反應(yīng)都是在室溫下進(jìn)行的，全合成反應(yīng)不涉及高溫，不需要惰性氣體保護(hù)，操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，對(duì)環(huán)境友好，產(chǎn)品產(chǎn)率高，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

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