孔飛飛 吳 英 沈 潔 張雨潔 葉光明 郭良君 譚俊銘▲

1.解放軍第九八醫(yī)院藥械科，浙江湖州313000；2.解放軍第九八醫(yī)院骨六科，浙江湖州313000；3.解放軍第九八醫(yī)院醫(yī)務處，浙江湖州313000

我院骨瓜提取物臨床應用及安全性回顧性評價

孔飛飛1吳 英1沈 潔2張雨潔1葉光明3郭良君1譚俊銘2▲

1.解放軍第九八醫(yī)院藥械科，浙江湖州313000；2.解放軍第九八醫(yī)院骨六科，浙江湖州313000；3.解放軍第九八醫(yī)院醫(yī)務處，浙江湖州313000

目的分析解放軍第九八醫(yī)院（以下簡稱“我院”）骨瓜提取物應用情況及安全性，為臨床應用和藥品監(jiān)管部門決策提供參考。方法采用病歷回顧性研究方法，對我院2010年10月～2012年12月期間使用骨瓜提取物的完整住院病歷進行調查，自建數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計分析。結果共收集到3124份應用骨瓜提取物的住院患者病歷，30～＜60歲人群使用骨瓜提取物最多，占64.98%；適應證比較規(guī)范，用法均為靜脈滴注，用量、溶媒選擇、用藥濃度及用藥療程上存在超說明書現(xiàn)象；不良反應發(fā)生率為1.92%，屬常見范疇；主要表現(xiàn)為各種過敏反應，嚴重者可致過敏性休克，臨床表現(xiàn)多樣；累及全身多個系統(tǒng)，按發(fā)生率高低依次為皮膚及附件系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性、肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害。結論骨瓜提取物臨床應用不良反應發(fā)生率較低，安全性較高；不合理應用給臨床用藥安全性增加了風險，應加強生化藥注射劑臨床合理使用監(jiān)管。

骨瓜提取物；臨床應用；安全性；回顧性；評價

骨瓜提取物是近年來應用于骨傷科的復方新藥制劑，主要用于風濕、類風濕關節(jié)炎、腰腿疼痛、骨折創(chuàng)傷修復等。目前對其的研究尚不多見，主要集中在骨瓜提取物單用或聯(lián)合其他治療手段的臨床療效觀察及細菌內毒素檢查方法等方面，亦有多篇骨瓜提取物致不良反應的病例報道[1]，但對其在臨床特別是創(chuàng)傷骨科應用中的安全性尚未有客觀、系統(tǒng)的評價。解放軍第九八醫(yī)院（以下簡稱“我院”）擁有全軍創(chuàng)傷骨科中心，收治包括軍人、士兵、地方群眾在內的各種骨傷科病患，年收治病人達十萬人次，為促進創(chuàng)傷修復，多數(shù)會使用骨瓜提取物、骨肽、鹿瓜多肽等制劑。為進一步促進骨瓜提取物在臨床使用的安全、合理、有效，對其安全性進行一個客觀、系統(tǒng)的評價十分必要。因此，為了更進一步了解骨瓜提取物臨床應用的安全性，發(fā)現(xiàn)其不良反應規(guī)律，本研究采用病歷回顧性研究方法，開展病歷調查，對骨瓜提取物的不良反應和危險因素進行分析，為其在臨床的合理應用和藥品監(jiān)管部門決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年10月～2012年12月期間我院應用骨瓜提取物的所有住院患者病歷。

樣本量的確定[2-3]：根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會推薦，用下列術語和百分率表示藥品不良反應發(fā)生頻率：十分常見（≥10%），常見（1%～＜10%），偶見（0.1%～＜1%），罕見（0.01%～＜0.1%），十分罕見（＜0.01%）。假設不良反應發(fā)生符合二項分布，不良反應的發(fā)生率為0.5%（包括偶見的不良反應）。利用概率論原理計算藥品不良反應發(fā)生例數(shù)≥1的概率（P）為：P=1-P（0）=1-C0n×（0.005）0（1-0.005）n，即P=1-0.995n。如果要求P≥0.8，即有80%的可能性來保障不良反應發(fā)生例數(shù)≥1，則1-0.995n≥0.8，n≥322，即例數(shù)大于322例即有80%的把握保證總不良反應發(fā)生例數(shù)≥1。

1.2 研究方法

采用病歷回顧性研究方法，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)檢索獲得使用骨瓜提取物的病歷號，再提取相應病歷，由5名經(jīng)過培訓的研究人員按要求填寫骨瓜提取物使用情況調查表（電子版），記錄用藥科室、患者姓名、病歷號、性別、年齡、出院診斷、過敏史、藥品信息（包括規(guī)格、廠家、用法用量、溶媒、用藥天數(shù)等）、不良反應、合并用藥等相關信息，重點了解骨瓜提取物的藥品不良反應/藥物不良事件及其相關情況。

1.3 不良反應關聯(lián)性評價與分類

不良反應因果關系評價采用國家藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的6級標準（肯定、很可能、可能、不太可能、未評價和無法評價），其中將關聯(lián)性評價為肯定、很可能、可能的不良事件評價為不良反應。參照《WHO藥品不良反應術語集》將不良反應按照累及的系統(tǒng)進行分類。

自建EXCEL數(shù)據(jù)表，將5名研究人員的調查表進行合并匯總，并統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 骨瓜提取物臨床使用情況

2.1.1 患者性別及年齡構成情況此次調查共收集病歷3124例，其中，男2167例，女957例，男女比例為2.26∶1；患者年齡最小為2歲9個月，年齡最大為93歲，中位年齡45.14歲。各年齡階段分布情況見表1。

2.1.2 病種分布情況使用骨瓜提取物的疾病（以出院診斷為準）如下：各種類型的骨折2321例次，軟組織損傷（含皮膚挫裂傷、韌帶損傷、肌腱損傷等）1108例次，骨折術后633例次，腰椎損傷（包括椎間盤突出、椎管狹窄、椎盤不穩(wěn)、椎體滑脫等）166例次，關節(jié)炎116例次，關節(jié)損傷16例次，脊柱損傷3例次，骨瘤（骨囊腫/骨巨細胞瘤）2例次，腰扭傷1例次，胸椎結核1例次，股骨頭缺血性壞死1例次，骨質疏松1例次。因骨外傷疾病多同時合并兩種或以上損傷，故總例次大于病例數(shù)，其中合并骨折和軟組織損傷的有820例次。

2.1.3 既往過敏史情況本次調查中，有19例患者既往有藥物過敏史，分別是青霉素過敏13例，頭孢類過敏5例，1例不詳。

2.1.4 品種分布情況此次調查的時間段內，骨瓜提取物先后有4個品種，具體分布情況見表2。

表1 使用骨瓜提取物患者年齡分布（例）

表2 骨瓜提取物使用品種分布

2.1.5 使用劑量情況在3124份病歷中，均采用靜脈滴注給藥，1 d 1次。最小用量為10 mg，最大為500 mg，其中使用頻率最高的劑量為100、50、75 mg，依次為1168例次（33.18%）、1157例次（32.87%）、801例次（22.76%）。具體使用劑量見表3。

2.1.6 使用療程情況從使用療程來看，骨瓜提取物平均使用天數(shù)為13.49 d，最少為僅使用1 d，即1次，最多為133 d。僅有93例使用療程在21～30 d，占2.98%；2～7 d的1483例，占47.47%；8～20 d的1303例，占41.71%；39例＞30 d，占1.25%；另有206例僅使用1次，占6.59%。具體療程分布見表4。

2.1.7 溶媒選擇情況具體為“0.9%氯化鈉注射液”1665例次（48.02%），“葡萄糖氯化鈉注射液”912例次（26.31%），“5%葡萄糖注射液”592例次（17.08%），“果糖注射液”127例次（3.66%），“果糖氯化鈉注射液”109例次（3.14%），“轉化糖注射液”42例次（1.21%），“10%葡萄糖注射液”9例次（0.26%），“轉化糖電解質注射液”8例次（0.23%），“復方氯化鈉注射液”3例次（0.09%）。因部分患者在使用中存在更換品種及輸液的現(xiàn)象，故總例次大于總例數(shù)。

2.1.8 用藥濃度情況本次調查的3124份病歷中，溶媒用量在100～500 mL之間，但因劑量不同，致使最終用藥濃度有很大差異，最大濃度為1.50 mg/mL，最小濃度為0.02 mg/mL，最常用的用藥濃度為0.40 mg/mL，其次為0.20、0.30、0.10 mg/mL。見表5。

2.1.9 合并用藥情況本次調查中，聯(lián)合用藥的有2949例，占94.40%，其中合并使用1種藥物的有459例（14.69%），合并2種藥物的有815例（26.09%），合并3種藥物的有803例（25.70%），合并4種藥物的有507例（16.23%），合并5種藥物的有241例（7.97%），合并6種藥物的有95例（3.04%），合并7種藥物的有14例（0.45%），合并8種及以上藥物的有15例（0.48%），最多合并使用12種藥物。

表3 骨瓜提取物使用劑量分布

表4 骨瓜提取物使用療程分布

表5 骨瓜提取物最終用藥濃度分布

2.2 骨瓜提取物不良反應發(fā)生情況

本次調查研究的3124份病歷中，疑似發(fā)生不良反應的有63例，按照國家藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的評價標準，進一步對這63份病歷分別進行評價，其中有4例在輸注其他藥物過程中出現(xiàn)，停藥對癥治療后即好轉，并未停用骨瓜提取物，因此評價與骨瓜提取物的關聯(lián)性為不太可能。最終評價結果為：肯定的2例，很可能的18例，可能的39例，共計發(fā)生不良反應59例，其不良反應發(fā)生率為1.92%，屬于常見范疇（1%～＜10%）。

從不良反應的臨床表現(xiàn)來看，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、胸悶、氣急、呼吸困難、寒戰(zhàn)、高熱、蕁麻疹、頭痛、肝酶升高、惡心等，嚴重者可致過敏性休克，臨床表現(xiàn)多樣，涉及系統(tǒng)按發(fā)生率高低依次為：皮膚及附件系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、肝膽系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害及其他。見表6。

3 討論

3.1 骨瓜提取物臨床使用情況

骨瓜提取物在臨床上使用非常廣泛，合理用藥顯得尤其重要，其用藥安全性特別值得關注。本次研究表明，骨瓜提取物在臨床使用過程中可能存在一些不合理現(xiàn)象。

表6 骨瓜提取物不良反應的類型、臨床表現(xiàn)及發(fā)生率

3.1.1 特殊人群的用法用量未能明確本次研究顯示，使用骨瓜提取物的患者中男女比例為2.26∶1，30～＜60歲之間使用骨瓜提取物的人數(shù)最多，共計2030例，占64.98%，這可能與收治患者的病種特點有關。從研究結果來看，使用骨瓜提取物的患者年齡最小者僅2歲9個月，最大者為93歲，由于生理原因，老人與兒童在藥物的吸收、分布、代謝、排泄等方面具有特殊性[4-5]，藥品說明書中未注明這些特殊人群的用法用量，僅在注意事項下指出“考慮到老年人機體功能下降，且耐受力差，建議不宜使用，若使用，臨床用藥不建議用到最大劑量”，臨床醫(yī)師對這類人群完全憑經(jīng)驗用藥，其安全性值得擔憂。

3.1.2 使用指征基本符合，個別超說明書說明書規(guī)定，骨瓜提取物的適應證為風濕、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腰腿疼痛、骨折創(chuàng)傷修復。本次調查發(fā)現(xiàn)，我院骨瓜提取物臨床使用的指征規(guī)范率為99.94%，但仍有個別不符合要求，如用于骨瘤是否合適等。由于藥品說明書更新較慢，不可能及時覆蓋臨床實際用藥情況，超適應證用藥難以避免，但畢竟不是說明書核準的適應證，醫(yī)師和藥師都面臨一定的風險，一旦出現(xiàn)意外情況，極易導致醫(yī)療糾紛[6]，建議臨床醫(yī)師嚴格按照說明書的適應證使用。

3.1.3 用量、溶媒選擇、用藥濃度存在超說明書現(xiàn)象本品說明書中規(guī)定，靜脈注射時，一次50～100 mg，加入250 mL生理鹽水或葡萄糖注射液中，每日1次，20～30 d為1個療程。在本次調查中發(fā)現(xiàn)，用法均為靜脈滴注，符合說明書規(guī)定。但在用量、溶媒選擇、用藥濃度上存在超說明書現(xiàn)象。用量方面，按說明書選擇50～100 mg的有3126例次，占研究總例次的88.81%，仍有287例次選擇了50 mg以下劑量，有22例次選擇了100 mg以上劑量，其中最大者達到了500 mg。通過調查發(fā)現(xiàn)，部分臨床醫(yī)師存在認識誤區(qū)，在不熟悉用量的情況下，通過隨意加大用量的方法來增強療效，這種無依據(jù)增加劑量的用法，會增加毒性及不良反應的發(fā)生[7]，因為超劑量使用可能會導致稀釋后不溶性微粒增加，同時還會使藥液濃度增大，在相同的滴注速度下更易引發(fā)由藥理作用增強所致的A類不良反應的發(fā)生[8]。藥品說明書注意事項中也明確指出，嚴格按照說明書推薦的用法用量使用，嚴禁超劑量。

溶媒選擇上，說明書推薦用生理鹽水或葡萄糖注射液，本次調查發(fā)現(xiàn)，按照說明書選擇溶媒的有2257例次，占65.10%，有1210例次選擇了葡萄糖氯化鈉注射液、果糖注射液、果糖氯化鈉注射液、轉化糖注射液、10%葡萄糖注射液、轉化糖電解質注射液、復方氯化鈉注射液。溶媒品種選擇不合理，可能導致pH值改變、變色、混濁、產生氣泡等[9]，目前關于骨瓜提取物與輸液配伍方面的文獻未見報道，本研究發(fā)現(xiàn)，其外觀、pH值及不溶性微粒并未有顯著改變，將另行撰文探討。同時建議有關廠家進行相關研究，完善藥品說明書，以規(guī)范臨床合理用藥。在此之前，建議臨床醫(yī)師按照說明書選擇溶媒。

在最終用藥濃度方面，說明書中沒有明確規(guī)定，但按照說明書注明的50～100 mg溶解在250 mL溶媒中計算，最終用藥濃度應在0.2～0.4 mg/mL。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用濃度在0.2～0.4 mg/mL范圍內的有2485例次，占69.61%；最大濃度達到了1.5 mg/mL，最小濃度僅為0.02 mg/mL。作為來源于動物骨頭和植物提取物的生化藥，其成分復雜，濃度過小是否能達到預期治療效果尚未可知，但因溶媒用量過多，輸液量增加而致藥物濃度過低可能會影響藥物的治療作用，增加患者的經(jīng)濟負擔[9]。濃度過大是否能被機體完全吸收利用、是否會對機體產生一定的副作用尚不得而知。有研究顯示，濃度過大可能使不溶性微粒、內毒素等隨之增加，易引發(fā)不良反應[9]。建議有關部門盡快進行相關研究，以規(guī)避可能的用藥風險。

3.1.4 用藥療程存在超說明書現(xiàn)象骨瓜提取物的說明書中規(guī)定，靜脈注射時，20～30 d為1個療程。骨傷科疾病的治療多為長期的過程，療程過短尤其是僅使用一次是否能達到預期的治療效果，值得商榷。而療程過長可能會使藥物在體內蓄積引起中毒或產生依賴性，增加不良反應的發(fā)生。

3.2 骨瓜提取物不良反應發(fā)生率相關探討

本次調查顯示，骨瓜提取物不良反應發(fā)生率為1.92%，根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會推薦的藥品不良反應發(fā)生頻率的表示方法（常見1%～＜10%），本藥的不良反應較為常見。骨瓜提取物不良反應累及全身多個系統(tǒng)，按發(fā)生率高低依次為皮膚及附件系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性、肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害。該結果可作為臨床醫(yī)師臨床使用骨瓜提取物參考以權衡利弊。

3.3 不良反應相關因素探討

骨瓜提取物所致不良反應的相關因素比較復雜，據(jù)課題組的前期研究報道，可能與骨瓜提取物的質量、微粒變化、患者個體差異、合并用藥等因素有關。

3.3.1 藥物自身的因素骨瓜提取物系列產品是復方新藥制劑，系由豬骨和甜瓜籽提取精制而成，含有多種骨代謝物的活性肽類，對人體而言是一種異種蛋白，存在致敏因素?？赡芘c多肽類注入體內可產生抗體有關，再次輸入時可發(fā)生變態(tài)反應，甚至過敏性休克[1，10-11]。同時，在精制過程中亦可能混入組胺、類組胺樣具有降壓作用的物質，從而影響藥物治療和產生不良反應[12-16]。建議廠家加強對產品有效成分的純度控制，提高雜質檢測、降壓物質檢測標準，從而提高產品質量，減少不良反應發(fā)生。

3.3.2 藥物輔料骨瓜提取物粉針劑產品中含有輔料右旋糖酐40或右旋糖酐20，該物質為蔗糖經(jīng)發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應信息通報》第3期中明確提示，右旋糖酐40可引起過敏性休克。亦有文獻報道，右旋糖酐可引起過敏性反應甚至休克[17-18]。

3.3.3 個體差異過敏反應的發(fā)生與患者的體質有關，過敏體質者更易發(fā)生嚴重不良反應。但本次調查中，記載既往藥物過敏史的19例患者并未發(fā)生不良反應，而發(fā)生不良反應的59例患者其病歷中并未記載藥物過敏史，與李映輝等[10]對注射用骨瓜提取物致不良反應流行病學特點的報道一致，值得進一步深入探討。經(jīng)研究組進一步深入臨床調查發(fā)現(xiàn)，病歷中未記錄過敏史的患者有相當一部分是患者自己回憶不起來的。為保證臨床用藥安全，臨床醫(yī)師在使用前仍應詳詢患者藥物過敏史，過敏體質者慎用，對本品過敏者禁用。

3.4 本次研究的缺陷

本次調查中，采用了集中監(jiān)測的方法，進行不良反應的回顧性病歷分析。該方法是指在一定時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍（某一地區(qū)、幾所醫(yī)院或幾個病房）內根據(jù)研究目的詳細記錄藥物和藥品不良反應的發(fā)生情況[19]，能夠統(tǒng)計特定藥物在特定應用范圍內的不良反應發(fā)生率，數(shù)據(jù)真實可靠，具有可參考性。但因只是在一定時間、一定范圍內進行，數(shù)據(jù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)有些罕見、嚴重的不良反應。

3.5 結論

通過本次調查發(fā)現(xiàn)，作為一所軍隊綜合性三甲醫(yī)院，我院骨瓜提取物多用于骨傷科患者，其適應證、用法比較規(guī)范，用量、溶媒選擇及用藥療程與說明書要求有一定差距。骨瓜提取物在我院不良反應發(fā)生率為1.92%，屬于常見范疇。不良反應癥狀大多較輕，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、胸悶、氣急、呼吸困難、過敏樣反應、頭痛、肝酶升高、惡心、寒戰(zhàn)、高熱、蕁麻疹，嚴重者可致過敏性休克。臨床使用該制劑時，應嚴格按照說明書規(guī)定用藥，對特殊人群用藥需加強監(jiān)護，首次使用本品時，宜選用小劑量，緩慢滴注，滴速控制在30滴/min以內，在靜滴前30 min要密切觀察，以備不測。

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A retrospective evaluation on the clinical application and safety of Gugua Extract Injection

KONG Feifei1WU Ying1SHEN Jie2ZHANG Yujie1YE Guangming3GUO Liangjun1TAN Junming2▲
1.Department of Drug and Equipment,98th Hospital of People's Liberation Army,Zhejiang Province,Huzhou313000, China;2.The 6th Department of Orthopaedics,98th Hospital of People's Liberation Army,Zhejiang Province,Huzhou 313000,China;3.Medical Department,98th Hospital of People's Liberation Army,Zhejiang Province,Huzhou 313000,China

Objective To analyze the application and safety on Gugua Extract Injection in 98th Hospital of People's Liberation Army(“our hospital”for short),as references for proper clinical application and policy decisions from Drug Administration.Methods Cases on Gugua Extract Injection between October 2010 and December 2012 in our hospital were reviewed retrospectively and analyzed statistically on self-built database.Results In 3124 cases,64.98%patients who took Gugua Extract Injection were aged 30-＜60.Gugua Extract Injection was used under clinical indications by intravenous drip.In some cases,dosage,solvent,drug concentration and course of treatment were beyond specification. The incidence of ADRs was 1.92%;anaphylaxis was the main manifestations,severe cases could cause anaphylactic shock,diversity of clinical situation;ADRs involving multiple systems,included damage of skin and its appendages, respiratory system,systemic,hepatobiliary system,nervous system,digestive system.Conclusion The ADRs occurrence rate of Gugua Extract Injection is low,which has high security.Irrational clinical application can increase risk.The supervision of clinical application of biochemical drug injection should be strengthened.

Gugua Extract Injection;Clinical application;Safety;Retrospective;Evaluation

R969.3

A

1673-7210（2015）06（b）-0038-06

2015-03-11本文編輯：程銘）

浙江省藥學會醫(yī)院藥學專項科研基金項目（2012ZYY24）。

▲通訊作者