王 欣 夏 豪 童隨陽 李 磊

冠心病(CHD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病，2008 年我國城市居民冠心病粗病死率為91.41/10 萬，農(nóng)村居民冠心病粗病死率為51.89/10 萬，冠心病已成為威脅我國人民健康的主要疾病之一［1］。雙重抗血小板治療已經(jīng)成冠心病患者藥物治療和介入治療抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。普拉格雷是第二代P2Y12 二磷酸腺苷受體拮抗劑，它具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，一些大型臨床研究報(bào)道在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者普拉格雷更能夠達(dá)到抗血小板聚集的強(qiáng)度，改善患者的預(yù)后［2］。隨著普拉格雷和氯吡格雷在冠心病療效和安全性對比的隨機(jī)對照試驗(yàn)不斷開展，但結(jié)果卻不甚一致。本研究目的在于評價(jià)普拉格雷與氯吡格雷的臨床療效和安全性。

資料與方法

1.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型:所有針對普拉格雷和氯吡格雷支架療效比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。且研究名稱/作者、收錄期刊、發(fā)表時(shí)間、隨訪時(shí)間、研究定義等一般資料齊全。(2)研究對象:符合冠心病的臨床診斷，包括穩(wěn)定型心絞痛(stable coronary artery disease，SCAD)、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST 段抬高型心肌梗死(non ST -elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會制定的慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南、不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南、急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［3］。(3)排除標(biāo)準(zhǔn):排除原始文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對照組、對照非氯吡格雷、正在進(jìn)行、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。(4)干預(yù)措施:試驗(yàn)組接受普拉格雷60mg 負(fù)荷劑量，隨后10mg 長期口服或不給負(fù)荷劑量，對照組接受氯吡格雷300mg 負(fù)荷劑量，隨后75mg 長期口服或不給負(fù)荷劑量，其余治療措施按照臨床需要采取。(5)結(jié)局指標(biāo):療效指標(biāo)為全因病死率、心源性死亡發(fā)生率、心肌梗死(MI)發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率;安全性指標(biāo)為大出血發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率。

2.文獻(xiàn)檢索:計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI 全文數(shù)據(jù)庫，收集2006年1 月～2014 年6 月公開發(fā)表的有關(guān)普拉格雷和氯吡格雷療效隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞“coronary heart disease，“prasugrel”，“clopidogrel”。中文檢索詞為“冠心病”、“普拉格雷”、“氯吡格雷”。

3.資料提取:提取內(nèi)容包括:研究名稱/第一作者姓名，論文發(fā)表的年份，病例數(shù)，結(jié)局指標(biāo)，隨訪時(shí)間，研究定義等。

4.文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià):研究者獨(dú)立篩選檢索文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后將明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)排除，對于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。所有研究質(zhì)量的評價(jià)由2 名參與者獨(dú)立完成，并交叉核對，對存在分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或向第3 位研究者詢問。根據(jù)Jadad 質(zhì)量評分量表評價(jià)納入研究的質(zhì)量，1 ～3 分為低質(zhì)量，4 ～7 分為高質(zhì)量［3］。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:Meta 分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0 軟件。通過卡方檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P ＞0.10 且I2＜40%，合并效應(yīng)量估計(jì)可選用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P ＜0.10 且I2＞50%，考慮選用隨機(jī)效應(yīng)模型;若異質(zhì)性過于明顯(I2＞75%)考慮Meta 回歸，亞組分析，探討異質(zhì)性來源。其中分類變量采用比值比(OR)作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。采用漏斗圖觀察Meta 分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感度分析，判斷結(jié)果是否穩(wěn)定可用。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:選擇納入RCT 的過程如圖1。初檢出相關(guān)文獻(xiàn)679 篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的654篇。然后查找全文閱讀和質(zhì)量評價(jià)后，進(jìn)一步剔除結(jié)果不符合的文獻(xiàn)、非隨機(jī)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)矛盾的文獻(xiàn)，最終納入5 篇RCTs。

圖1 選擇納入文獻(xiàn)的過程

2.納入研究的一般情況及質(zhì)量評價(jià):本研究納入的5 項(xiàng)RCTs，納入患者總數(shù)為24261 例，普拉格雷組為12493 例，氯吡格雷組為11768 例，5 項(xiàng)均為高質(zhì)量研究，納入RCTs 的一般情況和質(zhì)量評估如表1。

表1 納入RCT 的一般情況及質(zhì)量分析

3. 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者療效的Meta 分析結(jié)果:(1)全因病死率比較:5 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者全因病死率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，普拉格雷和氯吡格雷組全因病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94，95% CI:0.86 ～1.16，P=0.32，圖1)。(2)心肌梗死發(fā)生率比較:4 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者心肌梗死發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.08，I2=56%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，普拉格雷和氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.82，95% CI:0.68 ～1.00，P =0.05;圖2)。(3)支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較:3 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示普拉格雷和氯吡格雷組支架內(nèi)血栓發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =0.45，95% CI:0.34 ～0.59，P =0.000，圖3)。(4)主要不良心臟事件發(fā)生率比較:3 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者主要不良心臟時(shí)間發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.009，I2=70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示普拉格雷和氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =0.79，95% CI:0.63 ～0.98，P=0.04，圖4)。

4.普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者安全性的Meta 分析結(jié)果:(1)大出血發(fā)生率比較:5 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者大出血發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示普拉格雷和氯吡格雷組大出血發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 1. 26，95% CI:1. 03 ～1. 55，P =0.02，圖5)。(2)腦卒中發(fā)生率比較:4 項(xiàng)研究報(bào)道了普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者腦卒中發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示普拉格雷和氯吡格雷組腦卒中發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =0. 96，95% CI:0. 75 ～1. 22，P =0. 72，圖6)。

圖1 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者全因病死率影響的比較

圖2 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者心肌梗死發(fā)生率影響的比較

圖3 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率影響的比較

圖4 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者主要不良心臟事件發(fā)生率影響的比較

圖5 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者大出血發(fā)生率影響的比較

圖6 普拉格雷和氯吡格雷對冠心病患者腦卒中發(fā)生率影響的比較

5.發(fā)表偏倚評價(jià)和敏感度分析:對普拉格雷和氯吡格雷組全因病死率、大出血發(fā)生率做漏斗圖分析，結(jié)果呈大致對稱的倒置漏斗圖(圖7、圖8)，表明無顯著發(fā)表偏倚。對各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感度分析，逐一刪除每項(xiàng)研究指標(biāo)中的各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，各結(jié)局指標(biāo)總效應(yīng)并未發(fā)生改變，表明結(jié)果穩(wěn)定性好。

圖7 普拉格雷和氯吡格雷組全因病死率的漏斗圖

討 論

雙重抗血小板治療已經(jīng)成冠心病患者藥物治療和介入治療抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上最常用的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥。但氯吡格雷本身也存在一些限制，例如氯吡格雷抵抗、起效緩慢、抗血小板強(qiáng)度不夠等問題。最近的幾項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，增加氯吡格雷的劑量可以減少氯吡格雷抵抗，縮小個體療效差異，但在降低主要缺血事件發(fā)生率、提高冠心病患者生存率方面并沒有顯示出增加劑量所帶來的應(yīng)有的獲益［9］。因此，為了進(jìn)一步提高冠心病患者的臨床預(yù)后，起效更迅速、抗聚強(qiáng)度更大的抗血小板藥物自然成了新一代抗血小板藥物的應(yīng)有特征。

圖8 普拉格雷和氯吡格雷組大出血發(fā)生率的漏斗圖

普拉格雷是新一代的P2Y12 二磷酸腺苷受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發(fā)生率［10］。Margulis 等［11］在關(guān)于普拉格雷對冠心病患者療效的Meta 研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，普拉格雷能夠減少患者心源性死亡(14%)和心肌梗死發(fā)生率(17%)，但對降低腦卒中發(fā)生率比沒有優(yōu)勢。Bellemain -Appaix 等在關(guān)于普拉格雷對冠心病療效的Meta 分析中也得出同樣的結(jié)論［12］。筆者研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，普拉格雷能夠降低55%的支架內(nèi)血栓發(fā)生率(OR =0.45，95% CI:0.34 ～0.59，P=0.000)、21%的主要心臟不良事件發(fā)生率(OR=0.79，95% CI:0.63 ～0.98，P =0.04)，但增加26%大出血發(fā)生率(OR =1.26，95%CI:1.03 ～1.55，P =0.02)。在全因病死率、心肌梗死發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率方面二者并無差別。

研究發(fā)現(xiàn)，對氯吡格雷抵抗的冠心病患者，并非是氯吡格雷對這類患者完全缺乏抗血小板聚集效應(yīng)，而是由于CYP2C19 基因多態(tài)性造成患者對氯吡格雷代謝為活性物質(zhì)的能力不一，從而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用負(fù)荷劑量或者氯吡格雷劑量加倍仍能達(dá)到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷對于每個冠心病患者需要個體化劑量。在JUMBO -TIMI 26、TRITON-TIMI 38 研究中所有患者采用300mg 符合劑量加上75mg 長期口服，而在TRIGGER - PCI、TRILOGY ACS 研究中采用75mg 長期口服，前者各種主要心臟不良事件發(fā)生率均低于后者。因此在臨床上使用普拉格雷代替氯吡格雷治療冠心病患者時(shí)，要充分權(quán)衡利弊，只有患者明確存在氯吡格雷抵抗、在足劑量使用氯吡格雷仍有再發(fā)缺血、對氯吡格雷禁忌等情況下，使用普拉格雷才能得到最大的臨床獲益。

本研究也存在一些局限性。首先納入的文獻(xiàn)不可避免的存在一些偏倚。在關(guān)于主要心臟不良事件這個結(jié)局指標(biāo)定義上，納入的研究定義并不一致。JUMBO-TIMI 26 試驗(yàn)中研究者將主要不良心血管事件定義為死亡、心肌梗死、腦卒中、近期的心肌缺血、臨床靶血管血栓。TRIGGER-PCI 研究中定義為心源性死亡、心肌梗死，而在TRILOGY ACS、TRITON-TIMI 38 中定義為心源性死亡、心肌梗死、腦卒中，這就造成了兩組患者在主要心臟不良事件發(fā)生率上存在偏倚。同時(shí)，由于只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，存在文獻(xiàn)納入不全，因此Meta 分析結(jié)果對臨床的指導(dǎo)意義還值得商榷，尚需收集更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)、采納更高質(zhì)量的研究、進(jìn)一步增加隨訪時(shí)間和更全面、統(tǒng)一的患者入選標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)來研究證實(shí)。

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