洪月慧，彭斌，邱正慶

糖原貯積?。╣lycogen storage disease，GSD）為糖原代謝障礙導(dǎo)致糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織器官中貯積所致的一組遺傳代謝性疾病，多呈常染色體隱性遺傳，根據(jù)酶缺陷不同，至少可分為12型，以GSD1型最常見，為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，多嬰兒或兒童期起病，主要臨床表現(xiàn)為低血糖和肝大，嚴重的低血糖、酸中毒等急性代謝紊亂是年幼患兒死亡的重要原因[1]。自20世紀70年代陸續(xù)引進持續(xù)夜間葡萄糖靜點及生玉米淀粉等飲食療法以來，患者急性代謝紊亂的病死率明顯下降，平均壽命顯著延長，如何防治遠期并發(fā)癥成為目前GSD1治療的重要問題。GSD1早期可繼發(fā)顯著的高脂血癥[1]，隨年齡增長可能出現(xiàn)的腎功能不全、高血壓等遠期并發(fā)癥[2-3]；近年國內(nèi)一項對62例GSD1患兒治療后隨診評估研究[4]顯示：經(jīng)嚴格的飲食治療后，GSD1患兒的總膽固醇、甘油三酯水平無顯著差異，可見嚴格的飲食療法并不能完全糾正異常的生化指標；而高脂血癥、高血壓等均為動脈粥樣硬化的危險因素，可能增加GSD1患兒的卒中風(fēng)險[5]。但目前對GSD1與動脈粥樣硬化、卒中的關(guān)系尚不明確，故本文對GSD1患者卒中風(fēng)險的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期對未來GSD1卒中風(fēng)險評估及機制研究有更深入理解。

1 GSD1合并卒中的病例報道

臨床上GSD1少見，新生兒中GSD1發(fā)病率約1/10 000[3]，目前關(guān)于GSD1合并卒中的報道很少，1969年Fine[6]首次報道1例GSD1患兒，該患兒突發(fā)偏癱、偏盲，完善相關(guān)檢查后排除低血糖、惡性腫瘤、感染等病因，由于未完成顱內(nèi)影像學(xué)相關(guān)檢查，故臨床診斷為急性腦梗死。此后陸續(xù)有6例GSD1患者合并卒中的病例報道，其中土耳其某中心對79例兒童卒中病因分析的研究中[7]，發(fā)現(xiàn)1例為GSD1，但無詳細描述。

除首個病例難以明確卒中類型外，6例病例報道中2例成年患者為一側(cè)大腦中動脈或基底動脈狹窄為主的急性缺血性卒中[8-9]，4例兒童或青少年患者表現(xiàn)為缺血性卒中或反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作的moyamoya綜合征[10-13]。

上述2例成年患者在幼年被確診為GSD1，其中1例為27歲男性，以突發(fā)右側(cè)肢體無力就診，既往有高脂血癥，高尿酸血癥，吸煙史。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）示基底動脈近端狹窄，狹窄部位遠端擴張；頸動脈超聲、大動脈造影、超聲心動圖及血管炎、自身免疫性疾病、梅毒等相關(guān)檢查未見異常，綜合考慮缺血性卒中與GSD1有關(guān)。另外1例為55歲男性，4個月內(nèi)2次突發(fā)左側(cè)肢體無力，既往有高血壓病，因高脂血癥接受辛伐他汀治療；腎功能不全，接受透析治療；冠狀動脈支架植入術(shù)后。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示右側(cè)大腦中動脈分布區(qū)多發(fā)新鮮梗死灶，MRA及計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄，右側(cè)大腦中動脈近端重度狹窄，提示可能為大動脈粥樣硬化性梗死。

4例moyamoya綜合征患者均在嬰兒或幼兒期確診為GSD1。2例在兒童期發(fā)生卒中，2例在青少年期發(fā)生卒中，臨床表現(xiàn)為反復(fù)短暫性頭痛或肢體無力發(fā)作，其中1例兒童及1例青少年出現(xiàn)急性缺血性卒中。4例患者就診時均無低血糖，有血脂異常，1例患者高血壓2級。數(shù)字減影血管成像（digital subtraction angiography，DSA）檢查示雙側(cè)頸內(nèi)動脈遠端或大腦中動脈近端重度狹窄，伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成，符合moyamoya綜合征表現(xiàn)。

2 GSD1合并卒中的可能機制

Moyamoya綜合征和GSD1均為少見病，合并出現(xiàn)可能性小，故多數(shù)學(xué)者支持一元論，即GSD1可能并發(fā)moyamoya綜合征，但確切機制尚不清楚，原因如下：①多數(shù)GSD1患者可繼發(fā)高脂血癥，隨著時間延長，可能加速中等血管動脈粥樣硬化形成，但這種作用相對輕微，且患兒腎動脈、肝動脈造影無動脈粥樣硬化性表現(xiàn)亦無法支持該假設(shè)[10]；②部分GSD1患者血小板功能異?；蚶^發(fā)vWF缺陷，表現(xiàn)為鼻衄、血尿、月經(jīng)過多等出血傾向[14]，但目前尚無GSD1合并顱內(nèi)出血性卒中的報道，故凝血功能障礙也難以解釋；③高血壓是腦血管病的危險因素，但這些患者血壓大多正?；蛏愿哂谡?，且高血壓持續(xù)時間短，不足以引起如此嚴重的顱內(nèi)血管病變；④Pizzo[15]曾報道1例青少年GSD1患者行門-腔靜脈分流后出現(xiàn)肺動脈高壓的病例，組織活檢示肺血管中膜肥厚，內(nèi)膜纖維化，類似的病理改變也見于moyamoya病的受累腦血管，其機制尚不清楚，可能與來自腸道的血管活性胺經(jīng)門-腔靜脈分流直接進入肺部有關(guān)。但是，對于未行腔-門靜脈分流的GSD1患者，顱內(nèi)亦出現(xiàn)moyamoya綜合征表現(xiàn)，則難以用血管活性物質(zhì)來解釋。

因GSD1早期即有顯著高脂血癥，遠期可并發(fā)腎功能不全、高血壓等動脈粥樣硬化相關(guān)危險因素，部分學(xué)者推測動脈粥樣硬化可能為GSD1并發(fā)卒中的重要病理生理機制。但是，目前對于GSD1是否易并發(fā)動脈粥樣硬化尚存爭議，我國相關(guān)研究較少，郭立琳等[4]分析62例GSD1兒童患者的心電圖及超聲心動圖特點，發(fā)現(xiàn)17.7%患兒心電圖異常，24.2%患兒超聲心動圖異常，且部分患兒超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）升高，故作者認為GSD1患者為心血管病的高危人群。關(guān)于GSD1與動脈粥樣硬化關(guān)系的認識，目前國外研究可分為3個層面。

2.1 GSD1合并臨床（癥狀性）動脈粥樣硬化的研究 動脈粥樣硬化因斑塊形成、脫落可導(dǎo)致受累血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)組織缺血的癥狀，癥狀性動脈粥樣硬化包括卒中、冠狀動脈硬粥樣硬化性心臟病等，后者表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗死，GSD1合并癥狀性動脈粥樣硬化的研究可能提示GSD1為動脈粥樣硬化的高危人群，可能需要臨床干預(yù)。Talente等[16]開展了目前最大的評估成人GSD1并發(fā)癥的研究，納入美國和加拿大部分醫(yī)學(xué)中心的GSD1患者共42例，平均年齡27.2歲（18～43歲），發(fā)現(xiàn)在高脂血癥患者中，1例35歲患者曾有心肌梗死，1例35歲患者死于心力衰竭，心臟病理改變提示冠狀動脈重度動脈粥樣硬化。

Smit等[17]總結(jié)46例年齡在10歲以上的GSD1患者的遠期結(jié)局（因GSD1大多嬰兒或幼兒期起病、診斷，故10歲以上患者，即認為遠期結(jié)局），發(fā)現(xiàn)患者高脂血癥將持續(xù)存在并可能隨年齡增長而加重，但無動脈粥樣硬化的相關(guān)報道。

目前最大樣本量的評估GSD1患者遠期結(jié)局的研究即歐洲GSD1學(xué)會對288例GSD1患者長期隨訪研究[2]，發(fā)現(xiàn)患者平均年齡9.7歲（0.4～45.4歲），大部分患者均有顯著的高脂血癥，其中1例46歲女性患者組織活檢提示動脈粥樣硬化性病變，但病變部位不清，該患者由于終末期腎病在兩次腎移植后死亡。6%的患者有高血壓，平均年齡17歲（4～42歲）；13%患者有蛋白尿，平均年齡16歲（0.5～25歲），患病率隨年齡增長而增加。4例患者有進展性腎小球病變，其中3例需透析治療。該研究亦未肯定GSD1患者具有較高的動脈粥樣硬化風(fēng)險，歐洲學(xué)者們認為[5]年輕患者高膽固醇血癥（高脂血癥包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥）與早期動脈粥樣硬化形成無關(guān)，不需要降膽固醇治療，而對成年患者，可并發(fā)進行性腎功能不全，后者可加重高脂血癥，在這種情況下，高脂血癥在動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用，因此，對這些患者，若優(yōu)化飲食及減少尿蛋白等治療后血清膽固醇水平仍顯著增高（＞8～10 mmol/L），可予他汀治療，但目前尚無支持證據(jù)。

有趣的是，2010年杜克大學(xué)提出的關(guān)于GSD3的診療指南中也提出了動脈粥樣硬化的問題，GSD3為葡萄糖分支酶缺陷所致，臨床表現(xiàn)與GSD1相似，部分患者亦有長期高脂血癥，但血脂升高程度往往較GSD1輕，該指南亦未肯定GSD1高脂血癥與動脈粥樣硬化、心血管病風(fēng)險的關(guān)系，甚至傾向于認為它們之間相關(guān)性不大，因此并未推薦對GSD3患者進行常規(guī)降脂治療及心腦血管病篩查[18]。

2.2 GSD1合并亞臨床（無癥狀性、早期）動脈粥樣硬化的研究 臨床上缺少GSD1并發(fā)冠狀動粥樣硬化性心臟病、卒中等常見動脈粥樣硬化并發(fā)癥的報道，學(xué)者們推測原因可能是GSD1患者可早期死于急性代謝紊亂，而動脈粥樣硬化從形成至導(dǎo)致并發(fā)癥，需較長時間，早期動脈粥樣硬化可能尚未引起臨床癥狀而被忽視。Carvalho[19]報道了5例GSD1患者的臨床資料，其中1例51歲男性患者，30歲時診斷為成年型GSD1，存在動脈粥樣硬化斑塊形成即前側(cè)壁心肌缺血。除了高脂血癥外，還合并高血壓、輕度腎功能不全和高尿酸血癥。因此學(xué)者們推測GSD1患者可能并發(fā)亞臨床動脈粥樣硬化。

目前用于篩查早期動脈粥樣硬化的方法有許多，傳統(tǒng)方法包括：①反映動脈粥樣硬化早期血管功能改變的高分辨率血管超聲：如肱動脈反應(yīng)性，即短暫缺血后，血管內(nèi)皮可介導(dǎo)動脈擴張，稱為內(nèi)皮依賴的血管擴張，在動脈粥樣硬化早期，內(nèi)皮功能受損，表現(xiàn)為缺血后動脈擴張受限，利用高分辨率超聲可探測靜息、缺血后血管直徑變化，從而反映血管內(nèi)皮功能。該技術(shù)對篩查傳統(tǒng)低風(fēng)險人群如女性、年輕人及兒童的早期動脈粥樣硬化可能有更高的靈敏度[20]。②反映動脈粥樣硬化中晚期血管結(jié)構(gòu)改變的2D血管超聲，如動脈中內(nèi)膜厚度（intimamedia thickness，IMT）及斑塊。IMT為動脈粥樣硬化早至晚期病變表現(xiàn)，研究認為IMT每增加0.1 mm，卒中風(fēng)險增加18%，斑塊則反映晚期病變。新方法尚有MRI及正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET），單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，目前MRI處于臨床推廣階段，PET等方法尚處于在體試驗階段，故以下臨床研究以傳統(tǒng)篩查方法為主[20]。

Yekeler等[21]納入13例平均8.6歲（5月齡至18歲）的GSD1患者，收集患者的血脂及肱動脈反應(yīng)性及頸動脈IMT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，GSD1患者血脂更高，肱動脈反應(yīng)性更差，頸動脈IMT更厚，差異具有顯著性。Angelina等[22]的病例對照研究，入選28例平均年齡23歲（13～41歲）的GSD1患者，收集血脂，頸動脈IMT、橈動脈張力、肱動脈反應(yīng)性數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)于和GSD1組年齡、性別匹配的非GSD1人群相比，GSD1患者血脂高，頸動脈IMT更厚，橈動脈張力更差，而肱動脈反應(yīng)性差異無顯著性。

盡管這兩項研究結(jié)果均提示GSD1的高脂血癥可能與早期動脈粥樣硬化有關(guān)，但尚不能明確這種關(guān)聯(lián)有無臨床意義。而且部分研究甚至得到了相反的結(jié)果。

Lee等[23]納入6例年齡23～33歲之間伴長期高脂血癥且無吸煙的GSD1患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)于與年齡、性別匹配的血脂正常者相比，病例組血脂水平高（P=0.001），而兩組的肱動脈反應(yīng)性比較差異無顯著性。Ubels等[24]納入9例19～26歲之間的GSD1，并設(shè)立健康對照組，比較兩組血脂、蛋白尿及頸動脈、股動脈IMT情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSD1患者IMT較對照組無明顯增厚，在控制年齡、性別、血脂異常、蛋白尿等心血管危險因素后，進行多元變量分析，GSD1患者某些部位的IMT甚至比對照組薄。

3 GSD1抗動脈粥樣硬化的保護機制研究

針對以上研究，學(xué)者們推測GSD1患者可能具有某些抗動脈粥樣硬化的保護機制，目前主要提出了3種假設(shè)：①抗氧化能力增強。血清自由基清除能力反映抗氧化能力，以自由基捕獲抗氧化參數(shù)（radical trapping ability parameter，TRAP）表示，TRAP主要與血清中4種物質(zhì)有關(guān)：尿酸、維生素C、維生素E和蛋白質(zhì)巰基，其中尿酸影響最大[25]。Fathi[25]發(fā)現(xiàn)僅當合并高尿酸血癥時，GSD1患者的TRAP才增高。Wittenstein[26]將GSD1糖尿病，家族性高膽固醇血癥及健康人對比，發(fā)現(xiàn)GSD1患者TRAP值更高，且主要與高尿酸有關(guān)，近年Koren等[27]應(yīng)用循環(huán)伏安法、血漿三價鐵還原能力及熒光檢測等新方法得到了相似的結(jié)果。Kalkan等[28]將22例GSD1與健康人對比，發(fā)現(xiàn)GSD1患者血漿抗氧化能力增強，可能與尿酸、維生素E升高有關(guān)，而兩組hsCRP差異無顯著性。值得注意的是，在前述GSD1合并卒中的病例中，部分亦伴高尿酸血癥，故推測GSD1抗動脈粥樣硬化的機制應(yīng)為多因素相互作用的結(jié)果。②血小板聚集功能下降。在動脈粥樣硬化所致的心腦血管并發(fā)癥中，內(nèi)皮細胞損傷，vWF介導(dǎo)的血小板聚集是栓子形成的重要步驟，栓子脫落或原位血栓形成可致心臟或顱內(nèi)血管狹窄或阻塞，表現(xiàn)為心肌缺血、心肌梗死梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性卒中。Muhlhausen等[29]對10例GSD1患者的凝血功能進行研究，發(fā)現(xiàn)患者與正常人群相比vWF更少，推測這可能是GSD1患者有諸多動脈粥樣硬化危險因素而不易并發(fā)心腦血管并發(fā)癥的原因。但部分學(xué)者并不認同這個觀點，一方面，雖然高凝狀態(tài)可增加心腦血病風(fēng)險，但目前尚無證據(jù)表現(xiàn)vWF病患者并發(fā)心腦血管病的風(fēng)險更低。另一方面，研究表明，合理的飲食治療可顯著糾正GSD1患者的代謝紊亂，此時患者的出血時間及血小板聚集功能可恢復(fù)正常[30]。③逆行膽固醇轉(zhuǎn)運增多。逆行膽固醇轉(zhuǎn)運指外周細胞將血漿中膽固醇逆行轉(zhuǎn)運至肝臟，繼而排出體外，該過程的第一步為細胞膽固醇轉(zhuǎn)運至高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL），脂蛋白及載脂蛋白[31]。已有研究證實，高HDL與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病正相關(guān)，而低HDL常見于早期動脈粥樣硬化性心腦血病[32]。細胞膽固醇外流主要由2種轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)，清道夫受體B1（scavenger receptor class B type 1，SRB1）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1），Andrew等[33-34]開展動物實驗及臨床研究，發(fā)現(xiàn)GSD1大鼠SR-B1及ABCA1介導(dǎo)的膽固醇外流能力更強，而GSD1患者僅表現(xiàn)為SR-B1介導(dǎo)的膽固醇外流能力增強。

除了以上3種假說以外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)某些GSD1患者合并顯著的高脂聯(lián)素血癥，低胰島素血癥[35]，可能與抗動脈粥樣硬化相關(guān)。

綜上所述，GSD1有顯著的高脂血癥、高尿酸血癥，遠期可并發(fā)腎功能不全，高血壓，對于GSD1患者是否為動脈粥樣硬化及卒中的高危人群，目前尚存爭議，另外，對于已經(jīng)存在亞臨床動脈粥樣硬化的GSD1患者，這種病理改變是否影響患者轉(zhuǎn)歸，目前無相關(guān)研究。故未來可對大樣本GSD1患者進行長期隨訪評估，從而指導(dǎo)優(yōu)化年長GSD1患者的遠期疾病管理，進一步延長患者壽命，提高生活質(zhì)量。

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【點睛】

GSD1型患者有多個可干預(yù)的腦血管病危險因素，明確其病理生理機制可指導(dǎo)其預(yù)防卒中事件。