謝曉川 饒莉

綜 述

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑臨床療效對(duì)比

謝曉川 饒莉

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血管緊張素受體拮抗劑

目前全球范圍內(nèi)，高血壓患者超過10億。高血壓是罹患其他心血管系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增強(qiáng)與高血壓密切相關(guān)，因此，抑制RAAS是重要的降壓手段。在RAAS抑制劑中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）較為常用[2]。ARB可競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素Ⅱ（A-Ⅱ）與1型A-Ⅱ（AT1）受體結(jié)合，ACEI則通過抑制血管緊張素Ⅰ（A-Ⅰ）轉(zhuǎn)化為A-Ⅱ降低血壓[3,4]。除治療高血壓外，ARB還可抑制心肌梗死（MI）后左心室重構(gòu)、控制糖尿病腎病發(fā)展并預(yù)防中風(fēng)；而ACEI則用于治療心力衰竭（心衰）、左心室功能不全、心肌梗死、糖尿病腎病、心房顫動(dòng)及代謝綜合征[5,6]。二者適應(yīng)證相似，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)二者心血管系統(tǒng)保護(hù)作用可能差異顯著。本文將綜述評(píng)估ACEI及ARB臨床療效的相關(guān)研究，并分析二者心血管系統(tǒng)作用差異的產(chǎn)生原因。

1 對(duì)比ACEI與ARB臨床療效的相關(guān)研究

Strippoli等[7]納入9個(gè)糖尿病腎病研究進(jìn)行Meta分析，對(duì)比ACEI與ARB降低死亡率的效果，發(fā)現(xiàn)ACEI可顯著降低糖尿病腎病患者的死亡率（-21%，P=0.04），而 ARB并未產(chǎn)生此效果（-1%，P=0.95）。

Strauss等[8]納入55 000例高血壓患者進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，雖然ARB可顯著降低血壓，但與對(duì)照組（安慰劑）相比MI發(fā)生率顯著增加（8%，P=0.03），且總死亡率無(wú)顯著差異（-1%，P=0.87）。

上述研究引發(fā)了激烈討論，或許ACEI與ARB療效并不等同。

1.1 ACEI與ARB對(duì)高血壓患者死亡率的影響Vark等[9]納入20個(gè)評(píng)估長(zhǎng)期使用RAAS抑制劑對(duì)高血壓患者預(yù)后影響的臨床試驗(yàn)（共納入158 998例高血壓患者，平均隨訪4.3年）進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，RAAS抑制劑可顯著降低高血壓患者總死亡率（HR=0.95，95%CI 0.91～0.99，P=0.032），而且該效果完全歸功于ACEI，ACEI使總死亡率降低10%（HR=0.90，95%CI 0.84～0.97，P=0.004），但 ARB 并未顯著降低總死亡率（-1%，HR=0.99，95%CI 0.94～1.04，P=0.683）。與對(duì)照組相比，ACEI組心源性死亡率明顯下降（-12%，HR=0.88，95%CI 0.77～1.00，P=0.051），而 ARB組則無(wú)明顯下降（-4%，P=0.143）。

該研究結(jié)果表明，ACEI與ARB在降低高血壓患者總死亡率方面存在顯著差異（P=0.036）。ACEI可顯著降低高血壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，而ARB則無(wú)此效果。

1.2 ACEI與ARB對(duì)高心血管系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)患者患病率及死亡率的影響 Savarese等[10]納入26個(gè)評(píng)估RAAS抑制劑對(duì)高心血管系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)后影響的臨床試驗(yàn)（共納入108 212名研究對(duì)象，平均隨訪3.6年）進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ACEI組終點(diǎn)事件（包括MI、中風(fēng)和心源性死亡） 發(fā)生率降低 14.9%（OR=0.83，95%CI 0.744～0.927，P=0.001），而 ARB 組則僅降低 7%（OR=0.92，95%CI 0.869～0.975，P=0.005）。

具體來(lái)講，與對(duì)照組相比，ACEI組總死亡率降低 8.3%（OR=0.908，95%CI 0.845～0.975，P=0.008）、MI發(fā)生率降低 17.7%（OR=0.811，95%CI 0.748～0.879，P＜0.01）、中風(fēng)發(fā)生率降低 19.6%（OR=0.796，95%CI 0.682～0.928，P=0.004）、心源性死亡率降低 10%（OR=0.896，95%CI 0.783～1.026，P=0.112）；而ARB組總死亡率降低1%（OR=0.996，95%CI 0.941～1.075，P=0.866）、MI 發(fā)生率降低 9.5%（OR=0.903，95%CI 0.803～1.015，P=0.086）、中風(fēng)發(fā)生率降低 9.1%（OR=0.900，95%CI 0.830～0.977，P=0.011）、心源性死亡率降低3%（OR=0.973，95%CI 0.847～1.260，P=0.748）。其中 ACEI組總死亡率、MI發(fā)生率、中風(fēng)發(fā)生率降低差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有心源性死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而ARB組僅中風(fēng)發(fā)生率降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總死亡率、MI發(fā)生率及心源性死亡率降低均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該研究結(jié)果表明，雖然ACEI與ARB均可改善高心血管系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)患者臨床預(yù)后，但ACEI效果明顯優(yōu)于ARB。

1.3 ACEI與ARB對(duì)心力衰竭患者臨床預(yù)后的影響 支持使用ACEI治療心衰的依據(jù)來(lái)源于CONSENSUS研究和SOLVD研究。在上述研究中，ACEI使心衰患者死亡率分別下降27%和16%，因心衰再入院率分別下降35%和26%[11,12]。因而ACEI也成為了目前指南推薦的一線心衰治療藥物之一[13]。

Heran等[14]通過對(duì)17 900例左室射血分?jǐn)?shù)降低（EF＜50%）心衰患者和7151例左室射血分?jǐn)?shù)正常（EF＞50%）心衰患者使用ARB治療的遠(yuǎn)期效果（平均隨訪33.6個(gè)月）進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論左心室收縮功能正常與否，與安慰劑相比ARB均未顯著降低總死亡率（EF＞50%，RR=1.02，95%CI 0.93～1.12；EF＜50%，RR=0.91，95%CI 0.79～1.04），表明ARB并未顯著改善心衰患者預(yù)后。故使用RAAS阻滯劑治療心衰時(shí)（無(wú)論是否存在左心室收縮功能障礙）應(yīng)首選ACEI。

近年來(lái)，有學(xué)者指出在ACEI基礎(chǔ)上加用ARB能更好地阻斷RAAS系統(tǒng)，可能會(huì)使心衰患者獲益更多。但Krum等[15]發(fā)現(xiàn)，與單用ARB相比，ACEI+ARB并未顯著降低心源性死亡率（RR=0.93，95%CI 0.84～1.03）及總死亡率（RR=0.98，95%CI 0.90～1.06），表明單用ACEI與ACEI+ARB治療心衰療效相似，但在ACEI基礎(chǔ)上加用ARB無(wú)疑會(huì)增加患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，故該研究結(jié)果并不支持在心衰患者中聯(lián)用ACEI和ARB。

1.4 ACEI與ARB對(duì)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的影響 Strauss等[8]進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，ARB組MI發(fā)生率增加 8%（P=0.03）。但隨后 Massimo等[16]納入20個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析卻發(fā)現(xiàn)，與ACEI組和安慰劑組相比，ARB均未顯著增加MI發(fā)生率（ARB 比 ACEI OR=1.008，95%CI 0.926～1.099；ARB 比安慰劑 OR=0.944，95%CI 0.841～1.060）。

OPTIMAAL研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性MI患者，氯沙坦與卡托普利相比心源性死亡率增加17%（P=0.032），總死亡率增加 13%（P=0.046）[17]。而ONTARGET研究則發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中應(yīng)用ARB與ACEI后MI發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=1.07，95%CI 0.94～1.20）[18]。

TRANSCEND研究發(fā)現(xiàn)，在不能耐受ACEI的高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者中使用替米沙坦，與安慰劑相比MI風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異（P=0.059）[19]。

CHARM Alternative研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，不能耐受ACEI的左室射血分?jǐn)?shù)降低（EF＜50%）心衰患者使用ARB后，因心衰入院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（RR=0.73，95%CI 0.62～0.85），但因其他原因入院風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增加（RR=1.13，95%CI 1.01～1.27），并且 MI風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加（RR=1.57，95%CI 1.10～2.23），表明入院風(fēng)險(xiǎn)增加可能與ARB增加MI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20]。

上述研究結(jié)果存在矛盾，目前尚不明確使用ARB是否增加MI風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于高M(jìn)I風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)慎用ARB。

2 ACEI與ARB臨床療效差異原因分析

ACEI與ARB心血管疾病防治效果存在差異，ACEI優(yōu)于ARB，其原因可能與二者抑制RAAS機(jī)制不同有關(guān)。ACEI抑制A-Ⅰ轉(zhuǎn)化為A-Ⅱ，而 ARB則通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制A-Ⅱ與AT1受體結(jié)合來(lái)降低RAAS活性。通過抑制轉(zhuǎn)化酶，ACEI不僅降低A-Ⅱ水平，還可抑制緩激肽降解從而對(duì)心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。緩激肽可抑制血小板聚集，降低纖維蛋白酶原抑制劑水平，通過增加前列環(huán)素和一氧化氮（NO）擴(kuò)張血管，抑制血管內(nèi)皮凋亡并維持血管內(nèi)皮的完整性和正常功能[21]，而ARB無(wú)上述作用。

此外，AT2受體功能與AT1受體完全不同。以往認(rèn)為，ARB通過抑制A-Ⅱ與AT1受體結(jié)合可相對(duì)增強(qiáng)AT2受體活性從而產(chǎn)生多種保護(hù)作用，如促進(jìn)細(xì)胞再生、擴(kuò)張血管和抑制凋亡等[22]，也有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)ARB可促進(jìn)心肌梗死和腦梗死后組織修復(fù)[23]，但上述保護(hù)作用均未在臨床研究中得到證實(shí)。并且已有研究發(fā)現(xiàn)，AT2受體激活甚至可能是有害的，其致動(dòng)脈粥樣硬化和致炎作用可造成粥樣斑塊破裂，引發(fā)急性冠脈綜合征[24]。故尚無(wú)足夠證據(jù)證明ARB存在顯著心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。

ACEI與ARB臨床療效差異不止表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)。Caldeira等[25]進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與在中風(fēng)后患者中使用ARB相比，使用ACEI后患者罹患肺炎風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

雖然ACEI心血管系統(tǒng)疾病防治作用優(yōu)于ARB，但因其存在潛在副作用如血管神經(jīng)性水腫和刺激性干咳，部分患者可能不能耐受，故臨床應(yīng)用仍受到一定限制。

3 總結(jié)

ACEI是治療高血壓和（或）其他心血管系統(tǒng)疾病的重要藥物，該藥療效顯著并具有良好的心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。近年來(lái)，ARB因能更為特異性地抑制RAAS被寄予厚望，期望其療效超過ACEI。然而，臨床試驗(yàn)和Meta分析結(jié)果表明ARB效果不及ACEI，ACEI仍是心血管系統(tǒng)疾病（如心衰、冠心病、急性MI）的首選用藥，而ARB則應(yīng)作為不能耐受ACEI患者的替代選擇。

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The comparison of clinical effects between ACEIs and ARBs

Angiotensin-converting enzyme inhibitors（ACEI）；Angiotensin receptor blockers（ARB）

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81270289）

作者單位：610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科

饒莉，E-mail:lrlz1989@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.06.001

R544.1

A

1672-5301（2015）06-0481－04

2015-02-12）