柳 林

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糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期診斷與藥物治療進(jìn)展

柳 林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院眼科，上海 200127）

目前，中國(guó)人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重。其中，糖尿病性眼病成為了老年人致盲的主要原因之一。但是很多眼病如增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR），糖尿病性黃斑水腫（DME）等發(fā)病機(jī)制都尚未明確，很多老年人由于科普知識(shí)不夠發(fā)現(xiàn)時(shí)為時(shí)已晚。所以對(duì)于糖尿病性眼病的早期診斷和有效治療尤其關(guān)鍵。本文就糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的相關(guān)早期診斷和最新治療進(jìn)展作一簡(jiǎn)要評(píng)述。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；光學(xué)相干斷層掃描；多光譜眼底分層成像；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）現(xiàn)在已經(jīng)成為全世界勞動(dòng)年齡人口喪失視力的最重要的因素[1]，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率也不斷升高。由于視網(wǎng)膜的病變是一個(gè)慢性的過(guò)程，如果能夠有早期診斷的方法，疾病就能很好地控制。但是往往老年人由于受教育少、擔(dān)心手術(shù)、檢查費(fèi)用昂貴等原因耽誤病情，最終致盲。所以，安全、有效、快捷的早期診斷方法是眼科醫(yī)師共同努力的方向。此外，關(guān)于DR的機(jī)制目前還沒(méi)有定論，但是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是不容忽視的一個(gè)主要因素之一，其具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏的作用。在抗VEGF的道路上，我們也有了很多新的進(jìn)展。

1 DR的臨床檢查與評(píng)估方法

對(duì)于DR的檢測(cè)和評(píng)估，臨床的檢查方式多種多樣，比如最基本的早期DR治療研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）視力表、檢眼鏡、彩色眼底照相檢查，還包括視野檢查、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）等。近年來(lái)，隨著眼底成像技術(shù)的飛速發(fā)展，海德堡“天幕”超廣角造影以及新興無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)如炫彩OCT、多光譜眼底分層成像系統(tǒng)（multispectral imaging，MSI）、微視野（microperimetry，MP1）檢查等，不僅將DR的檢測(cè)提升至更高的平臺(tái)，同時(shí)也使眼科醫(yī)師更深層次、更細(xì)微地認(rèn)識(shí)DR的早期改變及病理變化。

1.1 眼底熒光血管造影

FFA由于其能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)的異常，同時(shí)還能動(dòng)態(tài)觀察新生血管的滲漏，是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷DR以及對(duì)其分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。傳統(tǒng)FFA在單次拍攝中最多僅能觀察到后極部55°的范圍，而最新海德堡“天幕”超廣角造影技術(shù)將拍攝視野擴(kuò)展到150°，對(duì)于累及到周邊的DR病變，如微動(dòng)脈瘤、周邊新生血管和周邊無(wú)灌注區(qū)等，超廣角造影更有意義，同時(shí)更加便捷。

1.2 炫彩光學(xué)相干斷層掃描

炫彩OCT利用三束不同波長(zhǎng)的激光（分別為藍(lán)光488nm、綠光514nm和近紅外光820nm）同時(shí)掃描視網(wǎng)膜不同層次來(lái)分層解析視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，從同一平面、但又極具立體視來(lái)觀察不同的DR病變，同時(shí)可以實(shí)時(shí)聯(lián)合OCT，從橫斷面進(jìn)一步定位該病變。炫彩OCT對(duì)細(xì)節(jié)顯示清晰，可以觀察到黃斑區(qū)1PD范圍內(nèi)所有微動(dòng)脈瘤；此外，其藍(lán)綠加強(qiáng)模式可以突顯DR新生血管，較常規(guī)眼底彩色照相所觀察到的病變血管邊界更加清晰、更具立體視。

1.3 多光譜眼底分層成像系統(tǒng)

MSI是近年來(lái)剛興起的一項(xiàng)技術(shù)，是利用多光譜來(lái)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)早期視網(wǎng)膜病變的成像系統(tǒng)。MSI一次能用10種光譜進(jìn)行檢查，不同光譜對(duì)應(yīng)不同層面視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜眼底像[3]。MSI作為一種全新的診斷DR的手段，不同于OCT的橫斷面觀察，它從冠狀位由表層到深層顯示玻璃體視網(wǎng)膜交界區(qū)、視神經(jīng)纖維層、色素上皮層、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管的形態(tài)；MSI還可以采用血氧定量法模擬FFA及脈絡(luò)膜造影圖像，進(jìn)而區(qū)分視網(wǎng)膜的低灌注和異常高灌注區(qū)域，協(xié)助分析DR的無(wú)灌注區(qū)和視網(wǎng)膜微血管異常。對(duì)于有FFA相對(duì)禁忌證的患者，如高血壓、肝腎功能不全等全身狀態(tài)差的患者或造影劑過(guò)敏的患者，是最佳替代手段[4]。這種檢查的應(yīng)運(yùn)而生為研究早期DR的血液流變學(xué)開(kāi)拓了新天地，它安全、無(wú)創(chuàng)、有效、方便、快捷等優(yōu)勢(shì)今后將會(huì)充分地體現(xiàn)，為DR的早期及無(wú)創(chuàng)診斷帶來(lái)曙光。

2 DR的藥物治療進(jìn)展

2.1 抗VEGF藥物種類(lèi)

在治療方面，除了傳統(tǒng)的光凝、手術(shù)等方式外，DR的抗VEGF藥物治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。如今，抗VEGF的種類(lèi)也有很多，目前臨床上應(yīng)用的VEGF抑制劑主要有貝伐珠單抗（bevacizumab）、雷尼珠單抗（ranibizumab）以及阿柏西普（艾力亞，aflibercept，Eylea，VEGF Trap-eye），后者不僅結(jié)合VEGF-A的全部亞型，同時(shí)可以結(jié)合胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，研究表明其在治療濕性老年年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）時(shí)具有更廣泛的抗血管形成活性。由我國(guó)康弘生物研制的康柏西普（conbercept，KH902），也是抗VEGF治療藥物之一，它具有更多的治療靶點(diǎn)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在角膜、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜新生血管性疾病中均有良好的抗新生血管的作用[5,6]。我國(guó)FDA已批準(zhǔn)其用于AMD的治療，臨床上已顯示出良好的治療效果，糖尿病性黃斑水腫等其他視網(wǎng)膜疾病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

2.2 抗VEGF藥物治療風(fēng)險(xiǎn)

雖然VEGF抑制劑已被廣泛地應(yīng)用于臨床，有研究表明，短期球內(nèi)注射貝伐珠單抗并未增加藥物相關(guān)性眼病和全身不良反應(yīng)的比率，但長(zhǎng)期使用是否存在安全隱患尚不明確[7]。由抗VEGF藥物引起的心血管疾病、腎功能異常等全身不良反應(yīng)，包括眼部不適、前房反應(yīng)等局部不良反應(yīng)也不能忽視。

2.3 聯(lián)合治療

不管是檢查還是治療，單一的手段和藥物終歸有其局限性。只有綜合性的運(yùn)用才能在各個(gè)方面最大限度控制病情。近年來(lái)，聯(lián)合治療的概念越來(lái)越被大家所接受和使用。通過(guò)聯(lián)合治療，藥物劑量的降低、副反應(yīng)的減少、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的減輕、安全性和療效的提高等都可能實(shí)現(xiàn)。如伍用激素和抗VEGF藥物如貝伐珠單抗，對(duì)激光治療無(wú)效患者會(huì)有良好的效果[8]。許多臨床試驗(yàn)已正式使用抗VEGF藥物和激光的聯(lián)合治療。玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）也可與玻璃體切割手術(shù)聯(lián)合使用，TA可增加玻璃體的可視性，在術(shù)中便于玻璃體完全切割，大幅提高安全性，也可保護(hù)術(shù)后血?視網(wǎng)膜外屏障不受破壞。

我們預(yù)測(cè)，未來(lái)眼科的發(fā)展方向一定是多元化的綜合性治療。不論是檢查手段的聯(lián)合使用、治療藥物的聯(lián)合使用、治療方式的多樣化，甚至多個(gè)科室間的聯(lián)合診治，只有更全面地了解疾病的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸，觸類(lèi)旁通，才能打破現(xiàn)有的瓶頸，為更多的患者帶來(lái)希望。

[1] Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R,. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care, 2012, 35(3): 556?564.

[2] Zhu H, Shi CH. Prospect of correlated techniques for diagnosis of diabetic retinopathy[J]. Int J Ophthalmol, 2005, 5(5): 193?196. [朱 鴻, 施彩虹. 糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)診斷技術(shù)展望[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2005, 5(5): 193?196.]

[3] Everdell NL, Styles IB, Calcagni A,. Multispectral imaging of the ocular fundus using light emitting diode illumination[J]. Rev Sci Instrum, 2010, 81(9): 093706. doi: 10.1063/1.3478001.

[4] Calcagni A, Gibson JM, Styles IB,. Multispectral retinal image analysis: a novel non-invasive tool for retinal imaging[J]. Eye (Lond), 2011, 25 (12): 1562?1569.

[5] Zhang M. Zhang J, Yan M,. A phaseⅠ study of KH902, a vascular endothelial growth factor receptor decoy, for exudative age-related macular degeneration[J]. Ophthalmology, 2011, 118(4): 672?678.

[6] Wang F, Bai Y, Yu W,. Anti-angiogenic effect of KH902 on retinal neovascularization[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2013, 251(9): 2131?2139.

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（編輯: 王雪萍）

Recent progress in early diagnosis and drug therapy for diabetic retinopathy

LIU Lin

(Department of Ophthalmology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China)

Nowadays, the aging population has posed a big threat to China. As more and more aged people suffer from diabetes mellitus, diabetic eye disease has become one of the major causes of vision loss in the elderly. However, the pathogenesis of many diseases, such as proliferative diabetic retinopathy (PDR) and diabetic macular edema (DME) remain unclear. Many of the patients lose their best opportunities to receive treatment and end up with blindness because of the shortage of basic knowledge and recognition. These all call for the early diagnosis and effective treatment of diabetic eye disease. This paper overviewed recent progresses in diagnostic methods for diabetic retinopathy (DR) and made a brief comment on the latest treatment.

diabetic retinopathy; optical coherence tomography; multispectral imaging; anti-vascular endothelial growth factor

(124119a9500),(PW2013D-1),(SHDC12013905).

R774

A

10.11915/j.issn.1671?5403.2015.01.001

2015?01?04

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（124119a9500）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生（計(jì)生）科技項(xiàng)目（PW2013D-1）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心郊區(qū)三級(jí)醫(yī)院臨床能力建設(shè)項(xiàng)目（SHDC12013905）

柳 林, E-mail: 18918358758@163.com