鐘旺旺田君魏梁鋒王守森

·專題筆談·

海水浸泡對創(chuàng)傷性顱腦損傷后腦水腫的影響

鐘旺旺1田君2魏梁鋒2王守森2

為探討海水浸泡對創(chuàng)傷性顱腦損傷后腦水腫的影響，本文從以下幾個方面如海水浸泡損傷特點、海水對腦損傷灶的直接浸泡作用、海水淹溺對腦水腫影響進行分析，并闡述海水浸泡對創(chuàng)傷性顱腦損傷后腦水腫的影響的最新研究進展。

海水浸泡； 創(chuàng)傷性顱腦損傷； 腦水腫

近年來我國海洋事業(yè)的發(fā)展蓬勃向上，而海上作業(yè)時，發(fā)生創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)合并墜海的概率更大，傷口易受海水浸泡，使病情更加復雜化，其病死率為陸地上外傷的5～10倍[1]。近年來創(chuàng)傷性顱腦損傷合并海水浸泡傷的研究已成為研究熱點，主要集中在復合傷的炎癥因子變化、組織病理學改變及腦水腫的形成機制和防治等方面。現(xiàn)就海水浸泡對創(chuàng)傷性顱腦損傷后腦水腫的影響作簡要綜述。

一、創(chuàng)傷性顱腦損傷合并海水浸泡的發(fā)生概況

TBI合并海水浸泡常常發(fā)生于一般的海上作業(yè)意外和海難事件，也可發(fā)生于海戰(zhàn)時。然而，隨著各國對海洋資源的爭奪愈演愈烈，未來發(fā)生海難事件和海上沖突的概率也明顯增加。非戰(zhàn)時，TBI是最常見的海上創(chuàng)傷類型，其發(fā)生率明顯高于其他部位的創(chuàng)傷，且以開放性顱腦損傷為主[2-3]；戰(zhàn)時，由于防護裝備的使用，在海上及登陸作戰(zhàn)中，傷員以四肢和頭顱損傷居多。顱腦創(chuàng)傷的傷員常伴有意識和肢體活動障礙，海上特殊的環(huán)境可導致救治的延誤，傷口易受到海水的浸泡并直接暴露于海水中造成傷口污染和顱內感染等加重原發(fā)性損傷[4]。多數(shù)的實驗研究得出一致觀點:海水會加重身體各系統(tǒng)的創(chuàng)傷后病理改變[1,5-6]。對于此類復合傷所致的腦水腫高峰出現(xiàn)的時程尚未清晰，仍需進一步研究。

二、海水理化性質及海水浸泡損傷特點

國內的研究中海水來源主要為2種:(1)根據(jù)國家海洋局提供的海水配方直接配制，因其具有較高的穩(wěn)定性，在科研實驗中較為常用；(2)直接取自于某海域海水，主要涉及東南沿海區(qū)域的海水，其主要特點為低溫、高滲、高鉀、高鈉、堿性、含菌量大。因此，TBI合并海水浸泡后，易引起機體電解質紊亂和一系列病理變化。海水浸泡傷與普通戰(zhàn)傷的不同點為:(1)海水含大量的病原微生物，傷口感染機率大；(2)低溫、高滲的海水可引起嚴重性休克，其發(fā)生發(fā)展迅速，搶救難度大；(3)海水浸泡可延遲傷口及創(chuàng)面的愈合；(4)海水特殊的理化性質對人體的凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等亦有較大的影響，可促進血栓的形成；(5)海水浸泡損傷致死率高。海洋環(huán)境下的顱腦損傷，海水不僅可直接浸泡腦組織，通過改變血腦屏障(blood brain barrier，BBB)通透性，影響腦水腫的形成；也可通過發(fā)生海水淹溺影響機體內環(huán)境的穩(wěn)定，導致二次損傷，2者共同促進腦水腫的形成。

三、海水對腦損傷灶的直接浸泡作用

1.低溫、高滲海水浸泡對TBI后腦組織的保護。以處在亞熱帶的臺灣海峽為例[4，7]，其海水表層年平均溫度為 18～21.3℃，海水滲透壓為1 250～1 350 mOsm/L。低溫、高滲的海水對受損腦組織的局部浸泡，使其血管壁通透性降低，抑制水分轉移，降低細胞代謝水平，提高了腦組織對缺氧的耐受，延遲酸中毒發(fā)生，減輕腦水腫。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，合并海水浸泡可延緩腦水腫的形成，推遲腦水腫高峰期的出現(xiàn)，高峰期出現(xiàn)時間由單純性TBI的3 h延長到8 h[8]。開放性犬顱腦爆震傷合并海水浸泡后病理研究也發(fā)現(xiàn)，在顱腦爆震傷后3 h、5 h、8 h，相對于合并海水浸泡顱腦損傷組，單純顱腦損傷組的神經(jīng)細胞破壞程度更為顯著，腫脹更為明顯[9]。這可能與海水的高滲性特點使細胞脫水，進而延緩了腦細胞外間隙和腦細胞內水腫的發(fā)生密切相關。因此，認為在TBI受損早期，合并海水浸泡對受損腦組織具有有利的一面。

2．海水浸泡對TBI后腦組織的損害如下。

(1)低溫、堿性:生物活性酶在機體內主要起催化作用，需要最適宜的溫度、pH才能發(fā)揮最大生物效應。而海水常年保持低溫(18.0～21.3℃)、偏堿性(pH值7.5～8.2)，當海水浸泡受損腦組織時，低溫、堿性的環(huán)境有可能導致膜表面酶的活性下降或喪失，從而造成細胞膜通透性增高，海水中的大量金屬離子和水分進入細胞內，細胞內晶體滲透壓升高，水分內移，最終引起細胞腫脹[10]。高滲、堿性海水浸泡可使凝血機制抑制，加重損傷組織小血管出血。創(chuàng)傷性腦損傷后鎂離子含量降低，導致鈣離子通道異常開放，大量鈣離子內流，引起細胞內鈣離子超載，導致細胞死亡。

(2)高鉀、高鈉、高滲:金屬離子通過影響細胞內外液體中的滲透壓和改變細胞膜通透性來維持正常的細胞內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。臺灣海峽海水中鉀離子含量為血漿中的3倍，所產(chǎn)生的滲透壓是人體的5～6倍；海水中的鈉離子含量是人體血漿的3倍，其產(chǎn)生的滲透壓是人體血漿的4.3倍；海水滲透壓為1 250～1 350 mOsm/L[4，7]。細胞體外培養(yǎng)已證實，高濃度的鉀離子對星形膠質細胞的浸浴，可激活細胞膜表面的Cl-/ HCO-3交換體和Na+/H+交換體，使離子交換增加，進入細胞內的NaCl和水分增加，引起細胞腫脹，不僅升高顱內壓，而且還釋放興奮性氨基酸等毒性神經(jīng)遞質，加重神經(jīng)元的損傷[11]。TBI合并海水浸泡后，海水通過皮膚的破裂處進入組織中，使動脈管壁處于局部高滲液體環(huán)境中，管壁組織細胞內的水份不斷彌散到細胞間隙中，細胞內脫水，細胞內溶質濃度和滲透壓也相應增高。細胞內、外的高滲狀態(tài)可能從內、外兩側損傷細胞膜，使膜表面蛋白質表面的水分脫失，蛋白質變性。兩種機制作用下，海水浸泡可加速TBI傷后腦水腫的發(fā)展和加劇損傷程度[12-14]。

(3)細菌:海水中含大量細菌，可通過創(chuàng)口侵入機體，在損傷組織內增殖、浸潤，激活炎癥介質并使其循環(huán)濃度增高[15]，引起更加嚴重的感染和損傷。燒沖復合傷合并海水浸泡后，血循環(huán)內皮細胞(circulation endothelium cell，CEC)及血管性假血友病因子(von-Willebrand factor，vWF)與傷前及非浸泡組相比均明顯增加[16]，而CEC是反映內皮細胞損傷的指示物，血漿vWF水平反映血管內皮細胞損傷的程度，表明合并海水浸泡使血管內皮細胞受損，膠原暴露，vWF活性因子釋放入血液增多，而vWF能加速血小板聚集和血栓的形成[17]，進一步減少腦組織供血、供氧，發(fā)生腦水腫[6]。嚴重者可引起繼發(fā)性纖溶亢進，導致大量凝血因子消耗，使發(fā)生彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)可能性增加，嚴重影響疾病預后。內皮細胞損傷也可激活凝血途徑并釋放大量凝血酶，而凝血酶的產(chǎn)生可損害BBB完整性，發(fā)生腦水腫[18]。

海水不同理化性質均可影響B(tài)BB通透性，這可能是海水浸泡對TBI傷后腦水腫形成過程影響的主要機制。BBB是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結構基礎[19]，其結構完整性的破壞和功能失調與血管源性腦水腫的形成密切相關，海水浸泡可加劇血管壁完整性的破壞。BBB損害主要與水通道蛋白 (aquaporin，AQP)、金屬基質蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)及 低 氧 誘 導 因 子-1ɑ(hypoxiainducible factor，HIF-1ɑ)等的表達上調有關。研究發(fā)現(xiàn)，通過注射小片段干擾RNA(short interfering RNA，siRNA)[20]、敲除AQP-4基因[21]、給予AQP抑制劑[22]可干擾AQP-4表達，減輕BBB破壞、腦水腫，延緩膠質細胞增生，減少神經(jīng)細胞死亡，增加小膠質細胞活化，改善神經(jīng)功能障礙。創(chuàng)傷應激使MMPs激活后破壞BBB完整性和損傷血管，發(fā)生腦水腫和損傷神經(jīng)。創(chuàng)傷性腦水腫的形成與MMP-9和AQP-4水平明顯升高有關，給予相應抑制劑后，兩者表達的水平均降低，腦水腫程度減輕[23]。HIF-1ɑ在腦缺血和創(chuàng)傷損害后起雙重效應[24]，一是通過促進血管生成、糖酵解、促紅細胞生成素信號轉導來保護腦組織；二是通過介導BBB的破壞、腦水腫的形成、細胞凋亡等損傷腦組織。各因素損害作用之間互影響，研究顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血后HIF-1ɑ、AQP-4、MMP-4、MMP-9表達升高的水平與BBB破壞和腦水腫程度一致；而通過選擇性抑制HIF-1ɑ、AQP-4、MMP-4的表達可降低BBB通透性，進而減輕腦水腫[25，26]。TBI與海水浸泡均可促使BBB通透性增加，促進腦水腫的形成，進而加重顱神經(jīng)損害及遲發(fā)性腦細胞死亡。因此，了解腦水腫的形成機制，可為臨床預防和治療腦水腫提供重要依據(jù)。

總之，海水浸泡對TBI傷后腦水腫的形成表現(xiàn)為雙重作用:在創(chuàng)傷早期，低溫、高滲對腦水腫的形成具有一定的保護作用，主要表現(xiàn)為延緩腦水腫的形成；但隨著病程的發(fā)展，低溫、堿性、高鉀、細菌等進一步增加BBB的通透性，導致腦水腫，其損傷程度比單純性TBI組嚴重和持久。但對于其相關的具體作用機制尚不十分清楚，有待于進一步的研究。

四、海水淹溺后對腦水腫形成的影響

TBI傷者墜海后，海水不僅可以直接浸泡腦損傷灶引起局部或者全身性損傷，也可以通過呼吸道吸入肺組織引起機體損傷。吸入肺內的海水可引起急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征 (acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS)，以肺屏障功能障礙和細胞間連接改變導致的組織炎癥、水腫為主要特征。研究表明，吸入肺內的海水可導致液體滲透壓升高，加重肺損傷，其機制可能與HIF-1ɑ表達的增加、低氧血癥的產(chǎn)生、細胞炎癥因子的產(chǎn)生、血管滲透性的增加和水腫形成等有關[27]。其他研究表明，吸入肺內的海水可增加磷酸化蛋白激酶C(phosphakinased protein kinase C，p-PKC)和磷酸化連接蛋白-43(phosphakinased-connexin 43，p-Cx43)，繼而肺組織中富含蛋白的液體滲出增加和TNF-ɑ及IL-1β分泌增加[28]；而體外研究表明，p-PKC的表達直接影響Cx43的磷酸化狀態(tài)和功能，進而影響炎癥因子的分泌和細胞間連接。總之，吸入肺內的海水通過激活PKC信號傳導途徑誘導p-Cx43的表達，最終導致肺組織炎癥和水腫的發(fā)生發(fā)展。海水淹溺發(fā)生后，吸入肺內的海水引起肺組織產(chǎn)生炎癥因子、水腫形成。炎癥因子在血循環(huán)中的濃度逐漸增加，影響全身各組織和器官的代謝調節(jié)，引起組織損傷。

海水淹溺后，海水進入肺內引起肺泡腔及肺間質水腫，造成肺通氣功能和彌散功能障礙，發(fā)生低氧血癥和酸中毒。單純性TBI即可引起B(yǎng)BB的破壞，增加其通透性，而合并海水淹溺性肺水腫，由于急性低氧血癥和酸中毒，兩者均可導致腦血管擴張引起腦血流量增加，微循環(huán)壓力升高，腦血管自動調節(jié)功能喪失，而酸中毒又可以加速腦血管自動調節(jié)功能的喪失，導致血腦屏障通透性增加，共同促進腦水腫的形成。研究也證實:海水淹溺可加重腦水腫[29]，其主要病理表現(xiàn)為:單純性TBI組中腦細胞的主要改變是線粒體輕度腫脹、嵴腫脹；淡水淹溺組則可以看到線粒體明顯腫脹、嵴消失；而海水淹溺組細胞破壞更為嚴重，出現(xiàn)細胞器腫脹、崩解，細胞膜破裂，細胞質流失，胞內結構消失。海水淹溺可引起線粒體腫脹、破壞，改變BBB通透性，最終的結果均是促進腦水腫的形成。

五、展望

目前，人們對TBI合并海水浸泡后腦水腫形成的具體機制仍不是很清楚，復合傷后腦水腫形成機制是各因素之間相互聯(lián)系、相互影響、共同促進的結果。而且，尚未建立起穩(wěn)定、合適的復合損傷動物模型。今后宜先致力于復合損傷動物模型的建立，為復合傷后腦水腫的形成機制、治療、預防等研究提供動物模型。這對于降低臨床復合傷病死率、致殘率和提高存活者的生活質量意義深遠。

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The effects of seawater immersion on brain edema after traumatic brain injury

Zhong Wangwang1, Tian Jun2,Wei Liangfeng2,Wang Shousen2.1Fuzhou General Clinical School,Fujian Medical University, Fuzhou 350025,China;2Department of Neurosurgery,Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,Fuzhou 350025,China

Wang Shousen,Email:wshsen@126.com

To discuss the effects of seawater immersion on brain edema after trauma brain injury,several relative aspects were analyzed in this review,including the injury features of seawater immersion,the direct effects of the focal brain injury area by the seawater immersion and seawater drowning effects on brain edema,and the latest scientific researches of the effects of seawater immersion on brain edema after trauma brain injury were presented.

Seawater immersion;Traumatic brain injury;Brain edema

2015-07-22)

(本文編輯:張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.06.009

全軍后勤科技重大項目(AHJ14J001)

350025 福州，福建醫(yī)科大學?？偱R床醫(yī)學院1；350025福州，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)外科2

王守森，Email：wshsen@126.com

鐘旺旺,田君,魏梁鋒,等.海水浸泡對創(chuàng)傷性顱腦損傷后腦水腫的影響[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(6)：354-357.