王　輝綜述，朱　飛審校

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院整形外科安徽合肥230022）

·綜述·

候選易感基因NEDD4與瘢痕疙瘩發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

王輝綜述，朱飛審校

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院整形外科安徽合肥230022）

病理性修復(fù)是以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分的大量沉積，可導(dǎo)致真皮組織過度增生而出現(xiàn)病理性瘢痕，包括局限性生長的增生性瘢痕和生長超過創(chuàng)緣的瘢痕疙瘩。目前的治療方法主要為手術(shù)切除，但臨床易復(fù)發(fā)，無特效處理辦法，是整形外科、皮膚科、燒傷科領(lǐng)域的常見病、難治病，嚴(yán)重影響患者的正常生活及心理健康。目前，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為瘢痕疙瘩有一定的遺傳傾向，屬于多基因、多因子共同作用所致，近年來對瘢痕疙瘩基因水平的研究越來越多，2010年，日本學(xué)者M(jìn)itsuko［1］首次對日本人瘢痕疙瘩的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），最先發(fā)現(xiàn)了NEDD4基因上與瘢痕疙瘩發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn)。隨后，不斷有學(xué)者進(jìn)行NEDD4基因與瘢痕疙瘩的探討。本文就NEDD4基因與瘢痕疙瘩發(fā)病關(guān)系作如下綜述。

1　瘢痕疙瘩的遺傳易感性

近年來，學(xué)者們通過遺傳學(xué)研究越來越傾向于瘢痕疙瘩屬于“復(fù)雜性疾病”，所謂復(fù)雜性疾病，又稱為多基因病，是由兩個(gè)或兩個(gè)以上基因與環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的疾病，其遺傳方式不遵循簡單的孟德爾遺傳模式，遺傳因素對疾病的影響只起部分作用，具有明顯的遺傳異質(zhì)性、表型復(fù)雜性及種族差異性等特征［2-3］。瘢痕疙瘩為人類所特有的，可發(fā)生于所有人群，不同種族中患病率也不相同，非裔和亞裔等有色人種中有較高的患病率，尤其是黑人［4］。瘢痕疙瘩的發(fā)生具有明顯的家族傾向，而且同卵雙胞胎中發(fā)病率很高，瘢痕體質(zhì)者也具有一定的家族遺傳傾向［5］。到目前為止，瘢痕疙瘩的遺傳方式尚無定論。國外學(xué)者通過對不同的瘢痕疙瘩家系調(diào)查分別得出該病為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳等不同的遺傳模式，大部分學(xué)者趨向于認(rèn)為瘢痕疙瘩為常染色體顯性遺傳，但并非簡單的孟德爾式單基因遺傳，還有學(xué)者認(rèn)為該病基本符合常染色體顯性遺傳伴臨床不完全外顯及可變的表現(xiàn)度［6-7］。

隨著人類基因組計(jì)劃和國際單體型圖計(jì)劃（Hap-Map）的完成，以及高通量基因分型技術(shù)的出現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)了復(fù)雜疾病易感基因的研究，使得復(fù)雜疾病易感基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究成為現(xiàn)實(shí)。日本學(xué)者M(jìn)itsuko首次對日本人瘢痕疙瘩的GWAS發(fā)現(xiàn)與瘢痕疙瘩發(fā)生有關(guān)的4個(gè)SNP位點(diǎn)，其中rs8032158位于NEDD4基因上。NNEDD4基因位于15q21.3，其表達(dá)產(chǎn)物E3泛素連接酶，在骨骼肌、膀胱、肝臟和皮膚中高度表達(dá)。NEDD4基因保守性較低，其表達(dá)產(chǎn)物為NEDD4家族蛋白，是由碳端的HECT結(jié)構(gòu)域，氮端的C2域以及2～4個(gè)WW域組成，而其中具有泛素連接酶活性的成分為碳端的HECT域［8］。國內(nèi)楊洋等［9］認(rèn)為單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs8032158位于NEDD4-1基因的內(nèi)含子區(qū)，難以解釋對基因表達(dá)的影響，因而篩選出位于NEDD4-1基因功能區(qū)的3個(gè)SNPs位點(diǎn)（rs17819300，rs4774833，rs10518830）進(jìn)行了與中國漢人瘢痕疙瘩的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示在rs10518830這一位點(diǎn)上與對照組存在顯著差異。推測其可能參與了瘢痕疙瘩的發(fā)病過程。Zhu等［10］篩選與瘢痕疙瘩發(fā)病相關(guān)的12個(gè)SNPs位點(diǎn)對中國漢人進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本研究（瘢痕疙瘩組714例，對照組2944例），rs2271289、rs873549和rs1442440 3個(gè)易感位點(diǎn)在中國漢族人群中被驗(yàn)證出來，另外揭示了中國漢族瘢痕疙瘩患者和日本患者之間不僅存在共同的遺傳發(fā)病機(jī)理，還存在遺傳異質(zhì)性。這些與既往報(bào)道提出的瘢痕疙瘩遺傳異質(zhì)性、表型復(fù)雜性及種族差異性等特征相吻合，鑒于目前對于NEDD4與瘢痕疙瘩之間的相關(guān)研究較少，以上研究結(jié)果還需進(jìn)一步證實(shí)。

2　NEDD4與瘢痕疙瘩相關(guān)的泛素化過程

泛素化是一種依賴于ATP的蛋白降解過程，包括E1泛素活化酶、E2泛素結(jié)合酶、E3泛素連接酶、蛋白酶體等多種酶類，參與體內(nèi)多種蛋白降解，泛素之稱來源于此。首先，在ATP參與下，游離的泛素被El激活，然后，活化的泛素被轉(zhuǎn)移到E2的活性半胱氨酸殘基上，形成高能硫酯鍵。接著，E2再將泛素傳遞給相應(yīng)的E3。E3可特異性地識別底物，并可直接或間接地促進(jìn)泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白上，或轉(zhuǎn)移到已與靶蛋白相連的泛素上形成多聚泛素鏈。以上即泛素化過程。其中E3泛素連接酶在泛素化過程中需要特異性識別降解的底物并將E2泛素結(jié)合酶中的泛素標(biāo)簽與底物連接，在泛素化過程中發(fā)揮著重要作用。

E3泛素連接酶參與多種腫瘤的形成。E3泛素連接酶相關(guān)（CUL4A）基因［11］，在鱗狀細(xì)胞癌、腎上腺皮質(zhì)癌、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌和原發(fā)性惡性胸膜間皮瘤、卵巢癌、乳腺癌等多種腫瘤中存在著異常擴(kuò)增或表達(dá)［12-15］。而且，CUL4A基因高表達(dá)與總生存率和無病生存率縮短有密切相關(guān)性，這表明CUL4A基因的異常調(diào)節(jié)可能促進(jìn)腫瘤形成。NEDD4所編碼蛋白也屬于E3泛素連接酶。目前在人類發(fā)現(xiàn)的NEDD4家族蛋白共包括9種：Nedd4-1、Nedd4-2、Smurf1、Smurf2、Itch、WWP1、WWP2、NEDL1、NEDL2。目前對于NEDD4家族蛋白參與的泛素化過程與瘢痕疙瘩之間關(guān)系研究極少，參與機(jī)制不明確。日本學(xué)者M(jìn)itsuko［1］對日本人瘢痕GWAS研究所檢測出的NEDD4基因?yàn)槠渲械腘EDD4-1型。NEDD4-1通過對PTEN的泛素化降解過程來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡。

E3泛素連接酶之一的Smurf2可通過泛素化過程對TGF-β受體進(jìn)行降解［16］，TGF-β在瘢痕疙瘩形成中有促進(jìn)纖維化的作用以及參與成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化作用。Laine等［17］研究認(rèn)為，WWP1作為具有HECT結(jié)構(gòu)的泛素酶對p53有明顯的調(diào)節(jié)作用，而p53蛋白在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞的分化與凋亡過程中具有重要意義。不同于經(jīng)典的泛素化過程，WWP1對p53的泛素化帶來的結(jié)果是增加p53蛋白的穩(wěn)定性以及減少p53的轉(zhuǎn)錄。p53作為廣譜的抑癌基因參與很多腫瘤的形成，在乳腺癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中存在異常表達(dá)，因此，我們推測瘢痕疙瘩的發(fā)生可能也存在著泛素化過程相關(guān)的p53異常。

3　NEDD4對成纖維細(xì)胞的調(diào)控

病理性瘢痕的實(shí)質(zhì)是以成纖維細(xì)胞增殖、活性增強(qiáng)，并產(chǎn)生大量以膠質(zhì)為主的細(xì)胞外基質(zhì)為主要改變的一種疾病。真皮中成纖維細(xì)胞（fibroblast）在瘢痕形成中起著重要作用。與正常皮膚相比，瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞在離體時(shí)可繼續(xù)產(chǎn)生高水平的膠原、纖維黏連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、彈性蛋白、蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix），對糖皮質(zhì)激素、生長因子等代謝調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)異常［18］。從組織學(xué)來看，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞呈扁平長梭形，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞明顯增生，細(xì)胞層次明顯增加，中央部及邊緣部細(xì)胞均排列紊亂，極性消失，普遍存在細(xì)胞交錯(cuò)重疊現(xiàn)象。吳瑩等［19］對正常細(xì)胞和瘢痕疙瘩增殖-凋亡差異性的比較研究得出，與正常皮膚相比，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的凋亡明顯減弱。

瘢痕疙瘩的形成最終依賴成纖維細(xì)胞，這促使學(xué)者們也探究成纖維細(xì)胞出現(xiàn)異常的機(jī)制。2011年，日本學(xué)者Chung等［20］報(bào)道了NEDD4-1基因表達(dá)水平的變化可影響成纖維細(xì)胞的增殖和遷移能力。通過將攜帶有人NEDD4-1基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到正常人皮膚成纖維細(xì)胞，得出過度表達(dá)的NEDD4-1促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長。該基因編碼的蛋白質(zhì)為E3泛素連接酶，通過對PTEN蛋白的泛素化對其降解，經(jīng)PTEN/Akt途徑最終磷酸化p27蛋白、β-連環(huán)蛋白等。傷口愈合過程中，p27、β-連環(huán)蛋白等是細(xì)胞間接觸抑制的最重要分子［21］，達(dá)到一定的細(xì)胞濃度或/和細(xì)胞間直接接觸時(shí)能抑制成纖維細(xì)胞的活動(dòng)和遷移。當(dāng)成纖維細(xì)胞NEDD4-1過度表達(dá)可出現(xiàn)細(xì)胞間接觸抑制減弱，造成成纖維細(xì)胞的增殖、遷移。

3.1PTEN

PTEN是1997年li等［22］首次在乳腺癌患者移植瘤體中分離出來的一種抑癌基因，已被證實(shí)參與人類多種腫瘤的形成，PTEN因具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性而調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和黏連以及生長和遷移，其脂質(zhì)磷酸酶活性可以抑制PI3K/Akt信號傳導(dǎo)［23］，所以，當(dāng)PTEN蛋白出現(xiàn)變性失活及功能喪失的改變可使Akt活躍。

3.2p27

p27是一種激酶抑制因子，當(dāng)細(xì)胞密度變大或細(xì)胞直接接觸時(shí)對細(xì)胞的遷移和增殖有抑制作用，可將細(xì)胞周期阻滯在不同時(shí)相［24］。Chung［20］研究得出其在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的細(xì)胞周期中扮演重要角色。過度表達(dá)的NEDD4-1基因通過泛素化PTEN使PI3K/Akt受到的抑制解除，活躍的Akt磷酸化p27，p27為磷酸化依賴降解途徑的蛋白，這一過程造成p27減少，難以完成調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用，成纖維細(xì)胞無法正常凋亡，出現(xiàn)異常增殖及遷移。

3.3β-連環(huán)蛋白

β-連環(huán)蛋白為一種多功能蛋白，通過與細(xì)胞骨架的相互作用，協(xié)助細(xì)胞對細(xì)胞外信號和影響作出反應(yīng)。在細(xì)胞核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)細(xì)胞分裂基因。有研究指出β-連環(huán)蛋白的沉積不僅可見于增生性瘢痕，還可見于瘢痕疙瘩［25］。過度表達(dá)的NEDD4-1基因通過泛素化PTEN使PI3K/Akt受到的抑制解除，活躍的Akt磷酸化β-連環(huán)蛋白，促使該蛋白的基因轉(zhuǎn)錄沉積于細(xì)胞質(zhì)中，在向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移過程中與連接TCF/LEF-1啟動(dòng)因子藕連，誘導(dǎo)下游基因cyclin D1和MMP7的表達(dá)。而這些基因調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)移（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。在EMT過程中β-連環(huán)蛋白被上調(diào)并沉積于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，位于細(xì)胞核內(nèi)的β-連環(huán)蛋白促進(jìn)TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子并激活目標(biāo)基因。

4　NEDD4對細(xì)胞外基質(zhì)沉積的調(diào)控

NEDD4-1調(diào)控成纖維細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM，extracellular matrix）I型膠原和纖連蛋白的沉積。Chavez等［26］認(rèn)為細(xì)胞外膠原過度沉積為瘢痕疙瘩的特征之一，為闡明瘢痕疙瘩膠原及其它機(jī)制相關(guān)分子的沉積，Chung等［20］將體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞NEDD4-1基因敲除，發(fā)現(xiàn)I、III型膠原均下降，而在轉(zhuǎn)染了NEDD4-1基因的成纖維細(xì)胞中I型膠原表達(dá)上調(diào)。蛋白印記分析顯示，敲除NEDD4-1基因的成纖維細(xì)胞其細(xì)胞外纖連蛋白分泌與細(xì)胞內(nèi)該蛋白的分泌減少類似。

5　多基因共同作用

眾所周知，瘢痕疙瘩患者多有家族史，有一定的遺傳易感性卻不是單基因的疾病。目前普遍認(rèn)為瘢痕疙瘩是在一定遺傳基礎(chǔ)上，創(chuàng)傷后在炎癥、細(xì)胞因子、基因等共同作用下出現(xiàn)的。除了NEDD4基因外還有很多基因被證實(shí)與之相關(guān)。尤其是抑癌基因的異常與瘢痕疙瘩高度相關(guān)，包括p53基因，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）基因等，而本文中提到的PTEN基因?qū)嶋H上也是一種抑癌基因，這與瘢痕疙瘩手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)均證實(shí)了瘢痕疙瘩具有腫瘤樣生長傾向。

p53基因定位于17q13.1，為重要的抑癌基因之一，調(diào)控細(xì)胞周期，屬于調(diào)節(jié)基因和凋亡基因，多數(shù)腫瘤的發(fā)生與其突變或缺失有關(guān)。p53基因家族成員在瘢痕形成過程中起著重要的調(diào)控作用，其基因突變可能是瘢痕疙瘩浸潤性生長及治療后易復(fù)發(fā)的原因［27］。Saed等［28］對瘢痕疙瘩組織中分離出的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，檢測到與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的p53基因外顯子存在著DNA堿基突變、缺失的改變，推測p53基因突變可能是導(dǎo)致瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡受抑，增殖失控的原因之一。在瘢痕疙瘩邊緣部的增生部位有p53蛋白表達(dá)，但p53基因的突變使其失去抑制細(xì)胞增生的能力，致使瘢痕疙瘩邊緣增生區(qū)細(xì)胞增生、凋亡減少，成纖維細(xì)胞增殖和凋亡失衡。TGF-β基因家族有6種分型，其中TGF-β1在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中尤為重要，TGF-β是一類具有多生物學(xué)功能的蛋白多肽類物質(zhì)，在創(chuàng)傷愈合的所有階段均發(fā)揮了重要作用［29］，能促進(jìn)膠原和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的合成與分泌，誘導(dǎo)瘢痕疙瘩形成。Liu等［30］研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1與TGF-β2可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，以及分泌纖維蛋白和膠原，而TGF-β3有拮抗TGF-β1與TGF-β2的作用，抑制瘢痕的形成。

6　展望

瘢痕疙瘩具有難治性、易復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，涉及基因、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、免疫應(yīng)答、環(huán)境因素等多方面因素，且各因素之間并非完全獨(dú)立。瘢痕疙瘩存在多種易感基因，是一種復(fù)雜疾病，而本文就其中的候選易感基因NEDD4與瘢痕疙瘩的關(guān)系進(jìn)行綜述，未來的研究還需要多學(xué)科、多角度、綜合性研究對瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的探討，相信隨著基因工程技術(shù)的進(jìn)展，學(xué)術(shù)界終能攻破難題，揭示瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制，為探索瘢痕疙瘩治療新手段提供理論基礎(chǔ)。

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編輯/李陽利

The relationship between candidate susceptible gene NEDD4 and the pathogenesis of keloids:an update

2015-04-15［修回日期］2015-05-28