王剛石，吳本儼

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益生菌在防治老年人抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用與思考

王剛石*，吳本儼

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化內(nèi)科，北京 100853）

益生菌是一類能使其宿主獲益的活體微生物，應(yīng)用廣泛，但目前并沒有大數(shù)據(jù)支持其臨床應(yīng)用。很多臨床研究證實(shí)了不同益生菌防治抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的有效性，但基于近年的數(shù)據(jù)，回答益生菌是否可降低老年人AAD發(fā)生率的科學(xué)依據(jù)尚顯薄弱?？偟膩碚f，益生菌有著非常好的安全記錄，特定人群包括AAD患者使用益生菌將會(huì)獲益，但需要個(gè)體化。

老年人；抗生素相關(guān)性腹瀉；益生菌

1 益生菌概述

益生菌是一類能通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生物的平衡而使宿主獲益的活體微生物。嚴(yán)格說來，“益生菌”一詞僅可用于那些經(jīng)人體臨床試驗(yàn)證實(shí)可增進(jìn)健康的活體微生物[1]。益生菌可通過對腸道微生態(tài)系統(tǒng)進(jìn)行藥物或營養(yǎng)干預(yù)來最優(yōu)化微生物和宿主的共生狀態(tài)。其作用機(jī)制包括免疫效應(yīng)和非免疫效應(yīng)兩方面，免疫效應(yīng)包括：激活局部的巨噬細(xì)胞、增加抗原遞呈和分泌型免疫球蛋白（sIg）A的產(chǎn)生、增加白介素10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的生成等，后兩者在對抗原產(chǎn)生免疫耐受中發(fā)揮作用；非免疫效應(yīng)則包括：與病原體競爭營養(yǎng)物質(zhì)和競爭黏附定植、改變局部pH、產(chǎn)生細(xì)菌素、清除氧自由基、刺激上皮黏蛋白生成、增強(qiáng)腸黏膜屏障以及調(diào)節(jié)病原體衍生的毒素等。

目前，臨床上常用的益生菌種類有乳桿菌屬（）、雙歧桿菌屬（）、酪酸梭菌（）、枯草芽孢桿菌（）、地衣芽孢桿菌（）、經(jīng)過特殊處理的糞腸球菌（）和屎腸球菌（），以及布拉酵母（）等；也常見一些復(fù)合菌株制劑，如：枯草桿菌屎腸球菌二聯(lián)活菌制劑（美常安）、雙歧桿菌嗜酸乳桿菌糞腸球菌三聯(lián)活菌制劑（培菲康）等。

臨床上能接受的益生菌必須來源于人類，在經(jīng)歷自口腔、胃酸屏障、消化酶和膽汁酸等之后還能存活，并向下經(jīng)過小腸直至結(jié)腸，在腸道定植和增殖；益生菌的劑量必須合適，在成人希望能＞109cfu/g，以維持它們的活力和濃度；購買和使用保質(zhì)期合理的產(chǎn)品。除此之外，還需要在適合的人群進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對照雙盲試驗(yàn)，以驗(yàn)證其對特定疾病的療效。

2 益生菌在老年人抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用現(xiàn)狀

益生菌現(xiàn)應(yīng)用廣泛，但并無大數(shù)據(jù)支持其臨床應(yīng)用。在許多人眼里，使用任何抗生素都需要用益生菌保護(hù)，事實(shí)上，這些均缺乏大研究支持下的指南。

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是伴隨著抗生素使用而出現(xiàn)的、無法用其他原因解釋的腹瀉，在老年人群甚為常見。其出現(xiàn)可以早至用藥后2～7d，也可以遲至停藥后2～8周。文獻(xiàn)報(bào)道AAD發(fā)生率5%～39%，其中住院患者的發(fā)生率更高。

約20%～30%的AAD因難辨梭菌感染（infection，CDI）引起。正常成年人約5%～15%攜帶有，長期看護(hù)機(jī)構(gòu)中的老年人攜帶率高達(dá)57%。高毒力菌株（NAP1/BI/027，078）的出現(xiàn)，部分解釋了CDI發(fā)生率和嚴(yán)重度增高的原因，新菌株具有以下特征：毒性更大、A和B毒素更多、疾病復(fù)發(fā)率更高和對甲硝唑的反應(yīng)更低。具有高CDI風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：年齡＞65歲、患有多種伴隨疾病、免疫抑制狀態(tài)、接受放化療、炎癥性腸病、肝硬變、住院時(shí)間長，以及應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。CDI在我國的發(fā)病情況尚無大型的調(diào)查數(shù)據(jù)[2]，上海華山醫(yī)院2007年3月至2008年4月的42 936名出院患者中，抽了其中587名患者的糞便標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)56人有CDI的證據(jù)，且其中＞65歲者占58.9%[3]。

除外，其他能導(dǎo)致AAD的已知細(xì)菌包括：產(chǎn)氣莢膜梭菌（）、金黃色葡萄球菌（）、沙門菌屬（）、假絲酵母屬（念珠菌屬，）等。具有胃腸道動(dòng)力作用的抗生素，如紅霉素屬和克拉維酸，也可促進(jìn)腹瀉。

AAD發(fā)生的機(jī)制包括：抑制厭氧菌導(dǎo)致碳水化合物代謝下降，產(chǎn)生滲透性腹瀉；抗生素導(dǎo)致膽汁酸代謝下降，結(jié)腸內(nèi)次級膽汁酸增加，引起分泌性腹瀉；抗生素破壞了共生菌的保護(hù)效應(yīng)；對微生態(tài)多樣性的破壞降低了結(jié)腸黏膜對條件病原菌的抵抗，尤其是CDI。

益生菌預(yù)防AAD的可能機(jī)制包括：競爭性抑制病原微生物與上皮和黏膜的黏附，減少病原微生物的定植；分泌乙酸和乳酸，降低腸腔內(nèi)pH，抑制一些病原的生長；通過產(chǎn)生一些抗微生物的分子，包括短鏈脂肪酸、細(xì)菌素和小菌素等，直接抑制特定病原菌的生長；可產(chǎn)生一種蛋白酶，降低A和B毒素的毒性，可能對CDI有著特異的效果；發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，與致病菌的促炎效應(yīng)相互作用。

理想的防治CDI的益生菌應(yīng)能快速減輕AAD，防止共生菌群的破壞，替代既往損傷的菌群，并復(fù)原微生態(tài)功能；無毒、價(jià)格合理、便利可取、保存期適當(dāng)；有隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）證明其有效性。

很多臨床研究證實(shí)了不同益生菌治療AAD的有效性，比如，多個(gè)薈萃分析結(jié)果認(rèn)為益生菌降低AAD和CDI的風(fēng)險(xiǎn)分別可達(dá)42%和46%[4,5]。同時(shí)，人們也意識(shí)到，相對于嚴(yán)格的大型RCTs而言，這些小型試驗(yàn)的治療效果往往存在著被過度解讀的危險(xiǎn)。2013年，Allen等[6]發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究結(jié)果，他們調(diào)查了乳桿菌屬和雙歧桿菌屬復(fù)合制劑對預(yù)防老年人AAD和CDI的作用。研究篩選了英國5所醫(yī)院的年齡≥65歲的住院患者，在7d之內(nèi)接觸過或正在使用抗生素，排除了有免疫抑制、人工心臟瓣膜、炎癥性腸病、現(xiàn)患腹瀉和既往3個(gè)月有CDI者。患者服用復(fù)合制劑[含有2株嗜酸乳桿菌（）和2株雙歧桿菌，共6×1010個(gè)活菌]21d，停用抗生素后隨訪8周，在入組后8周內(nèi)出現(xiàn)AAD和12周內(nèi)出現(xiàn)CDI是研究的協(xié)同主要療效指標(biāo)。2 941名患者（試驗(yàn)組1 470例，安慰劑組1 471例）的數(shù)據(jù)最終進(jìn)入了試驗(yàn)的主終點(diǎn)評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益生菌組和安慰劑組發(fā)生AAD的患者數(shù)分別為159例（10.8%）和153例（10.4%），相對危險(xiǎn)度＝1.04，95%CI：0.84～1.28，＝0.71；在益生菌組和安慰劑組診斷為CDI的患者數(shù)分別為12例（0.8%）和17例（1.2%），相對危險(xiǎn)度＝0.71，95%CI：0.34～1.47，＝0.35；兩組的住院天數(shù)、腹瀉持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度接近?？梢?，該研究并未得出在老年人中應(yīng)用益生菌可預(yù)防AAD的明確結(jié)論。該結(jié)論對錯(cuò)與否，可能仍會(huì)引起爭議，比如，在CDI發(fā)生率＜2%的研究中，即使所研究的藥物（益生菌）療效非常顯著，由于病例數(shù)的原因，在一般的研究中也很難顯現(xiàn)出“奇效”；人們也會(huì)討論該研究是否用錯(cuò)了菌株，如選用其他菌株可能會(huì)更好，如，也被用于預(yù)防CDI[7]，不過其后同樣也出現(xiàn)了有爭議性的研究結(jié)果[8]。不論如何，在Allen的研究中，兩組間出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的比例是相近的，看來該研究所用的益生菌株在老年人群中是安全的。

需要注意的是，在解讀結(jié)果時(shí)，要注意到生產(chǎn)廠商贊助所帶來的偏倚，即使是同樣的RCTs結(jié)果，由于解釋的偏倚，由盈利性組織資助的RCTs可能會(huì)趨向于一個(gè)更為陽性的結(jié)論[9]。

3 存在的問題

總的來說，益生菌有一個(gè)非常好的安全記錄。在飲食中最常見的益生菌是酵母屬和乳桿菌屬等，耐受性好，最常見的副作用是脹氣。由于這些產(chǎn)品無需通過食品藥物管理局（FDA）管理，對其可能出現(xiàn)的副作用和安全性問題缺乏數(shù)據(jù)。理論上，確有一些安全性風(fēng)險(xiǎn)。其中之一便是抗生素抵抗的轉(zhuǎn)移，許多乳桿菌屬菌株天然對萬古霉素耐藥，不過，乳桿菌屬的耐藥基因在染色體上，好像還不至于轉(zhuǎn)移至病原微生物如。另一個(gè)理論上的風(fēng)險(xiǎn)是細(xì)菌從腸道移位到身體其他部位，導(dǎo)致醫(yī)源性感染。臨床上確有細(xì)菌血癥和真菌血癥的報(bào)道，但這些個(gè)案主要見于嚴(yán)重的免疫抑制者和早產(chǎn)兒。其他危險(xiǎn)因素包括：中心靜脈導(dǎo)管、短腸綜合征或者腸黏膜屏障損傷、心臟瓣膜病、經(jīng)空腸造瘺管給予益生菌等。2008年荷蘭的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究探討了在預(yù)期為急性重癥胰腺炎患者中應(yīng)用益生菌的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和安慰劑組感染并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組死亡率和腸道缺血發(fā)生率顯著高于對照組，因此，在胰腺炎和重癥疾病患者中使用益生菌要審慎[10]。

由于參加試驗(yàn)的人群異質(zhì)性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同、研究質(zhì)量和結(jié)果偏倚等風(fēng)險(xiǎn)，客觀全面地解釋不同的研究結(jié)果是困難的。基于近年來新的數(shù)據(jù)和矛盾性的證據(jù)，對于使用益生菌是否降低AAD的發(fā)生率這個(gè)問題很難做出一個(gè)肯定的答復(fù)?；蛟S，在一些特定的人群，如有AAD病史，或有發(fā)生AAD風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮預(yù)防性使用益生菌。至少，由于并非每一名使用抗生素者都會(huì)發(fā)生AAD，而且，AAD是自限性的，并非所有使用抗生素者都需要預(yù)防性地應(yīng)用益生菌。

我們希望將來有更多的大型RCTs解答臨床面臨的諸多問題，如最獲益的患者群、最有效的菌株、菌株?劑量?疾病狀態(tài)間的最佳配比、常規(guī)使用益生菌的真正風(fēng)險(xiǎn)和副作用等等。總而言之，特定人群使用益生菌會(huì)獲益，但需要個(gè)體化。

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（編輯: 王雪萍）

Treatment and prevention of antibiotic-associated diarrhea in the elderly: the role of probiotics

WANG Gang-Shi*, WU Ben-Yan

(Department of Geriatric Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Probiotics are living microbes which may give health benefit to the host. Despite their wide usage, the clinical use of probiotics lacks support from reasonable big data. Dozens of clinical studies have reported that probiotics are a promising strategy for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea (AAD). However, based on data from recent randomized controlled trials, it is hard to give a positive answer to whether probiotics could decrease the incidence of AAD in the elderly. Up till now, probiotics have a very good safety record. The use of probiotics may be beneficial for certain elderly patients including AAD, while needs be considered individually.

aged; antibiotic-associated diarrhea; probiotics

(12BJZ31, 13BJZ46).

R592;R574.62

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.128

2015?04?28

軍隊(duì)保健課題（12BJZ31，13BJZ46）

王剛石, E-mail: wanggangshi301@163.com