潘小英 曾曉華 唐斌

(1. 廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 510010；2. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市婦幼保健院 產(chǎn)前診斷中心，廣東 佛山 528000)

單基因病的遺傳咨詢

潘小英1*曾曉華2唐斌1

(1. 廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 510010；2. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市婦幼保健院 產(chǎn)前診斷中心，廣東 佛山 528000)

本文針對(duì)單基因病臨床遺傳咨詢中的常見(jiàn)問(wèn)題，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指引，就單基因病的診斷、咨詢流程及咨詢?cè)瓌t進(jìn)行闡述。

單基因病；遺傳咨詢；產(chǎn)前診斷；醫(yī)學(xué)倫理

單基因病(monogenic disorders)是一類由生殖細(xì)胞或受精卵的單個(gè)基因突變所致的疾病，其傳遞方式遵循孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。近年關(guān)注的線粒體病，也因多為單個(gè)基因突變所致，常作為單基因病一并討論。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的單基因病可以進(jìn)行基因診斷并用于臨床。與之相對(duì)，單基因病的遺傳咨詢(genetic counseling)常常困擾著臨床遺傳咨詢醫(yī)師。規(guī)范的遺傳咨詢可以給咨詢者最有利的幫助。本文圍繞單基因病臨床遺傳咨詢中常見(jiàn)問(wèn)題做一闡述。

1 單基因病診斷過(guò)程

包括病史采集、疾病臨床診斷、遺傳類型判斷和基因診斷。除了地中海貧血等一些在區(qū)域內(nèi)高發(fā)的疾病外，單基因病大多是一些罕見(jiàn)病。因此，疾病的臨床診斷常常要依賴于?？漆t(yī)師。如假性肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥的診斷是由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師做出，視網(wǎng)膜色素變性的診斷是由眼科醫(yī)師做出。明確疾病臨床診斷后，遺傳咨詢醫(yī)師要了解病史和家族史，繪出系譜圖，分析疾病的遺傳規(guī)律，判斷疾病的遺傳類型，選擇適當(dāng)?shù)幕蛟\斷方法，盡可能做出疾病的基因診斷[1]。

2 遺傳咨詢的內(nèi)容

單基因病遺傳咨詢的內(nèi)容包括解釋疾病的診斷、臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度、是否有有效的治療方法和途徑、疾病的病因、再次妊娠發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)或成年起病及癥狀出現(xiàn)前遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的預(yù)防措施、介紹相關(guān)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社會(huì)團(tuán)體；協(xié)助咨詢者進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療，如產(chǎn)前診斷、選擇性終止妊娠手術(shù)、產(chǎn)前監(jiān)測(cè)、圍產(chǎn)期手術(shù)等。在咨詢過(guò)程中，要了解咨詢者的相關(guān)背景及需求，盡可能幫助咨詢者做出對(duì)其本人和家庭最有利的選擇。同時(shí)還要關(guān)注咨詢者的心理反應(yīng)，盡可能地對(duì)其進(jìn)行心理安慰[1]。

3 遺傳咨詢的一般原則

遺傳咨詢的一般原則適合于單基因病的遺傳咨詢。遺傳咨詢中的有利于原則(有利于咨詢者及其家庭)、尊重自主性原則、平等原則、教育咨詢者原則、非直接的遺傳咨詢?cè)瓌t、尊重咨詢者隱私原則、知情選擇和知情同意原則、咨詢中關(guān)注咨詢者的情感、社會(huì)、宗教、文化、心理因素這些原則適合于單基因病的遺傳咨詢。需要強(qiáng)調(diào)的是，在咨詢中，要充分教育咨詢者，使其真正理解他(她)的狀況，了解所有干預(yù)措施的目的、意義、局限性，只有這樣，才能做出對(duì)其最有利的選擇。另外，在咨詢中，認(rèn)識(shí)到對(duì)于同一疾病而背景不同的人，可以有不同的選擇[1]。

4 認(rèn)識(shí)單基因病診斷的復(fù)雜性

4.1 遺傳異質(zhì)性問(wèn)題 遺傳異質(zhì)性包括二類，一類是基因座異質(zhì)性，另一類是等位基因異質(zhì)性。所謂基因座異質(zhì)性，是指一個(gè)遺傳性狀是由多個(gè)基因決定。如先天性非綜合征性耳聾，目前已知有100多個(gè)基因與其相關(guān)[2]；又如非綜合征性白化病，目前已知有5個(gè)基因與其發(fā)生相關(guān)[3]?；蜃愘|(zhì)性的臨床意義在于同患某種常染色體隱性遺傳病(如耳聾)的夫婦，如果他們各自的致病基因不同，那么，他們的后代將都是某種疾病的致病基因攜帶者，但都不是患者。另一層意義是，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)生和多個(gè)基因有關(guān)，因此，不能僅檢查了其中的幾個(gè)基因未見(jiàn)異常，而否定疾病是遺傳的可能性。等位基因異質(zhì)性是指致病基因的突變可以是在單個(gè)基因的多個(gè)位點(diǎn)及可以存在多種突變類型。如β-地中海貧血的基因突變目前已發(fā)現(xiàn)有200多種突變類型[4]，即在血紅蛋白β-鏈的基因上，已發(fā)現(xiàn)200多種突變可以導(dǎo)致β-地中海貧血。了解遺傳病等位基因異質(zhì)性的意義是我們選擇基因診斷技術(shù)時(shí)，從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，我們會(huì)優(yōu)先選擇突變頻率高的位點(diǎn)(突變熱點(diǎn))進(jìn)行檢測(cè)，但如果檢測(cè)結(jié)果是陰性的話，我們要考慮到存在罕見(jiàn)位點(diǎn)突變的問(wèn)題。

4.2 遺傳咨詢中要考慮基因頻率的問(wèn)題 所謂基因頻率是指某個(gè)基因型在群體中所占的比例?；蝾l率數(shù)據(jù)來(lái)源于群體調(diào)查。在遺傳咨詢過(guò)程中，我們必須了解某項(xiàng)突變基因型在該疾病中所占的比例。已知50%的常染色體隱性遺傳的非綜合征性耳聾患者的致病基因是GJB2(耳聾相關(guān)基因)或GJB6(耳聾相關(guān)基因)[2]，如果我們做了GJB2和GJB6的基因測(cè)序，我們只能說(shuō)其涵蓋了50%的基因頻率。如果檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，說(shuō)明是遺傳性的，如檢測(cè)結(jié)果陰性，則不能否認(rèn)是遺傳性的。

4.3 了解基因診斷結(jié)果的不確定性 基因診斷結(jié)果的判斷是依賴于以往的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。通常，基因診斷結(jié)果有：未見(jiàn)異常、異常、基因多態(tài)現(xiàn)象和結(jié)果異常但意義不明確。未見(jiàn)異常，僅僅是指檢測(cè)范圍內(nèi)未見(jiàn)異常，不包括檢測(cè)范圍外的情況；基因多態(tài)現(xiàn)象是指檢測(cè)結(jié)果異常，但這是一種正常變異，和致病性無(wú)關(guān)；結(jié)果異常但意義不明確是指未見(jiàn)以往的報(bào)道，只能從突變的位置和性質(zhì)判斷突變的意義，這時(shí)的遺傳咨詢要慎重[2]。

4.4 不能進(jìn)行基因診斷的單基因病 從理論上說(shuō)，所有的單基因病都可以進(jìn)行基因診斷。但實(shí)際上，從經(jīng)濟(jì)、技術(shù)和時(shí)間上考慮，很多單基因病不能進(jìn)行基因診斷。作為遺傳咨詢醫(yī)生，應(yīng)盡可能地幫助咨詢者聯(lián)系可以進(jìn)行相關(guān)基因診斷的機(jī)構(gòu)。同時(shí)，對(duì)于不能進(jìn)行基因診斷的單基因病，應(yīng)告知風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可以于產(chǎn)前應(yīng)用超聲或磁共振技術(shù)進(jìn)行診斷的單基因病，如先天性骨骼發(fā)育不全，可以于孕期盡早進(jìn)行相關(guān)檢查。對(duì)于異常胎兒，應(yīng)盡可能留下樣本，進(jìn)行基因診斷，為下次妊娠做好準(zhǔn)備[5,6]。

5 和單基因病遺傳咨詢有關(guān)的倫理問(wèn)題

遺傳咨詢的目的是幫助咨詢者了解自身或家庭遺傳方面的問(wèn)題及應(yīng)對(duì)問(wèn)題的對(duì)策，讓咨詢者自己做出對(duì)其個(gè)人和家庭最有利的選擇。在咨詢中，有利于咨詢者及家庭是終極目標(biāo)。

5.1 遲發(fā)性遺傳病和癥狀出現(xiàn)前遺傳病的檢查 一些遺傳病是出生后一段時(shí)間才表現(xiàn)出來(lái)，如Huntington舞蹈病，是中年以后才發(fā)病。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)者，如果給予盡早檢查，可以在發(fā)病前就知道是否發(fā)病，這對(duì)患者心理是個(gè)不良影響，如果是兒童，可能還會(huì)受到家庭的不公平對(duì)待，但是，在他(她)們生育孩子前進(jìn)行診斷，可以避免患兒出生，這又是很有利的事情。對(duì)于兒童的遺傳病檢查，應(yīng)遵循保護(hù)兒童的利益最大化原則[7-10]。

5.2 單基因病的產(chǎn)前診斷和終止妊娠問(wèn)題 多數(shù)時(shí)候，產(chǎn)前診斷的目的是在產(chǎn)前診斷出患有嚴(yán)重的致死、致殘、致愚性疾病的胎兒并實(shí)行終止妊娠。而哪些單基因遺傳病的胎兒應(yīng)該終止妊娠，哪些應(yīng)該保留，沒(méi)有定論。單基因遺傳病從其對(duì)個(gè)體生存的影響看可分為輕度影響、中度影響和重度影響。多指、掌趾角化病對(duì)個(gè)體影響應(yīng)該是輕度的；耳聾、中間型地中海貧血應(yīng)該是中度的；重型β-地中海貧血、致死性骨發(fā)育不全應(yīng)該是重度的。對(duì)于重度影響的單基因病，應(yīng)該進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對(duì)診斷出的患胎，應(yīng)該建議終止妊娠；對(duì)于中度影響的單基因病，應(yīng)向咨詢者進(jìn)行詳細(xì)的解釋，由其做出知情選擇；對(duì)于輕度影響的單基因病，從尊重胎兒生命的角度出發(fā)，是不必要做產(chǎn)前診斷及不應(yīng)該終止妊娠的。但是，有一些所謂的輕度影響的單基因病，如外胚層發(fā)育不良、斑駁病，雖然只有皮膚和毛發(fā)的改變，不影響個(gè)體的生存，但很多患者覺(jué)得自己與眾不同，并且從小到大都受到歧視，很痛苦，不希望生出和自己一樣的后代，堅(jiān)決要求產(chǎn)前診斷。對(duì)于這些咨詢者，筆者認(rèn)為，為了盡可能不違背倫理原則，對(duì)這些家庭可選擇孕早期產(chǎn)前診斷或植入前產(chǎn)前診斷。對(duì)于孕中期和晚期就應(yīng)該從胎兒的利益考慮，不做產(chǎn)前診斷及終止妊娠[11-14]。

5.3 產(chǎn)前診斷的時(shí)間 美國(guó)、澳大利亞等國(guó)出于宗教和人道的考慮，限定允許終止妊娠的時(shí)間是24孕周前。24孕周后的胎兒被認(rèn)為是有生機(jī)兒[12]，國(guó)內(nèi)沒(méi)有此限定。單基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(25%～50%)，盡早產(chǎn)前診斷，對(duì)孕婦的心理和身體影響會(huì)小些。從胎兒角度考慮，也應(yīng)該是盡早診斷更人道。特別是對(duì)于中度影響及輕度的單基因病，更是有必要盡早進(jìn)行產(chǎn)前診斷或行植入前診斷[13,14]。

單基因病由于其病種多、病例少，很多單基因病的基因診斷都需花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間。因此，一經(jīng)懷疑是某種單基因病，就應(yīng)該盡早進(jìn)行基因診斷。只有先證者、先證者父母的基因診斷做出后，才能對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。只有在孕前完成了這些基因診斷，才有可能于孕后盡早進(jìn)行產(chǎn)前診斷。筆者曾接受過(guò)一例耳聾的產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。該夫婦生有一耳聾患兒，已做耳蝸移植，可以基本正常的聽(tīng)、說(shuō)?；純菏荊JB2基因的純合突變。由于該夫婦比較晚才做產(chǎn)前診斷，孕28周時(shí)產(chǎn)前診斷結(jié)果提示胎兒為GJB2基因的純合突變，與先證者一致。最后該夫婦選擇了保留胎兒。單基因病的產(chǎn)前診斷，應(yīng)盡可能于孕11～13周做絨毛活檢，其安全性不亞于羊膜腔穿刺術(shù)[15]。

5.4 夫婦一方為常染色體隱性遺傳病攜帶者的產(chǎn)前診斷問(wèn)題 有些夫婦一方為常染色體隱性遺傳病攜帶者的孕婦及家人要求進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對(duì)此應(yīng)該拒絕。因?yàn)檫@種情況他們不會(huì)生出重型遺傳病的患兒，最多只是生出攜帶者，而攜帶者狀況是不影響個(gè)體生存的。從尊重胎兒及保護(hù)孕婦的角度出發(fā)，應(yīng)該予以拒絕[11,12]。

5.5 其他應(yīng)用問(wèn)題 單基因病診斷新技術(shù)腫瘤基因攜帶者的產(chǎn)前診斷應(yīng)用問(wèn)題、植入前遺傳病診斷應(yīng)用問(wèn)題、二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)單基因病應(yīng)用問(wèn)題及母親血游離DNA產(chǎn)前診斷胎兒遺傳病應(yīng)用問(wèn)題都存在很多倫理方面的爭(zhēng)議[13,14,16-18]，對(duì)于這些技術(shù)的應(yīng)用，應(yīng)該遵循倫理原則，做到充分知情同意和知情選擇。

6 小 結(jié)

單基因病的遺傳咨詢要求咨詢醫(yī)師全面了解疾病的病因、疾病有關(guān)的致病基因和基因型、目前的基因檢測(cè)水平、基因檢測(cè)結(jié)果的意義和局限性，遵守遺傳咨詢準(zhǔn)則，詳細(xì)向咨詢者進(jìn)行咨詢，幫助咨詢者做出對(duì)其本人及家庭最有利的選擇。

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編輯：宋文穎

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10.13470/j.cnki.cjpd.2015.04.002

*通訊作者：潘小英，E-mail:panxiaoying5@aliyun.com

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