朱慧慧 綜述，劉會玲 審校

(1．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州730000;2．甘肅省人民醫(yī)院，蘭州730000)

20世紀(jì)70年代有學(xué)者提出抑制性T細(xì)胞概念［1-2］，推測抑制性T細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［3］。隨后研究發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠脾臟來源的細(xì)胞對抗體抗腫瘤免疫功能具有一定的抑制作用［4-6］，證實了之前的推測，也證實了抑制性T細(xì)胞的存在。1995年Sakaguchi［7］等明確提出了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的概念，認(rèn)為Treg細(xì)胞是一群具有抑制其他免疫細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)控細(xì)胞，參加機(jī)體多種疾病的發(fā)生發(fā)展:過敏反應(yīng)、感染性疾病、器官移植、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、腫瘤等。其中CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞成為研究的熱點。人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)，為雙鏈DNA病毒，屬乳多空病毒科A亞組成員，是一種嗜上皮性病毒，宮頸持續(xù)感染高危型HPV可導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸癌;低危型HPV感染則誘發(fā)尖銳濕疣［8］。經(jīng)研究，HPV感染性疾病患者的病灶微環(huán)境及外周血中，CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞高表達(dá)［9-11］。本文綜述CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞與HPV感染性疾病的關(guān)系，為HPV感染性疾病的治療提供新思路。

1 CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞

1.1 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的來源和分化

1.1.1 T細(xì)胞的作用 T淋巴細(xì)胞來源于胸腺，簡稱T細(xì)胞，是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。T細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性，按照不同的分類方法，T細(xì)胞可分為若干亞群。T細(xì)胞及各亞群細(xì)胞間的平衡是免疫防御、免疫穩(wěn)定、免疫監(jiān)視功能發(fā)揮作用的先決條件，T細(xì)胞及各亞群細(xì)胞共同發(fā)揮免疫功能［12］。

根據(jù)T細(xì)胞所處的活化階段分類可分為:1．初始T細(xì)胞，是指從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞，處于細(xì)胞周期的G0期，存活期短，主要功能是識別抗原。其在外周淋巴器官內(nèi)接受提呈的pMHC(抗原肽-MHC分子復(fù)合物)刺激而活化，并最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞;2．效應(yīng)T細(xì)胞，存活期短，是行使免疫效應(yīng)的主要細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞主要向外周炎癥部位或某些器官組織遷移，并不再循環(huán)至淋巴結(jié);3．記憶T細(xì)胞，可由效應(yīng)T細(xì)胞分化而來，也可能由初始T細(xì)胞接受抗原刺激后直接分化而來。其存活期長，可達(dá)數(shù)年。接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答［13］。

1.1.2 T細(xì)胞與Treg細(xì)胞 T細(xì)胞根據(jù)功能特征分類，可分為輔助T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。通常所稱的Treg細(xì)胞是CD4+CD25+FOXP3+Treg的T細(xì)胞，Treg細(xì)胞具有免疫失能性和免疫抑制性兩大功能，其與T細(xì)胞的相互作用體現(xiàn)在:1．Treg細(xì)胞活化后能夠抑制常規(guī)T細(xì)胞的活化與增殖;2．Treg細(xì)胞抑制效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)IL-2及其他細(xì)胞因子，從而發(fā)揮免疫抑制作用;3．Treg細(xì)胞對靶細(xì)胞能夠以顆粒酶B或穿孔素依賴的方式介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)的裂解，從而抑制免疫應(yīng)答;4．Treg細(xì)胞還可以通過減弱共刺激信號及抑制抗原提呈作用方式對APC進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)［14］。

1.1.3 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的分化方式 CD4+CD25+Treg細(xì)胞有兩種分化方式。一種是由未成熟T淋巴細(xì)胞在胸腺細(xì)胞發(fā)育成熟的過程中，CD4+的細(xì)胞通過FOXP3的表達(dá)轉(zhuǎn)化為CD4+CD25+Treg細(xì)胞，即自然發(fā)生的Treg細(xì)胞;一種在外周由部分幼稚型CD4+CD2-5T細(xì)胞受到抗原刺激時，經(jīng)TGF-β的誘導(dǎo)產(chǎn)生FOXP3，形成 CD4+CD25+Treg細(xì)胞，亦稱誘導(dǎo)型 Treg細(xì)胞［15］。

根據(jù)CD4+T細(xì)胞表達(dá)CD25程度的不同，利用流式細(xì)胞技術(shù)將其分為CD4+CD2-5、CD4+CD25mid、CD4+CD25hig三群，幾乎 CD4+CD25hig都表達(dá) FOXP3，而CD4+CD25mid有部分細(xì)胞表達(dá)FOXP3。因此，Treg細(xì)胞表型通認(rèn)為CD4+CD25+FOXP3+。

1.2 FOXP3－CD4+CD25+Treg細(xì)胞的主要調(diào)控基因

研究發(fā)現(xiàn)FOXP3屬于叉狀頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead/winged helix transcription factor)家族中的一員，是調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的生成以及維持其功能的中央轉(zhuǎn)錄因子［16-17］，起調(diào)控Treg細(xì)胞的作用。FOXP3是CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺中分化發(fā)育以及在外周表達(dá)的必要條件。

FOXP3基因特異性表達(dá)于 CD4+CD25+Treg細(xì)胞，是一段高度保守基因，屬Treg細(xì)胞的胞內(nèi)標(biāo)記因子。該基因不僅是 CD4+CD25+Treg細(xì)胞活化的標(biāo)志，并對Treg細(xì)胞的發(fā)育及抑制功能均起作用。據(jù)研究，F(xiàn)OXP3基因上存在多個 CpG位點，相應(yīng)的甲基化水平與FOXP3的表達(dá)直接相關(guān)。而很多對FOXP3表達(dá)有重大意義的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點就處在這些甲基化區(qū)域上，只有FOXP3的甲基位點去甲基化后才能穩(wěn)定地表達(dá)。但FOXP3甲基化是Treg細(xì)胞分化的抑制因素［18-21］。

1.3 CD4+CD25+Treg細(xì)胞的功能特征

CD4+CD25+Treg細(xì)胞作為CD4+T細(xì)胞的亞群細(xì)胞，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，主要通過控制細(xì)胞活性T細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，并控制B細(xì)胞增殖，抑制抗體的產(chǎn)生［22-24］。Treg細(xì)胞通過多種機(jī)制抑制機(jī)體免疫功能，這些機(jī)制包括［25］:破壞細(xì)胞代謝途徑、調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞功能途徑、依賴抑制性細(xì)胞因子途徑、溶解細(xì)胞途徑。Treg細(xì)胞亦可抑制機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤免疫耐受［26］。通過研究腫瘤發(fā)生時自身免疫狀態(tài)下的Treg細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤首次在體內(nèi)生長時，Treg細(xì)胞以及T細(xì)胞因子對腫瘤的良惡性和免疫應(yīng)答速度起著關(guān)鍵的作用［27］。

研究顯示，F(xiàn)OXP3+的Treg細(xì)胞加強(qiáng)機(jī)體自身免疫耐受以及平衡機(jī)體免疫功能［28］。CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞參與多種疾病的免疫逃逸，包括感染性疾病、過敏反應(yīng)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、哮喘和腫瘤等［29］。可見，CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞亦是調(diào)節(jié)宮頸癌、尖銳濕疣等疾病中免疫抑制的細(xì)胞因子。

2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與HPV感染性疾病關(guān)系

目前已發(fā)現(xiàn)HPV分型逾100種類型，約有40種可侵犯女性生殖道，至少14種類型與浸潤性宮頸癌有關(guān)。其實，約超過75%的性活躍婦女至少可檢測出一種感染的HPV類型。絕大多數(shù)婦女感染后無任何癥狀，少部分伴組織病理或臨床損害。HPV感染性疾病主要包括尖銳濕疣和宮頸癌。

2.1 尖銳濕疣與Treg細(xì)胞

尖銳濕疣表現(xiàn)為外生殖器與肛門附近的增生性皮膚損害，主要通過性接觸傳播，為一種常見的性傳播疾病，具有容易傳染、生長較快、極易復(fù)發(fā)等特點。HPV感染是其發(fā)病和復(fù)發(fā)的主要病因，以低危型HPV 感染為主，包括了 HPV-6、11、16、18、31、33 等HPV亞型。HPV分型對指導(dǎo)尖銳濕疣的臨床治療及預(yù)后意義重大［30-31］。

在人體接觸 HPV后，并非每個人都會感染HPV，HPV感染與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)［9］。免疫功能正常的人群，70%～90%的性活躍成年婦女或年輕女性，在感染HPV后的12～30個月可自行清除;而免疫抑制或HIV感染病人，感染HPV的風(fēng)險增大、持續(xù)時間延長、進(jìn)展為腫瘤的風(fēng)險增大［32-33］。提示機(jī)體整體免疫水平特別是細(xì)胞免疫水平的下降與尖銳濕疣的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

研究顯示，機(jī)體免疫功能與尖銳濕疣的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)及 HPV的清除有著密切的關(guān)系。徐妍等［34］對尖銳濕疣患者外周血 CD4+CD25+FOXP3+檢測中發(fā)現(xiàn):CD4+CD25+細(xì)胞數(shù)、CD4+FOXP3+細(xì)胞數(shù)、CD4+CD25+FOXP3+細(xì)胞數(shù)較正常人群顯著增高。通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測尖銳濕疣患者外周血CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)［35］其上調(diào)程度與病程的長短、初發(fā)、復(fù)發(fā)關(guān)系密切。HPV感染可能導(dǎo)致T細(xì)胞活化增殖，其轉(zhuǎn)錄因子FOXP3+表達(dá)增高，通過多種機(jī)制抑制機(jī)體的抗病毒免疫應(yīng)答。CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞存在于尖銳濕疣患者病灶微環(huán)境及外周血中，導(dǎo)致HPV的免疫逃逸，促進(jìn)尖銳濕疣發(fā)病。

2.2 宮頸癌與Treg細(xì)胞

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，但其病因明確、篩查方法較完善，是一個可以預(yù)防的腫瘤［36］。高危型HPV感染是宮頸癌的主要病因，包括 HPV-16、18、31、33、35、52、58 等。其中 HPV-16是宮頸癌患者感染的主要類型，占所有感染HPV類型的50%以上［37］。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者感染HPV后，在癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)大量E6蛋白，E6蛋白的高表達(dá)抑制了抑癌基因P53，從而參與并促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)生［38］。

美國FDA通過檢測＞25歲的女性患者體內(nèi)HPV分型(主要檢測與臨床相關(guān)的高危型HPVDNA)，作為初篩宮頸癌高危因素的手段，發(fā)現(xiàn)高危型 HPV 分型主要有:HPV-31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68，而 HPV-16、18 屬于獨立的危險因素，可見宮頸癌的發(fā)病與HPV感染有著密切關(guān)系［39］。Austin［40］等研究還發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測，為宮頸癌的篩查和防癌工作提供了強(qiáng)大而有效的證據(jù)?？杉霸绨l(fā)現(xiàn)CINⅡ/Ⅲ，并積極給予相應(yīng)治療，可阻止CINⅡ/Ⅲ發(fā)展為浸潤性宮頸癌。

宮頸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中之一是機(jī)體免疫逃逸［10］。免疫逃逸使HPV潛伏在機(jī)體內(nèi)很長時間而不被發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞上調(diào)導(dǎo)致了機(jī)體免疫抑制并且分泌免疫抑制因子［10］，此作用與FOXP3基因關(guān)系密切，影響Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能。有研究表明，F(xiàn)OXP3在宮頸癌癌細(xì)胞中也會表達(dá)，并且其表達(dá)量的多少與宮頸癌的分期和腫瘤的大小有關(guān)，隨著宮頸癌的分期越高、體積越大，Treg細(xì)胞的表達(dá)量就越高［11］。

3 尖銳濕疣與宮頸癌的細(xì)胞免疫機(jī)制

Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對尖銳濕疣與宮頸癌的發(fā)病起著非常重要的作用。一方面通過抑制抗體的產(chǎn)生或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺傷作用保護(hù)組織、細(xì)胞免受免疫損傷，而另一方面也導(dǎo)致了HPV感染的持續(xù)化和疾病的慢性化。

根據(jù)尖銳濕疣臨床特點、免疫學(xué)特征及 Treg細(xì)胞的生物學(xué)特性和功能，提示Treg細(xì)胞可能是參與并成為影響尖銳濕疣患者細(xì)胞免疫功能低下的重要原因之一。在尖銳濕疣的發(fā)病機(jī)制中，其一就是T淋巴細(xì)胞及其亞群間的失衡，導(dǎo)致機(jī)體遭受各種病毒感染，包括了HPV。在感染HPV后，患者外周血中總T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞降低;抑制性T細(xì)胞增加;輔助性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞的比值明顯低于正常人，表明細(xì)胞免疫功能受到抑制［41］。

在宮頸癌患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞免疫功能、特別是分泌細(xì)胞因子功能受到抑制［42］。有研究發(fā)現(xiàn):在HPV-16持續(xù)感染及宮頸原位癌患者外周血中CD4+CD2h5ighFOXP3+Treg細(xì)胞表達(dá)增高。HPV-16的宮頸癌患者因體外消耗 CD25+T細(xì)胞，受IFN-γ刺激HPV-16 E6和E7抗原肽分泌增加，與宿主細(xì)胞的抑癌基因p53和Rb相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞周期控制失常發(fā)生癌變;并且宮頸癌患者外周血 Treg細(xì)胞數(shù)的增加可能是抑制HPV特異性免疫的一個重要原因［35］。90%以上的宮頸癌患者伴有HPV感染，在HPV持續(xù)存在的情況下，多種因素的共同作用破壞了宮頸上皮細(xì)胞，并誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答平衡失調(diào)。有關(guān)研究表明，宮頸癌患者外周血及腫瘤組織中Th17、Th1細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，即Th17細(xì)胞表達(dá)呈增多趨勢，而Th1細(xì)胞表達(dá)下降，提示在宮頸癌患者腫瘤組織中，存在Th17/Th1細(xì)胞失衡現(xiàn)象，即機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)受到抑制［43］。

4 結(jié)論

CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞在HPV感染性疾病中起著非常重要的作用。在尖銳濕疣患者以及宮頸癌患者體內(nèi)檢測到了FOXP3基因表達(dá)上調(diào)，CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞數(shù)較正常人群高，且數(shù)目增多與患者病情進(jìn)展程度、預(yù)后、生存率呈負(fù)相關(guān)。通過對其不斷地深入研究，以Treg細(xì)胞作為治療靶點，為HPV感染性疾病的免疫治療提供了新的思路。但如何有效地調(diào)節(jié)機(jī)體免疫抑制狀態(tài)、阻止Treg細(xì)胞分化和擴(kuò)增、抑制Treg細(xì)胞抗機(jī)體免疫功能，這些問題的解決有待學(xué)者們更深入地了解其表達(dá)及作用機(jī)制。

［1］ Gemhon RK，Kondo K．Infectious immunological tolerance［J］．Immunology，1971，21(6):903-914．

［2］ Gershon RK，Kondo K．Cell interactions in the induction of tolerance:the role of thymic lymphocytes［J］．Immunology，1970，18(5):723-737．

［3］ Fujimoto S，Greene M，Sehon AH．Immunosuppressor T cells in tumor bearing host［J］．Immunol Commun，1975，4(3):201-217．

［4］ Berendt MJ，North RJ．T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity．An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor［J］．J Exp Med，1980，151(1):69-80．

［5］ Bursuker I，North RJ．Generation and decay of the immune response to a progressive fibrosarcoma．II．Failure to demonstrate postexcision immunity after the onset of T cell-mediated suppression of immunity［J］．J Exp Med，1984，159(5):1312-1321．

［6］ North RJ，Bursuker I．Generation and decay of the immune re-sponse to a progressive fibrosarcoma．I．Ly-1+2-suppressor T cells down-regulate the generation of Ly-1-2+effecter T cells［J］．J Exp Med，1984，159(5):1295-1311．

［7］ Sakaguchi S，Sakaguchi N，Asano M，et al．Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25)．Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases［J］．J Immunol，1995，155(3):1151-1164．

［8］ 李 芳，李 炎，吳韶清，等．尖銳濕疣患者宮頸高危型人乳頭狀瘤病毒分布［J］．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22(1):210-212．

［9］ 孫廣政．尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒感染與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17的關(guān)系［J］．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(9):4069-4071．

［10］ Vici P，Mariani L，Pizzuti L，et al．Immunologic treatments for precancerous lesions and uterine cervical cancer［J］．J Exp Clin Cancer Res，2014，33(1):29-44．

［11］ Zeng C，Yao Y，Jie W，et al．Up-regulation of Foxp3participates in progression of cervical cancer［J］．Cancer Immunol Immunother，2013，62(3):481-487．

［12］曹雪濤，熊思東，姚 智．醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］．第6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:83-85．

［13］曹雪濤，熊思東，姚 智．醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］．第6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:88-89．

［14］曹雪濤，熊思東，姚 智．醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］．第6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:91．

［15］ Sakaguchi S，Yamaguchi T，Nomura T，et al．Regulatory T cells and immune tolerance［J］．Cell，2008，5(9):775-787．

［16］ Tosolini M，Kirilovsky A，Mlecnik B，et al．Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells(Th1，th2，treg，th17)in patients with colorectal cancer［J］．Cancer Res，2011，71(12):63-71．

［17］ Fontenot JD，Gavin MA，Rudensky AY，et al．Foxp3programs the development and function of CD4+CD25+regulatory T cells［J］．Nat Immunol，2003，4(4):330-336．

［18］ Liu F，Weng D，Chen Y，et al．Depletion of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells with anti-CD25antibody may exacerbate the 1，3- β-glucan-induced lung inflammatory response in mice［J］．Arch Toxicol，2011，85(11):1383-1394．

［19］ Kim HP，Leonard WJ．CREB/ATF-dependent T cell receptor-induced Foxp3gene expression:a role for DNA methylation［J］．J Exp Med，2007，204(7):1543-1551．

［20］ Zheng Y，Josefowicz S，Chaudhry A，et al．Role of conserved noncoding DNA elements in the Foxp3gene in regulatory T-cell fate［J］．Nature，2010，463(7282):808-812．

［21］ Lal G，Bromberg JS．Epigenetic mechanisms of regulation of Foxp3expression［J］．Blood，2009，114(18):3727-3735．

［22］ Josefowicz SZ，Rudensky A．Control of regulatory T cell lineage commitment and maintenance［J］．Immunity，2009，30(5):616-625．

［23］ Ralainirina N，Poli A，Michel T，et al．Control of NK cell functions by CD4+CD25+regulatory T cells［J］．J Leukoc Biol，2007，81(1):144-153．

［24］ Wei H，Yang M，Zhao T，et al．Functional expression and characterization of grass carp IL-10:an essential mediator of TGF-β1 immune regulation in peripheral blood lymphocytes［J］．Mol Immunol，2013，53(4):313-320．

［25］ Vignali DA，Collison LW，Workman CJ．How regulatory T cells work［J］．Nat Rev Immunol，2008，8(7):523-532．

［26］曾瑞紅，房桂珍，魏 林．CD4+T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的作用［J］．細(xì)胞生物學(xué)雜志，2008，30(1):30-34．

［27］ Dunn GP，Old LJ，Schreiber RD，et al．The three Es of cancer immunoediting［J］．Annu Rev Immunol，2004，22(12):329-360．

［28］詹欣宇，肖 琳，張澤高，等．Foxp3在乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎腎組織中的表達(dá)及其意義［J］．世界華人消化雜志，2013，21(10):851-857

［29］ 曹雪濤，熊思東，姚 智．醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］．第6版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:90-91．

［30］王文格，鄭玲玲，孫 錚．尖銳濕疣67例HPV分型分析［J］．中國性科學(xué)，2013，02(65):53-54．

［31］劉 強(qiáng)，胡 芳，趙 靜，等．YKL-40和VEGF在尖銳濕疣組織中的表達(dá)［J］．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，34(6):639-644．

［32］ Ciobotaru B，Leiman G，St John T，et al．Prevalence and risk factors for anal cytologic abnormalities and human papillomavirus infection in a rural population of HIV-infected males［J］．Diseases of the Colon and Rectum，2007，50(7):1011-1016．

［33］ Hillemanns P，Ellerbrock TV，McPhillips S．Prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cytologic abnormalities in HIV-seropositive women［J］．AIDS，1996，10(14):1641-1647．

［34］ 徐 妍，葉 俊，朱可建，等．尖銳濕疣患者外周血Foxp3+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測及意義［J］．中華傳染病雜志，2009，27(8):484-486．

［35］王劍磊，王 琪，徐宏俊，等．尖銳濕疣患者外周血CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測及其與HPV亞型的相關(guān)性［J］．中國皮膚性病學(xué)雜志，2014，06(560):562-566．

［36］ 謝 幸，茍文麗，林中秋，等．婦產(chǎn)科學(xué)［M］．第8版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:304-309．

［37］ Zur Hausen H．Papillomaviruses causing cancer:evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis［J］．J Natl Cancer Inst，2000，92(9):690-698．

［38］ Yang X，Lu L．Expression of HPV-16 E6 Protein and p53 inactivation increases the uterine cervical cancer invasion［J］．Drug Res(Stuttg)，2015，65(2):70-73．

［39］ Abraham J，Stenger M．Cobas HPV test for first-line screening for cervical cancer［J］．J Community Support Oncol，2014，12(5):156-157．

［40］ Austin RM，Zhao CA．Is 58%sensitivity for detection of cervical intraepithelial neoplasia 3 and invasive cervical cancer optimal for cervical screening?［J］．Cyto Journal，2014，11(14):1-14．

［41］王子仲，李蓮青，李 潔，等．尖銳濕疣患者HPV DNA的檢出及其與外周血淋巴細(xì)胞表型關(guān)系的研究［J］．中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2001，15(3):254-255．

［42］譚細(xì)鳳，徐慧君，郭麗華，等．宮頸癌術(shù)后感染患者T淋巴細(xì)胞免疫功能變化及其臨床意義［J］．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25(6):1270-1272．

［43］付 婷，楊佩芳，焦志軍．宮頸癌患者外周血及腫瘤組織中Th17/Th1細(xì)胞分布及意義［J］．江蘇大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2011，21(2):155-158．