李龍 楊水祥

心肌纖維化的表觀遺傳調(diào)控進(jìn)展

李龍 楊水祥

1 引言

大多數(shù)心臟疾病都與心肌纖維化有關(guān)。心肌纖維化即心肌瘢痕形成的過程，它的特點(diǎn)是成纖維細(xì)胞的積累和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的過度沉積，從而導(dǎo)致器官的結(jié)構(gòu)畸形和功能改變[1]。值得注意的是，心肌成纖維細(xì)胞表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），似乎能分泌大量細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、ECM蛋白，從而在纖維化發(fā)病中起主要作用[2]。過量的膠原產(chǎn)生并沉積在心臟，導(dǎo)致了心肌纖維化。心肌成纖維細(xì)胞是心肌纖維化的主要決定因素，激活的心肌成纖維細(xì)胞是ECM的主要來源。目前認(rèn)為，一些調(diào)節(jié)因素也對(duì)纖維化有實(shí)質(zhì)性的影響。心肌纖維化同時(shí)影響心肌收縮和舒張，損害心肌細(xì)胞的電耦聯(lián)，是導(dǎo)致心力衰竭、致死性心律失常和猝死的重要病理基礎(chǔ)。因此，心肌纖維化的防治是治療各種心臟疾病的重要目標(biāo)。然而現(xiàn)在并沒有治療心肌纖維化的有效方案，這很大程度上是因?yàn)樾募±w維化的潛在機(jī)制仍不清楚。

表觀遺傳學(xué)討論的是可遺傳的基因改變，這種改變不是歸結(jié)于DNA序列的改變，而是由于遺傳信息翻譯或組裝的改變所導(dǎo)致。這些基因表達(dá)的改變具體是通過DNA鏈三級(jí)結(jié)構(gòu)的變化和影響基因表達(dá)分子的改變來實(shí)現(xiàn)的[3]。表觀遺傳學(xué)重要的改變包括DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA（miRNA）表達(dá)調(diào)控。這些基因修飾導(dǎo)致了相同基因的不同表達(dá)，這是周圍的環(huán)境改變所導(dǎo)致的基因增強(qiáng)或沉默。

最近的證據(jù)表明，TGF-β1、血管緊張素Ⅱ可能同時(shí)在固有的成纖維細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵的作用。人們已經(jīng)證實(shí)很多基因與心肌纖維化有關(guān)?；虮磉_(dá)的變化涉及到大量的基因，以及不同基因表達(dá)的順序改變等。表觀遺傳調(diào)控在心肌成纖維細(xì)胞的活化和增殖階段，和在轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別表觀遺傳調(diào)控信號(hào)并傳達(dá)基因表達(dá)信息的過程中發(fā)揮著重要作用。新的數(shù)據(jù)表明，這些表觀遺傳修飾同樣影響心肌纖維化的進(jìn)展。

但是，目前對(duì)引起心肌纖維化的表觀遺傳改變的機(jī)制和信號(hào)了解得還很少。本文主要介紹表觀遺傳改變機(jī)制（如DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA調(diào)控）與心肌纖維化的研究進(jìn)展。

2 DNA甲基化和心肌纖維化

DNA甲基化在表觀遺傳中起著重要的作用，它包括基因組印記、X染色體失活、基因沉默等。哺乳動(dòng)物的DNA中胞嘧啶及胞嘧啶鳥嘌呤（CpG）二核苷酸的5號(hào)碳原子可以甲基化。CpG二核苷酸遍及整個(gè)基因組，大量的甲基化可妨礙這些位點(diǎn)的基因轉(zhuǎn)錄。這些CpGs往往集中在基因組中300～3000堿基的DNA片段內(nèi)，稱CpG島[4]。大多數(shù)CpG島都是轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)。CpG島估計(jì)占人類基因啟動(dòng)子的50%～70%，基因啟動(dòng)子CpG島甲基化與基因沉默相關(guān)。CpG島也存在于基因之外，主要是在相對(duì)保守的基因區(qū)間。這些CpG島的功能沒有得到很好的發(fā)現(xiàn)[5]。因?yàn)閮煞NCpG島啟動(dòng)子的甲基化模式相似，人們懷疑它們可能是遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū)及增強(qiáng)子的一部分。

DNA甲基化由至少三種不同的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化：DNMT1、DNMT3A和DNMT3B?，F(xiàn)主要認(rèn)為DNMT1是一個(gè)維持性DNMT，對(duì)半甲基化DNA具有巨大的特異性，維持復(fù)制過程中的DNA甲基化模式[6]；認(rèn)為DNMT3A和DNMT3B是從頭甲基轉(zhuǎn)移酶[7]。盡管DNA甲基化酶已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)，人們卻很少了解DNA甲基化的過程。DNA甲基化酶介導(dǎo)胞嘧啶的甲基化，使甲基基團(tuán)從甲基供體S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的五號(hào)碳原子上。CpG島胞嘧啶的甲基化，通過阻止轉(zhuǎn)錄因子到DNA順式元件與基因啟動(dòng)子結(jié)合區(qū)域的結(jié)合，來抑制轉(zhuǎn)錄。在這一過程中，甲基化CpG二核苷酸的甲基基團(tuán)插入DNA雙螺旋間溝內(nèi)[8]。正常組織中CpG島甲基化允許基因轉(zhuǎn)錄的發(fā)生，然而在纖維化過程中，CpG島DNA異常甲基化的出現(xiàn)阻礙了重要基因的翻譯。DNA的甲基化會(huì)干預(yù)轉(zhuǎn)錄因子接近和招募它們的DNA結(jié)合區(qū)，這種機(jī)制導(dǎo)致了甲基化基因的轉(zhuǎn)錄沉默[9]。最近發(fā)現(xiàn)一種甲基CpG結(jié)合蛋白家族能特異性地結(jié)合甲基化標(biāo)志物，通過招募組蛋白修飾蛋白從而抑制轉(zhuǎn)錄。這些甲基CpG結(jié)合蛋白能夠招募大量蛋白復(fù)合物，這些復(fù)合物又通過改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)來控制DNA轉(zhuǎn)錄[10]。

心肌成纖維細(xì)胞增殖的表型改變和表型特征可以用暴露于惡劣環(huán)境條件來解釋。硒缺乏導(dǎo)致了反應(yīng)性心肌纖維化和收縮功能障礙，并伴隨著心肌氧耗的增加。而補(bǔ)充硒會(huì)顯著降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性和DNA甲基化的發(fā)生。這些結(jié)果表明，硒缺乏和適度補(bǔ)硒通過影響DNA甲基化平衡來調(diào)節(jié)心肌纖維化[11]。這表明激活的DNA甲基化過程可能有助于心肌纖維化。

3 組蛋白修飾和心肌纖維化

在DNA轉(zhuǎn)錄期，組蛋白修飾使基因組處于“激活狀態(tài)”或稱常染色質(zhì)，此時(shí)DNA可轉(zhuǎn)錄，而處于“非激活狀態(tài)”或異染色質(zhì)時(shí)DNA不可轉(zhuǎn)錄[12]。組蛋白修飾是通過不同的酶催化的，包括甲基化酶、乙?；浮⒘姿峄傅?。雖然有許多不同類型的翻譯后修飾，但這里將重點(diǎn)討論研究最多的兩個(gè)組蛋白修飾，即組蛋白乙?；徒M蛋白甲基化。

組蛋白乙?；且粋€(gè)動(dòng)態(tài)過程，調(diào)節(jié)組蛋白乙?；福℉ATs）和組蛋白去乙?；福℉DAC）兩大家族的拮抗活性，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡[13]。HDACs分為四類：Ⅰ類（HDAC1-3、HDAC8）、Ⅱ類（HDAC4-7、HDAC 9-10）、Ⅲ類去乙酰化酶（SIRT1-7）和Ⅳ類（HDAC11）。一般說來，組蛋白的乙?；c基因的轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，而組蛋白去乙?；c基因阻遏和沉默有關(guān)[14]。

不同的是，賴氨酸甲基化可歷經(jīng)多次的修飾出現(xiàn)三種不同的狀態(tài)（一甲基化、二甲基化和三甲基化的賴氨酸）。不同組蛋白的甲基化、組蛋白賴氨酸甲基化或精氨酸殘基甲基化對(duì)基因表達(dá)有不同的影響結(jié)果[15]。例如，組蛋白H3（H3K4me3）上的三甲基化通常與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，而 H3K9me3和H3K27me3與異染色質(zhì)介導(dǎo)的基因沉默有關(guān)。這些修飾是由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTS）來介導(dǎo)的，它動(dòng)態(tài)地充當(dāng)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去甲基化酶[16]。

為了進(jìn)一步研究組蛋白修飾對(duì)心肌纖維化的反應(yīng)，可使用化學(xué)抑制劑單獨(dú)抑制組蛋白乙?；福℉AT）或組蛋白去乙?；福℉DAC）活性。HDAC對(duì)心肌纖維化模型的炎性損害作用已被發(fā)現(xiàn)[17]。自發(fā)性高血壓大鼠，使用丙戊酸治療20周會(huì)減少LED IL-1β和TNF-α的表達(dá)，這與心肌肥厚和纖維化的抑制和心臟功能的改善有關(guān)。HDAC抑制劑對(duì)病理性心肌纖維化有較大的抑制作用：HDAC抑制劑會(huì)抑制其他信號(hào)介質(zhì)（例如，ERK、Akt、PI3K）來影響膠原合成，TSA阻斷了TGF-β1介導(dǎo)的體外培養(yǎng)大鼠心室成纖維細(xì)胞的膠原合成。HDAC抑制劑通過抑制α-SMA的表達(dá)阻斷分化的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)為收縮的肌成纖維細(xì)胞[18]。

據(jù)報(bào)道，組蛋白乙?；茿ngⅡ誘導(dǎo)的IGF-ⅡR基因表達(dá)所必需的。此外，染色質(zhì)免疫沉淀分析表明，乙?；M蛋白H3和H4與AngⅡ誘導(dǎo)的IGF-ⅡR啟動(dòng)子增強(qiáng)有關(guān)?？傊@項(xiàng)研究表明，組蛋白乙?；诓±硇孕募±w維化IGF-ⅡR的上調(diào)方面起著關(guān)鍵作用[19]。

染色質(zhì)免疫沉淀分析表明，TGF-β1β的治療增加了Smad2/3、Smad4和組蛋白去乙?；?的結(jié)合，還增加了乙?；M蛋白3和心肌成纖維細(xì)胞中PPARγ啟動(dòng)子的結(jié)合[20]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地證明，TGF-β1β通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制直接抑制了心肌成纖維細(xì)胞中PPARγ的表達(dá)。一項(xiàng)有關(guān)利鈉肽受體a介導(dǎo)的心肌肥厚纖維化的研究中，Ellmers等[21]證實(shí)，利鈉肽受體a基因敲除小鼠晚期HDAC7a mRNA的表達(dá)增加。

此外，組蛋白修飾可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活或抑制最近的研究證實(shí)，HDAC過度表達(dá)也會(huì)引起心房纖維化、縫隙連接蛋白40表達(dá)下調(diào)和轉(zhuǎn)基因小鼠的房性心律失常易感性增加，證實(shí)HDAC抑制有害的心房重構(gòu)。經(jīng)TSA處理后減少了心房纖維化，恢復(fù)了連接蛋白40的表達(dá)和分布。目前，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（EZH2）編碼H3K27 HMT，在心臟前體，EZH2表達(dá)缺失導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化[22]?？傊?，這些結(jié)果清楚地表明，組蛋白修飾在心肌纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 M icroRNA和心肌纖維化

MiRNA是一種非編碼小RNA（約22個(gè)核苷酸），通過轉(zhuǎn)錄后mRNA的降解或者抑制蛋白質(zhì)翻譯來抑制基因的表達(dá)。MiRNA為基礎(chǔ)的機(jī)制與其他表觀遺傳修飾構(gòu)成了非編碼RNA的協(xié)調(diào)性活動(dòng)，如DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄后組蛋白修飾。MiRNA分子調(diào)控大量的生物學(xué)過程，如發(fā)育、細(xì)胞存活、增殖等等[23]。多種病理過程已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA的異常表達(dá)，如心肌纖維化。MiRNA在衰竭的心肌中有不同的表達(dá)，通過靶向支配心臟重塑的基因影響心衰的進(jìn)程。所以miRNAs從根本上參與和影響心肌纖維化，另外，miRNA已被證實(shí)能控制心肌成纖維細(xì)胞的分化。

最近的研究表明，來源于內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)移體（EndMT）的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，通過合成miR-24前體上調(diào)miR-24，減少了纖維化和心肌成纖維細(xì)胞的分化和遷移。TGF-β增加了miR-24的表達(dá)，過表達(dá)的miR-24進(jìn)一步減少了TGF-β的分泌和心肌成纖維細(xì)胞Smad2/3的磷酸化。此外，Shyu等認(rèn)為，添加外源TGF-β1增加了大鼠心肌成纖維細(xì)胞miR-208a的表達(dá)。過表達(dá)的miR-208a上調(diào)了內(nèi)皮素和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，相反，通過心肌拉伸，miR-208a和Smad3/4的減少抑制了內(nèi)皮素和Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)[24]。Castoldi等[25]認(rèn)為，下調(diào)的miR-133a和miR-29b通過調(diào)控Ⅰ型膠原的表達(dá)調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ依賴性高血壓的心肌纖維化。慢性房顫間質(zhì)纖維化中miR-30和miR-133表達(dá)下調(diào)。另外，mir-18/19調(diào)控改變了ECM蛋白CTGF、TSP-1和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的水平。在心臟老化的過程中，mir-18/19的減少、CTGF和TSP-1水平的增加提示有心衰的可能。

Bernardo等[26]研究表明，整個(gè)miR-34家族的沉默可以保護(hù)心臟從而對(duì)抗病理性心肌重塑和纖維化形成，這與Akt活性上調(diào)有關(guān)。抑制miR-34a能減少急性心梗后心肌纖維化，并促進(jìn)心肌功能的恢復(fù)。生物信息學(xué)分析表明，MMP9是miR-132的靶標(biāo)，MMP16是mir-146b的靶標(biāo)，TIMP3是miR-181b的靶標(biāo)，這些miRNAs在心肌纖維化中可能發(fā)揮潛在的作用[27]。

事實(shí)上，體外和體內(nèi)下調(diào)miR-29或拮抗miRNAs會(huì)減少膠原蛋白的表達(dá)，隨后發(fā)現(xiàn)MMP-2是miR-29a體外的唯一靶標(biāo)。過表達(dá)的TGFβRⅢ能抑制miR-21的表達(dá)，從而減少心肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生。小鼠心肌過表達(dá)miR-21與壓力負(fù)荷引起的心肌纖維化有關(guān)。這項(xiàng)研究支持miR-21作為纖維化過程的調(diào)節(jié)點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)循環(huán)中miR-21作為心肌纖維化標(biāo)志物的價(jià)值[28]。在體內(nèi)，小鼠壓力負(fù)荷引起的心臟疾病模型中沉默miR-21降低了ERK-MAPK活性，抑制了間質(zhì)纖維化。TGF-β介導(dǎo)的EndMT至少部分由miR-21介導(dǎo)的PTEN/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)。在病理性心肌肥大中，增強(qiáng)的PI3Kα信號(hào)保護(hù)轉(zhuǎn)錄組的識(shí)別，同時(shí)TGF-β/miR-21的調(diào)控增強(qiáng)了PI3K信號(hào)防止心肌纖維化[29]。MiR-21促進(jìn)心外膜間皮細(xì)胞向上皮的轉(zhuǎn)變，miR-21通過下調(diào)sprouty-1（一種抑制成纖維細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)）從而導(dǎo)致心室纖維化性重構(gòu)。心房敲除miR-21能抑制心房纖維化和房顫的發(fā)生。MiR-22的過表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞衰老和心臟成纖維細(xì)胞的遷移，衰老的心臟miR-22的下調(diào)至少加速了心肌成纖維細(xì)胞的衰老和抑制了它們的遷移。這種機(jī)制也可能在抑制心肌纖維化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。

5 總結(jié)和展望

心肌纖維化過程中基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控的證據(jù)仍不很充分。表觀遺傳介導(dǎo)的DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA作為有害環(huán)境刺激中產(chǎn)生的分子底物會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化。未來表觀遺傳改變可成為藥物或基因手段所干預(yù)的靶點(diǎn)。如甲基化劑5-氮-2-脫氧胞苷和組蛋白去乙?；敢种苿㏕SA已被用于這方面的研究[31]。此外，未來的研究將會(huì)在分子水平上提供更詳細(xì)的信息，為表觀遺傳修飾直接影響心肌纖維化提供更確切的證據(jù)。

［1］Elnakish MT，Kuppusamy P，Khan M.Stem cell transplantation as a therapy for cardiac fibrosis.JPathol，2013，229：347-354.

［2］Herum KM，Lunde IG，Skrbic B，et al.Syndecan-4 signaling via NFAT regulates extracellular matrix production and cardiac myofibroblast differentiation in response to mechanical stress.J Mol Cell Cardiol，2013，54：73-81.

［3］Yu Z，Gaerig V，Cui Y，et al.Tertiary DNA structure in the single-stranded hTERT promoter fragment unfolds and refolds by parallel pathways via cooperative orsequential events.J AmChem Soc，2012，134：5157-5164.

［4］Tan J，Gu Y，Zhang X，et al.Hypermethylation of CpG islands is more prevalent than hypomethylation across the entire genome in breast carcinogenesis.Clin Exp Med，2013，13：1-9.

［5］Koerner MV，Pauler FM，Hudson QJ，et al.A downstream CpG island controls transcript initiation and elongation and the methylation state of the imprinted Airn macro ncRNA promoter.PLoS Genet，2012，8：e1002540.

［6］Malik G，Dangwal M，Kapoor S，et al.Role of DNA methylation in growth and differentiation in Physcomitrella patens and characterization of cytosine DNA methyltransferases. FEBS J，2012，279：4081-4094.

［7］Clements EG，Mohammad HP，Leadem BR，et al.DNMT1 modulates gene expression without its catalytic activity partially through its interactions with histone-modifying enzymes.Nucleic Acids Res，2012，40：4334-4346.

［8］Plitta B，Adamska E，Giel-Pietraszuk M，et al.New cytosine derivatives as inhibitors of DNA methylation.Eur JMed Chem，2012，55：243-254.

［9］Schoofs T，Rohde C，Hebestreit K，et al.DNA methylation changes are a late event in acute promyelocytic leukemia and coincide with loss of transcription factor binding.Blood，2013，121：178-187.

［10］Zou X，Ma W，Solovyov IA，et al.Recognition of methylated DNA through methyl-CpG binding domain proteins.Nucleic Acids Res，2012，40：2747-2758.

［11］Metes-Kosik N，Luptak I，Dibello PM，et al.Both selenium deficiency and modest selenium supplementation lead to myocardial fibrosis in mice via effects on redox-methylation balance.Mol Nutr Food Res，2012，56：1812-1824.

［12］Shi YB，Matsuura K，F(xiàn)ujimoto K，et al.Thyroid hormone receptor actions on transcription in amphibia：The roles of histone modification and chromatin disruption.Cell Biosci，2012，2：42.

［13］Graff J，Tsai LH.Histone acetylation:molecular mnemonics on the chromatin.Nat Rev Neurosci，2013，14：97-111.

［14］Duque-Afonso，J Yalcin A，Berg T，et al.The HDAC class I-specific inhibitor entinostat（MS-275） effectively relieves epigenetic silencing of the LAT2 gene mediated by AML1/ETO. Oncogene，2011，30：3062-3072.

［15］Li J，Zhou F，Zhan D，et al.A novel histone H4 arginine 3 methylation -sensitive histone H4 binding activity and transcriptional regulatory function for signal recognition particle subunits SRP68 and SRP72.J Biol Chem，2012，287：40641-40651.

［16］Shyh-Chang N，Locasale JW，Lyssiotis CA，et al.Influence of threonine metabolism on S-adenosylmethionine and histone methylation.Science，2013，339：222-226.

［17］Cao DJ，Wang ZV，Battiprolu PK，et al.Histone deacetylase（HDAC）inhibitors attenuate cardiac hypertrophy by suppressing autophagy.Proc Natl Acad Sci U SA，2011，108：4123-4128.

［18］McKinsey TA.Targeting inflammation in heart failure with histone deacetylase inhibitors.Mol Med，2011，17：434-441.

［19］Chu CH，Lo JF，Hu WS，et al.Histone acetylation is essential for ANG-Ⅱ-induced IGF-ⅡR gene expression in H9c2 cardiomyoblast cells and pathologically hypertensive rat heart.J Cell Physiol，2012，227：259-268.

［20］Gong K，Chen YF，Li P，et al.Transforming growth factorbeta inhibits myocardial PPARgamma expression in pressure overload-induced cardiac fibrosis and remodeling in mice.J Hypertens，2011，29：1810-1819.

［21］Ellmers LJ，Scott NJ，Piuhola J，et al.Npr1-regulated gene pathways contributing to cardiac hypertrophy and fibrosis.JMol Endocrinol，2007，38：245-257.

［22］ Delgado-Olguin P，Huang Y，Li X，et al.Epigenetic repression of cardiac progenitor gene expression by Ezh2 is required for postnatal cardiac homeostasis.Nat Genet，2012，44 343-347.

［23］Glasmacher EH，Oefig KP，Vogel KU，et al.Roquin binds inducible costimulator mRNA and effectors of mRNA decay to induce microRNA-independent post-transcriptional repression. Nat Immunol，2010，11：725-733.

［24］Pan Z，Sun X，Shan H，et al.MicroRNA-101 inhibited postinfarct cardiac fibrosis and improved left ventricular compliance via the FBJ osteosarcoma oncogene/transforming growth factor-beta1 pathway.Circulation，2012，126：840-850.

［25］Castoldi G，Di Gioia CR，Bombardi C，et al.MiR-133a regulates collagen 1A1:potential role of miR-133a in myocardial fibrosis in angiotensinⅡ-dependent hypertension.J Cell Physiol，2012，227：850-856.

［26］Bernardo BC，Gao XM，Winbanks CE，et al.Therapeutic inhibition of the miR-34 family attenuates pathological cardiac remodeling and improves heart function.Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109：17615-17620.

［27］Jiang X，Ning Q，Wang J.AngiotensinⅡinduced differentially expressed microRNAs in adult rat cardiac fibroblasts.J Physiol Sci，2013，63：31-38.

［28］ Villar AV，García R，Merino D，et al.Myocardial and circulating levels ofmicroRNA-21 reflect left ventricular fibrosis in aortic stenosis patients.Int JCardiol，2013，167：2875-2881.

［29］Thum T，Gross C，F(xiàn)iedler J，et al.MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts.Nature，2008，456：980-984.

［30］Bronnum H，Andersen DC，Schneider M，et al.MiR-21 promotes fibrogenic epithelial-to-mesenchymal transition of epicardial mesothelial cells involving Programmed Cell Death 4 and Sprouty-1.PLoSOne，2013，8：e56280.

［31］Cardin S，Guasch E，Luo X，et al.Role for MicroRNA-21 in atrial profibrillatory fibrotic remodeling associated with experimental postinfarction heart failure. Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5：1027-1035.

Research progress on epigenetic regulation ofmyocardial fibrosis

心肌纖維化； 表觀遺傳調(diào)控； miRNAs

Myocardial fibrosis； Epigenetic regulation； MiRNAs

100038 北京市，北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院北京世紀(jì)壇醫(yī)院心內(nèi)科

楊水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．003

R542.2+3

A

1672-5301（2015）12-1066-04

2015-08-26）