萬超 曾亞莉 毛雯 張慶軍 范煜東 吳迪

比伐盧定在冠心病患者PCI治療中的研究進展

萬超 曾亞莉 毛雯 張慶軍 范煜東 吳迪

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是最常見的心血管疾病之一，冠脈血管閉塞所致的急性心肌梗死是冠心病患者猝死的最常見原因。無論手術(shù)治療還是藥物治療，抗凝治療都具有同抗血小板治療一樣的重要作用。目前臨床使用的主流抗凝藥物主要有普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、比伐盧定、重組水蛭素及磺達肝癸鈉等。其中比伐盧定的安全性及有效性已經(jīng)得到驗證，在國外應(yīng)用較多。2000年和2004年比伐盧定先后經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)上市，在臨床主要應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術(shù)期的抗凝治療。2012年我國開始將比伐盧定應(yīng)用于臨床，目前應(yīng)用經(jīng)驗尚淺。

UFH、LMWH目前已成為PCI圍手術(shù)期最常用的抗凝劑，但其存在一些局限性，如對抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者無效、對急性血栓抑制力較弱、有引起肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險等。重組水蛭素因其價格昂貴及可增加出血風(fēng)險目前應(yīng)用較少?；沁_肝癸鈉由于其可能導(dǎo)致導(dǎo)管及冠脈血管內(nèi)接觸性血栓的發(fā)生，目前一般不單獨應(yīng)用于直接PCI。比伐盧定是由20個氨基酸組成的多肽，其與凝血酶結(jié)合非常緊密，抗凝作用可逆，有較強專一性[1]，其抗凝效果的可預(yù)測性較肝素強，同時無需密切監(jiān)測凝血功能，對輕度腎功能不全即腎小球濾過率（GFR）= 60～89 ml/min的患者不必調(diào)整劑量。國外有大量研究證明比伐盧定的安全性及有效性，美國及歐洲指南也一度提高比伐盧定應(yīng)用級別。但近年幾項臨床研究表明，比伐盧定可能有導(dǎo)致急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加的風(fēng)險，因此有學(xué)者提出延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間可能降低這一風(fēng)險，近期國內(nèi)外已有臨床相關(guān)研究探討這一問題。

1 比伐盧定的研究進展及主要循證研究

1.1 不穩(wěn)定型心絞痛（UA）/急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI） 在UA/NSTEMI中應(yīng)用比伐盧定的臨床研究包括BAT、ACUITY、REPLACE-2、ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等。

BAT研究共入組4089例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間30天的主要終點（MACE事件等）及嚴(yán)重出血反應(yīng)未見統(tǒng)計學(xué)差異，但是比伐盧定組與肝素組相比，嚴(yán)重出血事件及輸血發(fā)生率等顯著下降[2]。

ACUITY研究是另一項大型多中心隨機研究，入組13 819例中高危UA或NSTEMI患者，隨機分為3組：UFH或LMWH聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）組、比伐盧定聯(lián)合GPI組、單獨應(yīng)用比伐盧定組。研究發(fā)現(xiàn)，各組間30天復(fù)合缺血終點或死亡率無顯著差異（P=0.011），但單用比伐盧定組的凈臨床結(jié)果（P=0.015）及嚴(yán)重出血事件（P＜0.01）優(yōu)于另外兩組[3]。

REPLACE-2研究比較了應(yīng)用比伐盧定聯(lián)合臨時性使用GPI（占7.2%的患者）和肝素組聯(lián)合GPI在PCI抗凝期間的療效與安全性。急診或擇期行PCI患者隨機分為2組：比伐盧定加臨時GPI組、肝素加計劃GPI組。該研究發(fā)現(xiàn)，在擇期或急診PCI中應(yīng)用比伐盧定與肝素加GPI效果相當(dāng)，且單獨使用比伐盧定可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的肝素加GPI。該研究主要復(fù)合終點為30天死亡率、心肌梗死和住院大出血等事件等，其無顯著差異（9.2%比10.0%，P=0.32），但出血風(fēng)險比伐盧定組顯著減少（2.4%比4.1%，P＜0.001）。該研究還發(fā)現(xiàn)，比伐盧定短期聯(lián)合GPI組嚴(yán)重出血發(fā)生率（2．4%）明顯低于肝素聯(lián)合GPI組（4．1%）[4]。

ISAR-REACT-3研究是另一個大型隨機雙盲研究，入組4570例不伴肌鈣蛋白T升高并行PCI術(shù)的患者，隨機分為比伐盧定組（n=2289）及UFH組（n=2281）。結(jié)果顯示，比伐盧定組30天內(nèi)嚴(yán)重及輕度出血的發(fā)生率較UFH組明顯下降，而在凈臨床受益方面則無顯著差異。Schulz等[5]進一步評價了1年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組和UFH組主要終點無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（17.1%比17.5%，P= 0.816）。該研究UFH組肝素劑量（140 U/kg）明顯高于同期其他研究（標(biāo)準(zhǔn)劑量60～70 U/kg），應(yīng)用高劑量肝素也可能是導(dǎo)致UFH組較比伐盧定組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率高的原因之一。之后的ISARREACT-4研究結(jié)果同樣顯示，與肝素聯(lián)合GPI組相比，比伐盧定組主要終點（30天死亡率、心肌梗死、大出血事件等）及次要終點的發(fā)生率與肝素組無明顯差異，但降低了出血風(fēng)險，尤其嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低[6]。

以上研究均表明，在UA/NSTEMI人群中，比伐盧定在圍手術(shù)期的抗凝治療即預(yù)防缺血性事件的效果與肝素相當(dāng)，且出血副作用較少，尤其是嚴(yán)重出血事件明顯減少。

1.2 ST段抬高型心肌梗死（STEMI） 比伐盧定應(yīng)用于STEMI患者的研究包括HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI、BRAVE4等。

HORIZONS-AMI及EUROMAX研究為比伐盧定早期兩項經(jīng)典研究，也是最早發(fā)現(xiàn)比伐盧定可能導(dǎo)致急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險增加的研究。HORIZONS-AMI研究是奠定比伐盧定抗凝治療地位的里程碑式RCT。將3602例接受PCI的STEMI患者隨機分為比伐盧定組和肝素聯(lián)合GPI組，30天的隨訪結(jié)果表明，與肝素聯(lián)合GPI相比，比伐盧定組心源性及非心源性病死率顯著下降，降低了凈不良臨床事件發(fā)生率（9.2%比12.1%，P=0.005），主要原因是顯著降低了大出血事件（4.9%比8.3%，P＜0.01）[7]。3年結(jié)果同樣顯示，單用比伐盧定組心臟性死亡率、全因死亡率及嚴(yán)重出血率均降低（分時兩組比較，支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義）[8]。EUROMAX研究共入組2218例STEMI患者，但這些患者需要轉(zhuǎn)運PCI。該研究也表明，比伐盧定可降低主要終點（全因死亡、非CABG相關(guān)性大出血等）、次要終點（全因死亡、再梗等）及大出血（分別為P=0.001、P=0.002、P＜0.01）的風(fēng)險，但是比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯高于對照組（1.6%比0.4%，P=0.009）[9]。

這兩項研究結(jié)果公布后引起了許多爭議，隨后的 HEAT-PPCI等研究也與上述結(jié)果相似HEALT-PPCI研究平衡了兩組中比伐盧定與肝素之外的治療措施，是在英國利物浦心胸醫(yī)院進行的一項開放性、單中心、隨機對照研究，共入選1812例患者，隨機分為比伐盧定組（n=905 751例接受PCI治療）和肝素組（n=907 740例接受PCI治療)依據(jù)ESC指南GPI選擇性應(yīng)用于兩組患者（兩組應(yīng)用率相似，約13%）。該研究發(fā)現(xiàn)比伐盧定組相對于肝素組主要終點（全因死亡、腦血管事件、再梗死、非計劃的靶血管重建）的RR為1.52（P＜0.01）明確或可能的支架內(nèi)血栓RR為3.91（P＜0.01），大出血事件發(fā)生率兩組未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異（3.5%比3.1%，P=0.59）[10]。該研究也存在一些不足，如僅為單中心研究、肝素使用量偏低及比伐盧定使用量不足等，且該研究入選的患者危險程度較低。

以上研究表明，比伐盧定組有急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加的風(fēng)險，但BRAVE4研究卻未發(fā)現(xiàn)這一問題。目前多項指南將比伐盧定與普拉格雷作為STEMI患者治療中的Ⅰ級推薦。BRAVE4研究為一項前瞻性、隨機多中心研究，比較了普拉格雷聯(lián)合比伐盧定與氯比格雷聯(lián)合肝素在治療STEMI患者中的臨床結(jié)局。該研究入選548例患者，隨機分為比伐盧定加普拉格雷組（n=271）及氯吡格雷加肝素組（n=277），研究結(jié)果表明，兩組之間主要終點事件（全因死亡、心肌梗死、非計劃靶血管再次重建、支架內(nèi)血栓等）無顯著差異（15.6%比14.5% P=0.680），而支架內(nèi)血栓等復(fù)合缺血終點發(fā)生率為4.8%和5.5%（P=0.894），亦無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[11]HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI等研究表明，比伐盧定可增加STEMI患者PCI術(shù)后急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率，但BRAVE4研究與這一研究結(jié)果并不相同，故對于比伐盧定是否增加STEMI患者PCI術(shù)后急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率這一結(jié)果仍有爭議。但最終由于資金缺乏、入組緩慢，該研究提前終止，故亦存一定局限性[12]。

STEMI行急診PCI患者應(yīng)用比伐盧定是否會增加術(shù)后24小時內(nèi)急性支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率仍存在爭議。目前考慮其可能原因為PCI術(shù)后立即停用比伐盧定，口服抗血小板藥物藥效不明顯，這個時間窗內(nèi)易形成急性支架內(nèi)血栓。臨床研究中肝素組之所以急性支架內(nèi)血栓發(fā)生減少或延遲出現(xiàn)，是由于延長使用GPI所致[13]。而有研究表明若比伐盧定聯(lián)合常規(guī)應(yīng)用GPI，其出血風(fēng)險與肝素聯(lián)合常規(guī)GPI治療無差異，故若比伐盧定聯(lián)合常規(guī)GPI，出血風(fēng)險低的臨床獲益可能消失。

1.3 延長PCI術(shù)后應(yīng)用比伐盧定時間 基于上述研究，有學(xué)者考慮延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間是否可填補術(shù)后停用比伐盧定這一時間窗的空白，在不增加出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上降低急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險。目前陸續(xù)有報道稱，延長比伐盧定注射時間可在不犧牲降低出血事件的情況下進一步減少支架內(nèi)急性血栓形成、不良心血管事件等。國外已有幾項小型研究表明，延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間可進一步降低急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險。國內(nèi)目前僅有BRIGHT研究探討了這一問題。

關(guān)于延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間的研究國外主要有PROBIVIRI研究等。PROBIVIRI研究是一個單中心、前瞻性、隨機對照研究，共入組178例低風(fēng)險的不穩(wěn)定型心絞痛患者，并隨機分為兩組：比伐盧定組（負(fù)荷量0.75 mg/kg，維持量1.75 mg·kg-1·h-1，n=90）和比伐盧定延時組（負(fù)荷量0.75 mg/kg，維持量1.75 mg·kg-1·h-1，PCI術(shù)后4小時維持量減為0.25 mg·kg-1·h-1，n=88)。該研究結(jié)果顯示，比伐盧定組及延時應(yīng)用比伐盧定組的主要終點（MACE事件等）發(fā)生率為17%和7%（P= 0.041），次要終點發(fā)生率為 3.3%和 1.1%（P= 0.043）。在6個月，兩組間MACE事件的發(fā)生率亦無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（16.7%比10.2%，P=0.18）。研究表明，比伐盧定延時組與比伐盧定組之間嚴(yán)重或輕微出血事件沒有顯著差異[14]。但該研究為單中心研究，其研究結(jié)果存在一定爭議。

國內(nèi)該類研究目前僅有BRIGHT研究。該研究由我國韓亞玲院士領(lǐng)銜，共入組2194例急性心梗（包括STEMI及NSTEMI）適合行急診PCI的患者，分為比伐盧定組（n=735，負(fù)荷量0.75 mg/kg，維持量1.75 mg·kg-1·h-1，總用藥量時間達30分鐘至4小時不等，維持量減為0.2 mg·kg-1·h-1后總用藥量時間不超過20小時），肝素組（n=729，100 U/kg靜脈推注），肝素聯(lián)合替羅非班組（n=730，肝素60 U/kg靜脈推注聯(lián)合替羅非班以10μg/kg靜推后，以0.15μg·kg-1·h-1靜脈輸注18～36小時）。該研究結(jié)果顯示，比伐盧定、普通肝素及肝素聯(lián)合替羅非班組的支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率分別為0.6%、0.9%和0.7%（P=0.77），30天及1年主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生率亦無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但比伐盧定組在凈臨床獲益（NACE，包括出血和主要不良心臟事件）方面顯著優(yōu)于其他兩組[15]。

BRIGHT研究表明，延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間可能在不增加出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上降低急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。但BRIGHT研究與其他研究不同的是肝素組給藥劑量較大，為100 UI/kg，這也可能導(dǎo)致肝素組出血事件發(fā)生率增加。

2 總結(jié)

由于BAT、ACUITY、REPLACE-2、ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等研究結(jié)果，2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南建議比伐盧定可用于PCI的常規(guī)抗凝治療（ⅠB）[16]，2012年歐洲心臟協(xié)會急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南建議將比伐盧定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物（ⅠB）[17]，2013年中國PCI指南也將比伐盧定列入指南中。但HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI、NAPLESⅢ、BRAVE4等研究表明，比伐盧定可增加STEMI患者PCI術(shù)后急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險，這使比伐盧定在指南中的地位有所降低，在最新AHA 2014 NSTE-ACS指南中，比伐盧定應(yīng)用范圍為“僅在針對進行診斷性造影或PCI的早期侵入治療患者中使用（ⅡB）”[18]。而在2014年的歐洲ESC再血管化指南中，針對STEMI患者，比伐盧定的推薦級別由ⅠB降為ⅡA，普通肝素推薦級別提升為ⅠC[19]。

在冠心病患者PCI圍術(shù)期的抗凝治療中，比伐盧定較肝素可降低出血風(fēng)險已毋庸置疑，但其也存在一定局限性：如價格昂貴，目前未納入醫(yī)保且沒有明確的拮抗藥物，另外其可能增加急性支架內(nèi)血栓發(fā)生。目前少數(shù)研究表明，延長PCI術(shù)后比伐盧定應(yīng)用時間為降低這一風(fēng)險提供了可能的優(yōu)化用藥方案，但用藥總時間、延長的標(biāo)準(zhǔn)及這一方法是否能有效降低急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生仍需大量臨床研究加以證明。

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The therapy progress of Bivalirudin applying in coronary heart disease during PCI

比伐盧定； 肝素； 經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)； 研究進展

Bivalirudin； Heparin； Percutaneous coronary intervention； Clinical progress

煤炭總醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項目（項目編號：2015-10）

063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)研究生學(xué)院（萬超）；北京煤炭總醫(yī)院（曾亞莉、毛雯、張慶軍、范煜東、吳迪）

吳迪，E-mail:wudimdphd@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．004

R541.4

A

1672-5301（2015）12-1070-04

2015-07-30）